Metforminas, rapamicinas ir geromokslo vaistai: poveikis akims

Įvadas

Su amžiumi susijęs regėjimo praradimas dėl geltonosios dėmės degeneracijos (GDD), glaukomos ir diabetinės retinopatijos (DR) dažnai siejamas su senėjimo biologija. Tyrėjai dabar tiria, ar vaistai, žinomi kaip paveikiantys senėjimą – vadinami geroprotektoriais – gali apsaugoti ir akis. Ypač didelio dėmesio sulaukė tokie vaistai kaip metforminas, rapamicinas (ir susiję „rapalogai“), SGLT2 inhibitoriai, akarbosė ir nauji senolitikai. Šios medžiagos veikia pagrindinius senėjimo kelius, tokius kaip mTOR signalizacijos tinklas, autofagija, mitochondrijų sveikata ir ląstelių senescencija. Čia apžvelgiame, kas žinoma apie šiuos geromokslo vaistus ir jų poveikį GDD, glaukomai ir DR – apibendriname populiacijos tyrimus, laboratorinius eksperimentus ir ankstyvuosius tyrimus. Tada palyginame stebėjimo signalus su intervenciniais duomenimis ir siūlome prioritetus būsimiems į akis orientuotiems tyrimams.

Metforminas ir akių sveikata

Metforminas yra plačiai vartojamas vaistas nuo diabeto, kuris taip pat aktyvuoja AMP-aktyvuotą kinazę (AMPK), imituoja kalorijų apribojimą ir gali sumažinti ląstelių stresą. Jis veikia autofagiją (ląstelės valymo procesą), gerina mitochondrijų funkciją, mažina uždegimą ir netgi paveikia senstančias ląsteles (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Šie veiksmai rodo galimą naudą su amžiumi susijusioms akių ligoms.

Metforminas ir GDD

Stebėjimo tyrimai rodo, kad metformino vartojantys asmenys rečiau serga GDD. Naujausia daugiau nei 2,6 milijono žmonių metaanalizė parodė, kad metformino vartojimas buvo susijęs su maždaug 14% mažesne tikimybe susirgti GDD (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Nauda pasireiškė tiek diabetu sergantiems, tiek nesergantiems asmenims. Pavyzdžiui, didelis Kinijos retrospektyvus tyrimas parodė, kad tik 15,8% ilgalaikių diabetu sergančių metformino vartotojų turėjo GDD, palyginti su 45,2% nevartojančiųjų (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Pelėms, kurioms buvo GDD būdingas tinklainės pažeidimas, diabeto gydymas metforminu sulėtino tinklainės degeneraciją (panašiai kaip rapamicinas OXYS žiurkėms) (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov).

Tačiau atsitiktinių imčių tyrimas, sekęs diabeto prevencijos studiją, po 16 metų nerado jokio skirtumo GDD rodikliuose tarp metforminu gydytų ir kontrolinių grupių (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Tai rodo, kad stebėjimo signalai gali būti klaidinantys: šališkumas, kam skiriamas metforminas (pvz., jaunesniems, sveikesniems diabetikams), gali paaiškinti dalį akivaizdžios naudos. Taigi, nepaisant daugelio tyrimų, rodančių apsaugą, vieninteliai ilgalaikio tyrimo duomenys nepotvirtina metformino poveikio GDD.

Metforminas ir glaukoma

Keli dideli tyrimai susiejo metforminą su mažesne glaukomos rizika. Olandijos populiacijos tyrime diabetu sergantys pacientai, vartojantys metforminą, turėjo žymiai mažesnį atvirojo kampo glaukomos dažnumą nei negydyti diabetikai (gyvenimo trukmės rizika ~1,5% palyginti su 7,2% tarp nediabetikų) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). JAV kohortos tyrime, kuriame dalyvavo 18 000 diabetikų, metformino vartotojai turėjo maždaug trečdaliu mažesnę tikimybę susirgti glaukoma nei nevartojantieji (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Mechanistiniai tyrimai tai patvirtina: pelėms su tinklainės pažeidimu metforminas išsaugojo tinklainės ganglijų ląsteles (kurios formuoja regos nervą) stimuliuodamas autofagiją ir mitochondrijų kokybės kontrolę (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Kliniškai, diabetu sergantiems pacientams, sergantiems glaukoma ir vartojantiems metforminą, per 6 mėnesius nebuvo pastebėtas regos lauko pablogėjimas, tuo tarpu vartojusiems insuliną – pablogėjo (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Tačiau ne visi tyrimai sutinka. Šešerių metų Indijos akių kohortos stebėjimas nerado skirtumo glaukomos dažnume tarp diabetu sergančių metformino vartotojų ir nevartojančiųjų (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Populiacijų, diabeto kontrolės ir glaukomos apibrėžimo skirtumai gali paaiškinti nevienareikšmius rezultatus. Apibendrinant, metformino neuroprotekcinis poveikis (per AMPK ir autofagiją) daro jį patrauklia glaukomos terapija, tačiau klinikinio įrodymo vis dar trūksta.

Metforminas ir diabetinė retinopatija

Metformino gliukozės kiekį mažinantis ir priešuždegiminis poveikis galėtų sulėtinti diabetinę retinopatiją. Ikiklinikiniai tyrimai rodo, kad jis mažina tinklainės uždegimą ir oksidacinį stresą. Stebėjimo tyrimai parodė, kad metformino vartojimas yra susijęs su mažesniu retinopatijos dažnumu tarp diabetikų, nors įrodymai nėra tokie tvirti kaip GDD ar glaukomos atveju. Neseniai atlikta apžvalga nerado aiškaus ryšio tarp metformino ir sumažėjusios DR rizikos sergant diabetu (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Tačiau pagrindiniai tyrimai rodo, kad metforminas gali sumažinti didelės gliukozės pažeidimus tinklainės ląstelėse. Pavyzdžiui, diabetinėms pelėms metforminas iš dalies užkirto kelią kraujo-tinklainės barjero pratekėjimui (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Apskritai, metforminas išlieka kandidatu, kurį verta tirti DR tyrimuose, tačiau aukštos kokybės klinikinių duomenų trūksta.

Rapamicinas (rapalogai) ir akių senėjimas

Rapamicinas ir susiję vaistai (everolimuzas, sirolimuzas) tiesiogiai blokuoja mTOR – pagrindinę maistinių medžiagų jutimo kinazę. mTOR slopinimas yra klasikinis ilgaamžiškumo mechanizmas: rapamicinas prailgina daugelio gyvūnų gyvenimo trukmę ir slopina ląstelių senescenciją (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Akies atveju mTOR aktyvumas linkęs didėti su amžiumi ir sergant ligomis (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Blokuojant mTOR rapalogais, padidėja autofagija, sumažėja oksidacinis stresas ir gali sumažėti uždegiminiai senescencijos signalai (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Rapamicinas ir GDD

Gyvūnų tyrimai rodo, kad rapamicinas apsaugo nuo GDD panašių pokyčių. Senėjimo pagreitintų žiurkių (sausos GDD modelis) atveju geriamasis rapamicinas žymiai sumažino tinklainės pažeidimų atsiradimą ir sunkumą (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Jis išvalė nenormalias ląsteles tinklainės pigmentiniame epitelyje (TPE), išsaugojo fotoreceptorius ir užkirto kelią neuronų susitraukimui (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Kultivuotose žmogaus TPE ląstelėse, paveiktose dideliu gliukozės kiekiu, mTOR slopinimas sumažino oksidacinę žalą (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Tačiau rapalogų klinikiniai tyrimai GDD atveju dar neparodė naudos. I/II fazės tyrimas, tiriantis poodines sirolimuzo injekcijas geografinės atrofijos (sausos GDD) atveju, nustatė, kad vaistas buvo saugus, bet nesulėtino pažeidimų augimo ar regėjimo praradimo (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Vykstantys tyrimai vertina rapamicino tipo vaistus GDD atveju, tačiau kol kas nėra klinikinio naudos įrodymo. Gali būti, kad vien tik mTOR blokavimas nėra pakankamas, arba reikalingas kitoks pristatymo būdas/laikas.

Rapamicinas ir glaukoma

Glaukoma turi bendrų bruožų su neurodegeneracinėmis ligomis ir apima TGL mirtį, iš dalies sukeliamą oksidacinio streso. Eksperimentiniai tyrimai rodo, kad rapamicinas galėtų apsaugoti TGL. Diabetinės ar išeminės tinklainės pažeidimo modeliuose mTOR blokavimas sumažino apoptozę ir uždegimą tinklainėje (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Rapamicinas taip pat slopina angiogeninius veiksnius, kurie galėtų padėti sergant tam tikra antrine glaukoma (pvz., neovaskuline glaukoma), nors tai nėra įrodyta. Iki šiol nėra rapamicino klinikinio tyrimo glaukomos atveju, tačiau mTOR inhibitorių, kaip neuroprotektorių, idėja glaukomos atveju yra diskutuojama.

Rapamicinas ir diabetinė retinopatija

Kadangi DR apima chronišką hiperglikemiją ir uždegimą, mTOR yra susijęs su jos patologija. Diabetu sergantiems gyvūnams mTOR inhibitoriai sumažina tinklainės kraujagyslių pratekėjimą ir neuronų praradimą (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Mažas klinikinis tyrimas davė geriamojo rapamicino pacientams, sergantiems diabetine makulos edema (patinimu), ir nustatė, kad jis buvo saugus, bet neaiškaus veiksmingumo (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Apskritai, įrodymai čia yra labai preliminarūs. Didžiausia kliūtis rapalogams yra jų imunosupresinis poveikis; pavyzdžiui, kai kuriems rapamicinu gydytiems pacientams atsiranda burnos opos arba padidėja infekcijos rizika, o tai riboja dozę. Būsimi tyrimai gali nagrinėti į akis nukreiptą tiekimą arba naujesnius preparatus, kurie tiksliau reguliuoja mTOR.

SGLT2 inhibitoriai ir akių ligos

SGLT2 inhibitoriai (tokie kaip empagliflozinas, kanagliflozinas, dapagliflozinas) yra vaistai nuo diabeto, kurie veikia inkstus, mažindami cukraus ir kraujospūdžio lygį kraujyje. Jie taip pat mažina širdies ir inkstų komplikacijas, susijusias su diabetu. Naujausi tyrimai rodo, kad SGLT2 inhibitoriai gali būti naudingi ir akims.

SGLT2 inhibitoriai ir diabetinė retinopatija

Dideli stebėjimo tyrimai rodo, kad SGLT2 inhibitorių vartojimas yra susijęs su mažesniu DR dažnumu. Visos šalies Taivano kohortoje (3,5 mln. žmonių) pacientai, vartojantys SGLT2 inhibitorius, turėjo žymiai mažesnį regėjimui grėsiančios DR dažnumą nei tie, kurie vartojo kitus vaistus nuo diabeto (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Realaus pasaulio tyrimų metaanalizės taip pat nustatė iki ~30% sumažėjimą DR progresavimo ir regėjimui grėsiančios DR su SGLT2 terapija (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Tačiau atsitiktinių imčių tyrimai apie SGLT2 poveikį DR kol kas nebuvo įtikinami (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov), iš dalies dėl to, kad esami diabeto tyrimai nebuvo orientuoti į akis.

Svarbu, kad laboratoriniai tyrimai rodo, jog SGLT2 inhibitoriai gali tiesiogiai apsaugoti tinklainę. Diabetinėms pelėms dapagliflozinas sumažino kapiliarų pažeidimus ir neuronų praradimą tinklainėje (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Dapagliflozinas taip pat padidino FGF21, žinomo dėl senėjimą stabdančio poveikio, lygį akyje (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Kitas tyrimas nustatė, kad SGLT2 yra tinklainės pericituose (kraujagysles palaikančiose ląstelėse), ir kad SGLT2 blokavimas sumažino oksidacinį stresą ir uždegimą tinklainės kraujagyslėse (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Įvairiuose DR gyvūnų modeliuose SGLT2 inhibitoriai sumažino VEGF gamybą ir kraujagyslių pratekėjimą (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Šie atradimai rodo, kad SGLT2 vaistai veikia ne tik cukraus kontrolę – jie gerina tinklainės kraujotaką, mažina streso signalus ir stabilizuoja kapiliarus.

Mažas klinikinis tyrimas (vykstantis Egipte) dabar atsitiktinai skiria diabetu sergantiems pacientams, turintiems ankstyvą DR, SGLT2 inhibitoriaus (dapagliflozino 10 mg) papildymą prie standartinės priežiūros (clinicaltrials.gov). Jei bus teigiami, tokie tyrimai galėtų parodyti, kad SGLT2i lėtina DR progresavimą, paversdami juos tikrai „retinoprotekciniais“ vaistais.

SGLT2 inhibitoriai ir GDD

Kai kurie tyrimai nagrinėjo SGLT2 inhibitorius GDD atveju. Toje pačioje Taivano duomenų bazėje naujų SGLT2 vartotojų rizika susirgti GDD buvo apie 30% mažesnė nei panašių pacientų, nevartojančių SGLT2i (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Tarptautinis kohortos tyrimas taip pat pranešė, kad diabetu sergantys pacientai, vartojantys SGLT2 inhibitorius, turėjo žymiai mažesnę GDD riziką nei tie, kurie vartojo DPP-4 inhibitorius (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Apsauginis poveikis atrodė stipriausias esant sausai GDD (tikimybė ~40% mažesnė). Priežastis neaiški, tačiau ji gali būti susijusi su bendrais medžiagų apykaitos pagerėjimais (mažesnis glikemijos svyravimas ir uždegimas) arba geresniu kraujospūdžiu ir kraujagyslių sveikata.

Nė vienas klinikinis tyrimas konkrečiai netestavo SGLT2 inhibitorių GDD prevencijai. Tačiau besikaupiantys stebėjimo duomenys yra intriguojantys. Atsižvelgiant į tai, kad SGLT2 vaistai yra paprastai saugūs, o JAV gairės vis dažniau rekomenduoja juos diabetikams, jų potenciali GDD apsauga yra papildoma motyvacija gydytojams ir pacientams.

SGLT2 inhibitoriai ir glaukoma

Yra mažai duomenų apie SGLT2i glaukomos atveju. Galima spėlioti, kad jų kraujospūdį mažinantis ir diuretinis poveikis galėtų šiek tiek sumažinti akispūdį, tačiau joks tyrimas to nepatvirtino. SGLT2 vaistų tyrimai buvo sutelkti į DR ir GDD, o ne į glaukomą, todėl ši sritis lieka atvira.

Akarbosė ir diabetinis akių senėjimas

Akarbosė yra senesnis vaistas nuo diabeto, kuris lėtina angliavandenių absorbciją žarnyne. Jis efektyviai slopina cukraus kiekio kraujyje šuolius po valgio, o tai teoriškai turėtų sumažinti galutinius glikacijos produktus (GGP) ir oksidacinį stresą kraujagyslėse. Akarbosė buvo susieta su gyvenimo trukmės pailgėjimu kai kuriuose pelių tyrimuose (manoma, kad tai yra kalorijų apribojimo mimikas), tačiau duomenų apie žmones yra nedaug.

Tinklainėje pagrindinis akarbosės poveikis būtų sumažinti gliukozės poveikį. Diabetu sergančių žiurkių eksperimentuose akarbosė užkirto kelią būdingam tinklainės kapiliarų pamatinės membranos sustorėjimui (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov), struktūriniam pokyčiui, vedančiam į pratekėjimą ir pažeidimus. Kitas žiurkių tyrimas nustatė, kad akarbosė iš esmės panaikino ankstyvosios diabetinės retinopatijos metu stebimą nenormalią kraujotaką (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Šie atradimai rodo, kad cukraus šuolių mažinimas gali apsaugoti smulkias akių kraujagysles.

Tačiau nėra didelių klinikinių tyrimų su žmonėmis, siejančių akarbosę su akių ligų išeitimis. Kadangi akarbosė veikia tik virškinimo trakte ir paprastai yra mažiau veiksminga nei naujesni vaistai, jos poveikis akims nebuvo tyrimų prioritetas. Vis dar gali būti naudinga tirti akarbosę didelės rizikos diabetikams (pavyzdžiui, derinant ją su kitais preparatais), siekiant išsiaiškinti, ar galima atidėti mikrovaskulinių pažeidimų atsiradimą. Kol kas akarbosė yra tikėtinas geropagalbininkas tinklainei, daugiausia dėl savo antihiperglikeminio poveikio.

Senolitikai ir akių senėjimas

Senesencinės ląstelės yra pasenusios ląstelės, kurios nebesidalija ir išskiria uždegiminius signalus (SASP veiksnius). Jos kaupiasi senuose audiniuose, įskaitant akis, ir prisideda prie ligų. Senolitiniai vaistai selektyviai naikina senesencines ląsteles, mažindami tą toksinę uždegiminę aplinką.

Tyrimai rodo, kad senesencinės ląstelės atsiranda tinklainės pigmentiniame epitelyje (TPE) ir nervinėje tinklainėje sergant GDD, glaukoma ir DR. Pavyzdžiui, pasenusiame žmogaus TPE ir primatų tinklainėje yra senescencijos žymenų (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Rentgeno spindulių pagreitintos GDD pelėms, senesencinės TPE ląstelės skatina degeneraciją. Lūžio tyrimas, pašalinusias senesencines TPE ląsteles tiksliniu senolitiku (MDM2–p53 inhibitoriumi), leido tinklainei regeneruoti ir sustabdė regėjimo praradimą GDD modelio pelėms (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Tai suteikia tvirtą koncepcijos įrodymą: senesencinių ląstelių pašalinimas tinklainėje gali sulėtinti arba iš dalies atitaisyti degeneraciją.

Sergant diabetinėmis akių ligomis, senescencija taip pat vaidina svarbų vaidmenį. Hiperglikemija ir stresas DR gali sukelti priešlaikinę tinklainės kraujagyslių ląstelių senescenciją (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). DR modelių apžvalgoje pažymėta, kad senesencinių tinklainės ląstelių pašalinimas (su senolitikais, tokiais kaip dasatinib+kvercetinas ar navitoklaksas) gali užkirsti kelią kapiliarų pažeidimams ir nenormaliai neovaskuliarizacijai (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Iš tiesų, naujas agentas UBX-1325, skirtas tik senesencinėms ląstelėms, yra bandomas: ankstyvieji duomenys apie diabetinę makulos edemą ir šlapią GDD parodė pagerėjusį regėjimą po UBX-1325 injekcijos (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Laboratoriniuose modeliuose UBX-1325 pašalino senesencines ląsteles, sumažino tinklainės neovaskuliarizaciją ir pratekėjimą bei sustiprino atsaką į VEGF blokatorius (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Glaukoma taip pat siejama su senescencija. Didelis akispūdis gali sukelti stresą ir senescenciją tinklainės ganglijų ląstelėse ir glijoje. Pelių glaukomos modelyje, naikinant senesencines tinklainės ląsteles dasatinibu, buvo išsaugotos likusios ganglijų ląstelės ir regos funkcija (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Žmonėms, nedidelis retrospektyvus glaukomos pacientų, kurie atsitiktinai vartojo senolitinius vaistus (dėl kitų priežasčių), tyrimas nerado jokios žalos: jų regėjimas ir akispūdis išliko stabilūs, o regos lauko praradimas nepagreitėjo, palyginti su kontrolinėmis grupėmis (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Šis darbas rodo, kad senolitikai yra saugūs akiai ir netgi gali apsaugoti.

Keletas senolitinių junginių yra įdomūs. Be UBX-1325, kiti yra dasatinibas (vaistas nuo vėžio) su kvercetinu (augaliniu flavonoidu), fisetinas, navitoklaksas ir kiti (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Kai kurie (pvz., fisetinas) yra tiriami klinikiniuose tyrimuose su žmonėmis dėl įvairių su amžiumi susijusių būklių. Nė vienas dar nėra patvirtintas akių ligoms. Tačiau kadangi senolitikai nukreipti į daugelio senėjimo patologijų pagrindinę priežastį, auga entuziazmas juos tirti GDD, DR ir glaukomos atveju – naudojant anatominius ir funkcinius galutinius taškus.

Stebėjimo ir intervenciniai įrodymai

Apskritai, stebėjimo tyrimai dažnai užsimena, kad geroprotekciniai vaistai galėtų sulėtinti akių ligas, tačiau klinikiniai tyrimai iki šiol buvo dviprasmiški. Pavyzdžiui:

• Metforminas: Daugelis didelių kohortos tyrimų rodo mažesnę GDD ir glaukomos riziką vartojant metforminą (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Tačiau vieninteliai tyrimo tipo duomenys diabeto prevencijos tyrime neparodė GDD naudos (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

• SGLT2 inhibitoriai: Tyrimų metaanalizė nerado reikšmingo DR sumažėjimo (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov), tačiau didelės „realaus pasaulio“ kohortos rodo reikšmingą apsaugą (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Neutralus ar silpnas tyrimo rezultatas kartu su stipria stebėjimo nauda yra panašus į metformino GDD atveju.

• Rapamicinas: Gyvūnų duomenys yra stiprūs, tačiau klinikiniai tyrimai su žmonėmis dėl GDD ir DR dar nebuvo palankūs (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Rapalogų toksiškumas taip pat apsunkina interpretaciją.

• Akarbosė: Mūsų žiniomis, nėra klinikinių tyrimų su žmonėmis dėl akių ligų išeičių, tik gyvūnų duomenys.

• Senolitikai: Yra tik labai ankstyvi duomenys apie žmones (tokie kaip UBX-1325 ataskaitos ir retrospektyviniai glaukomos tyrimai), tačiau ikiklinikiniai rezultatai yra daug žadantys (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Apibendrinant, signalai yra nevienareikšmiai. Stebėjimo duomenys gali būti iškreipti (sveikesni pacientai gauna metforminą, arba tie, kurie vartoja SGLT2i, gali turėti kitų privalumų). Reikalingi griežti tyrimai su akių galutiniais taškais, siekiant patvirtinti, ar kuris nors iš šių vaistų tikrai lėtina akių senėjimą.

Būsimi tyrimai ir prioritetai

Norint griežtai patikrinti „geroprotekcinę“ hipotezę akies atveju, reikalingi gerai suplanuoti tyrimai. Štai prioritetinės idėjos:

• Metformino tyrimai: Atsitiktinai paskirstyti vyresnio amžiaus suaugusiuosius (su diabetu ar be jo) metformino ar placebo grupėms ir stebėti jų akių ligų išeitis. Pavyzdžiui, tyrimas su ankstyva GDD sergančiais žmonėmis galėtų matuoti progresavimą iki vėlyvos GDD arba regėjimo aštrumo pablogėjimą. Panašiai, tyrimas su įtariamaisiais glaukoma galėtų įvertinti, ar metforminas lėtina regos nervo pažeidimus (pvz., nervinių skaidulų sluoksnio plonėjimą pagal OCT ar regos lauko praradimą). Diabeto prevencijos programos stebėjimas rodo, kad metforminas nesumažina GDD per ~15 metų (pmc.ncbi.nlm.nih.gov), tačiau trumpesni, tiksliniai tyrimai su didelės rizikos pacientais vis dar yra įdomūs.

• Rapamicino/Rapalogų tyrimai: Maži II fazės geriamųjų ar injekcinių rapalogų tyrimai sausos GDD ar glaukomos atveju galėtų matuoti anatominius pokyčius ar regos lauko progresavimą. Pavyzdžiui, mažos dozės geriamojo rapamicino tyrimas progresuojančios GDD (ankstyvosios ar vidutinės) atveju galėtų stebėti drūzų dydį ar GA augimą pagal OCT. Arba glaukomos tyrimas galėtų pridėti rapamicino prie standartinės akispūdį mažinančios terapijos ir stebėti regos lauką. Pristatymas į akį (į stiklakūnį, po konjunktyva) taip pat yra įmanomas – ateities vaistų tiekimo sistemos (pvz., inkapsuliuoti rapalogai) galėtų užtikrinti ilgalaikį išsiskyrimą.

• SGLT2 inhibitorių tyrimai: Remiantis Egipto dapagliflozino tyrimu (clinicaltrials.gov), daugiau tyrimų turėtų naudoti DR galutinius taškus. Daugiacentriai atsitiktinių imčių kontroliuojami tyrimai galėtų palyginti SGLT2i su kitu vaistu nuo diabeto (arba placebu, papildančiu bazinę terapiją) ir matuoti DR pagal akies dugno vertinimą ar OCT. Kadangi SGLT2i jau yra standartas diabeto širdies/inkstų apsaugai, akių tyrimų įtraukimas į šiuos tyrimus (arba akių specifinių tyrimų atlikimas) paaiškintų jų naudą akims.

• Akarbosė ir kiti glikemijos modifikatoriai: Atsižvelgiant į gyvūnų duomenis, būtų galima tirti akarbosę ar kitus gliukozės lygį lėtinančius vaistus diabetu sergantiems pacientams, siekiant nustatyti mikrovaskulinius galutinius taškus. Pavyzdžiui, tyrimas su 2 tipo diabetu sergančiais pacientais, turinčiais ankstyvą retinopatiją, galėtų įvertinti, ar akarbosės pridėjimas prie jų režimo sulėtina pažeidimų progresavimą (naudojant akies dugno fotografiją) per 1–2 metus.

• Senolitiniai tyrimai: Tai yra naujausi. UBX-1325 (dabar II fazėje) juda pirmyn, tačiau gali būti išbandyti ir kiti senolitikai, tokie kaip dasatinibas+kvercetinas. Galimas tyrimo planas yra naudoti akių injekcijas arba sisteminį žinomo senolitiko dozavimą pacientams, sergantiems vidutine DR ar GDD, tada stebėti tinklainės struktūrą (OCT, kraujagyslių pratekėjimą) ir funkciją (regėjimą). Kitas požiūris – pasinaudoti esamais senolitikų tyrimais: pavyzdžiui, tiriant fisetiną ar dasatinibą dėl kitų su senėjimu susijusių būklių, bet taip pat atliekant akių tyrimus. Svarbiausia yra pasirinkti tinkamus galutinius taškus: ankstyvieji rezultatai, tokie kaip tinklainės uždegimo žymenų sumažinimas ar nedideli kraujagyslių pokyčiai, gali nutiesti kelią ilgalaikiams regėjimo tyrimams.

Visuose šiuose tyrimuose rezultatai turėtų apimti tiek anatominius matavimus (OCT tinklainės vaizdavimas, fluorescencinė angiografija, regos nervo skenavimas), tiek funkcinius testus (regėjimo aštrumas, regos laukai, kontrasto jautrumas). Tinklainės senėjimo biomarkerės (pvz., drūzų baltymų kaupimasis, tinklainės kraujagyslių kalibro pokyčiai) ir gyvenimo kokybės vertinimai gali sustiprinti argumentus. Svarbu, kad tyrimų planai atsižvelgtų į lėtą šių ligų prigimtį – gali prireikti daug metų, kad būtų pastebėti aiškūs skirtumai, todėl surogatiniai žymenys bus labai svarbūs.

Išvada

Geromokslo vaistai, tokie kaip metforminas, rapamicinas, SGLT2 inhibitoriai, akarbosė ir atsirandantys senolitikai, rodo intriguojančią perspektyvą akių senėjimui. Laboratoriniai tyrimai atskleidžia, kad šios medžiagos gali sustiprinti autofagiją, pagerinti mitochondrijų sveikatą ir išvalyti senesencines ląsteles tinklainėje ir regos nerve (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Dideli pacientų tyrimai užsimena, kad metforminas ir SGLT2 inhibitoriai yra susiję su mažesniu GDD ir retinopatijos dažnumu (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Tačiau „signalas“ nėra įrodymas: klinikinių tyrimų duomenys tik pradeda atsirasti ir kol kas visiškai nepatvirtina naudos, kurią rodo stebėjimo darbai. Kol kas galime teigti, kad šie vaistai yra hipotezių generatoriai: jie nukreipti į tuos pačius senėjimo kelius, kurie veikia akių ląsteles, tačiau mums reikia specialių atsitiktinių imčių tyrimų, kad sužinotume, ar jie tikrai lėtina regėjimo praradimą.

Didžiausias prioritetas yra įtraukti akių galutinius taškus į šių vaistų tyrimus. Kai kurie jau vyksta (pvz., dapagliflozinas retinopatijai, UBX-1325 diabetinei makulos edemai/GDD). Kitos idėjos apima metformino tyrimus GDD ar glaukomos atveju, rapamicino analogų tyrimus ankstyvoje GDD ir naujų senolitikų tyrimus diabetinei akių ligai. Atsižvelgiant į tai, kad senėjimas yra pagrindinis rizikos veiksnys šioms aklumą sukeliančioms būklėms, vaistų, kurie saugiai „atgręžia laiką“ tinklainėje ar regos nerve, radimas galėtų pakeisti akių priežiūrą pagyvenusiems žmonėms. Kol kas pacientai ir gydytojai turėtų vertinti šias terapines kryptis kaip daug žadančias, bet dar neįrodytas. Artimiausiais metais gerai suplanuoti tyrimai, naudojantys regėjimo rezultatus, bus esminiai, norint sužinoti, ar geroprotektoriai tikrai gali apsaugoti mūsų regėjimą senstant.

Nuorodos: Naujausi klinikiniai ir ikiklinikiniai tyrimai ištyrė šiuos ryšius (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Vykstantys tyrimai tikrina kelias aukščiau paminėtas hipotezes.