Komplemento baltymai C3 ir C4: sisteminis įgimtas imunitetas ir glaukomos progresavimas

Glaukoma yra lėtinė akių liga, kurios metu lėtai nyksta regos nervas, sukeliantis progresuojantį regėjimo praradimą (arxiv.org). Nors aukštas akispūdis yra gerai žinomas rizikos veiksnys, naujausi tyrimai rodo, kad imuninė sistema – ypač įgimta imuninė sistema – taip pat gali turėti įtakos glaukomai. Konkrečiai, mokslininkai tiria komplemento baltymus C3 ir C4, kurie yra kraujo baltymai, dalyvaujantys pirminėje organizmo gynyboje, siekdami išsiaiškinti, ar jie vaidina vaidmenį regos nervo pažeidime. Šiame straipsnyje paaiškinama, ką daro C3 ir C4, kaip komplemento aktyvacija gali būti susijusi su glaukomos pažeidimu ir ar C3/C4 matavimas kraujyje galėtų padėti numatyti ligos progresavimą (palyginti su kitais uždegimo testais, pvz., hs-CRP arba sisteminiu imuniniu uždegimo indeksu (SII)). Taip pat aptarsime veiksnius (pvz., autoimunines ligas ar infekcijas), kurie gali paveikti komplemento lygius, ir paminėsime visus žinomus genetinius ryšius.

Komplemento sistema ir įgimtas imunitetas

Komplemento sistema yra įgimto imuniteto dalis – tai greita, nespecifinė organizmo apsauga nuo infekcijų ar pažeidimų. Komplementą sudaro baltymų kaskada kraujyje, kuri aktyvavussi padeda „pažymėti“ įsiveržusius mikrobus ar mirštančias ląsteles, kad jas galėtų pašalinti imuninės ląstelės. Pagrindinis žingsnis visuose komplemento keliuose yra C3 aktyvacija – baltymo, kuris suskyla į fragmentus, žyminčius taikinius sunaikinimui. Tiek klasikinis kelias (sukeltas antikūnų), tiek lektino kelias naudoja C4 ankstyvosiose stadijose, o alternatyvusis kelias gali tiesiogiai sustiprinti C3. Kai komplementas yra aktyvus, jis padeda skatinti uždegimą ir ląstelių valymą. Pavyzdžiui, gydytojai dažnai matuoja C reaktyvųjį baltymą (CRB) – dar vieną su uždegimu susijusį baltymą – siekdami nustatyti, ar pacientai turi sisteminį uždegimą (time.com). Panašiai, neįprastai aukštas arba žemas komplemento baltymų lygis gali rodyti imuninės sistemos aktyvaciją arba suvartojimą.

Kraujo tyrimai C3 ir C4 yra plačiai prieinami medicinos laboratorijose. Šie tyrimai pateikia paciento C3 ir C4 lygius (paprastai miligramais decilitre) kartu su etaloninėmis ribomis. Normaliomis sąlygomis C3 ir C4 išlieka standartinėse ribose. Jei tyrimas rodo žemas C3/C4 reikšmes, tai gali reikšti, kad komplementas aktyviai suvartojamas (pavyzdžiui, vykstant autoimuninei reakcijai). Jei lygiai yra aukšti, tai gali reikšti ūminę reakciją į infekciją ar sužalojimą. Praktikoje gydytojai dažnai užsako C3/C4 tyrimus autoimuninėms ligoms (pvz., vilkligei) ar tam tikroms infekcijoms nustatyti. Pacientai gali atlikti šiuos tyrimus per savo gydytoją arba kai kuriuose regionuose tiesiogiai kreipiantis į laboratorijas. Rezultatai paprastai rodo „aukštas“, „normalus“ arba „žemas“ reikšmes, palyginti su normaliomis ribomis. Pavyzdžiui, CRB (matuojamas paprastu kraujo tyrimu) „gali pasakyti gydytojams, kiek uždegimo“ turi pacientas (time.com), o gydytojai komplementą interpretuoja panašiai – atsižvelgiant į kontekstą. Kadangi daugelis būklių gali paveikti komplemento lygius, bet kokiam nenormaliam rezultatui reikalingas profesionalus aiškinimas.

Komplemento aktyvacija ir glaukomos pažeidimas

Ar komplementas gali būti susijęs su glaukomos neurodegeneracija? Kitaip tariant, ar regos nervo stresas sukelia komplemento kaskadą, prisidedančią prie pažeidimų? Tai yra aktyvi tyrimų sritis. Daugelyje neurodegeneracinių ligų (pvz., Alzheimerio ligos) mokslininkai nustatė, kad komplemento baltymai gali kauptis smegenyse ir padėti mikroglijoms (smegenų imuninėms ląstelėms) pašalinti sinapses ir neuronus. Analogiškai, kai kurie tyrėjai įtaria, kad sergant glaukoma, pažeistos tinklainės nervų ląstelės taip pat gali aktyvuoti komplementą. Pavyzdžiui, glijos ląstelės (atraminės ląstelės tinklainėje ir regos nervo diske), esant lėtiniam stresui, gali išskirti signalus, kurie sukelia C3 ar C4 aktyvaciją. Aktyvuoti komplemento fragmentai (pvz., C3b) gali prisijungti prie netoliese esančių ląstelių ar šiukšlių. Tai gali padėti pašalinti atliekas, tačiau taip pat gali netyčia pažymėti sveikas nervų skaidulas sunaikinimui, sustiprindama uždegimą. Tačiau tiesioginių įrodymų apie tai glaukomos atveju vis dar yra nedaug. Gyvūnų tyrimai ir akių audinių analizės parodė tam tikrą komplemento buvimą glaukomos pažeistose akyse, tačiau nėra visiškai įrodyta, ar tai sukelia papildomą žalą, ar tiesiog yra atsakas. Trumpai tariant, mokslininkai įtaria, kad komplementas gali vaidinti vaidmenį glaukomos sukeltame regos nervo pažeidime, tačiau tikslus poveikis žmonėms dar nėra galutinai nustatytas.

Svarbiausia, kad joks didelis klinikinis tyrimas dar nepatvirtino, jog C3 ar C4 kraujo lygis gali prognozuoti glaukomos progresavimą. Mokslininkai siūlo atlikti tyrimus, kurie ilgainiui matuotų pacientų serumo C3 ir C4 lygius ir nustatytų, ar pokyčiai koreliuoja su regos lauko pablogėjimu ar nervo matavimais. Jei komplemento aktyvacija prisideda prie pažeidimo, galima daryti prielaidą, kad pacientai, turintys aukštesnį ar žemesnį C3/C4 (priklausomai nuo mechanizmo), gali greičiau progresuoti. Tačiau norint tinkamai tai patikrinti, tyrime turi būti kontroliuojami kiti veiksniai, darantys įtaką komplementui.

Kitų veiksnių, turinčių įtakos C3/C4, koregavimas

Bet kuris serumo C3/C4 tyrimas turi koreguoti kitas būkles, kurios keičia komplemento lygius. Pavyzdžiui:

• Autoimuninės ligos. Būklės, tokios kaip sisteminė raudonoji vilkligė (SRV) ar reumatoidinis artritas, gali smarkiai sunaudoti komplementą. Sergant vilklige, imuniniai kompleksai išeikvoja komplemento komponentus, todėl gydytojai dažnai mato žemas C3 ir C4 reikšmes ligos paūmėjimo metu. Viename naujienų pranešime buvo aprašyta vilklige serganti pacientė, kurios inkstai nustojo veikti, nes „jos imuninė sistema visą tą laiką atakavo jos pačios kūną“ (apnews.com). Tokiais atvejais gydytojai žino, kad reikia tikrinti komplemento lygius. Glaukomos tyrime mokslininkams reikėtų žinoti, ar pacientas serga vilklige ar panašiomis autoimuninėmis ligomis, nes tai galėtų sumažinti C3/C4 lygius nepriklausomai nuo to, kas vyksta akyje.

• Infekcijos. Aktyvios infekcijos paprastai padidina komplemento aktyvumą (imuninio atsako dalis). Pavyzdžiui, sunki infekcija ar uždegimas (pvz., plaučių uždegimas) gali sukelti laikiną C3/C4 padidėjimą, kai organizmas stiprina įgimtą gynybą. Pacientas, sveikstantis po infekcijos, gali turėti padidėjusį komplemento kiekį, nesusijusį su glaukoma.

• Vaistai ir papildai. Tam tikri vaistai gali paveikti komplementą. Pavyzdžiui, ekulizumabas (vaistas, skirtas retoms kraujo ligoms) tiesiogiai slopina komplementą, mažindamas C3/C4 lygius. Steroidai ir imunosupresantai, vartojami autoimuninėms ligoms gydyti, taip pat gali netiesiogiai pakeisti komplemento aktyvumą. Kai kurie papildai (pvz., didelės niacino dozės) gali paveikti uždegiminius baltymus kraujyje. Tinkamame tyrime reikėtų užfiksuoti atitinkamus vaistus ir galbūt pašalinti pacientus, vartojančius komplementą keičiančius vaistus.

Jei mokslininkai ras ryšį tarp C3/C4 ir glaukomos progresavimo, jie turės parodyti, kad šis ryšys išlieka ir atsižvelgus į šiuos veiksnius. Praktiškai gydytojas, interpretuodamas paciento C3/C4 tyrimo rezultatus, pirmiausia ieško infekcijos ar autoimuninės ligos požymių. Pacientui: tai reiškia, kad aptardami komplemento tyrimų rezultatus su savo gydytoju, turėtumėte pasidalinti savo medicinine istorija (pvz., vilklige, infekcijomis, vaistais).

Genetiniai variantai komplemento keliuose

Kai kurie žmonės turi genetinių skirtumų (variantų) komplemento genuose, kurie veikia, kiek C3 ar C4 jie gamina. Pavyzdžiui, komplemento faktoriaus H (CFH) geno variantai yra žinomi su amžiumi susijusios geltonosios dėmės degeneracijos (kitos akių ligos) rizikos veiksniai – jie lemia didesnę komplemento aktyvaciją tinklainėje. Glaukomos atveju, keli tyrimai ieškojo genetinių ryšių komplemento sistemoje, tačiau dar nieko konkretaus nėra nustatyta. Nėra patvirtinta jokia dažna C3 ar C4 geno mutacija kaip pagrindinis glaukomos rizikos veiksnys. Tačiau, jei pacientas turėtų žinomą su komplementu susijusį variantą (iš eksperimentinio genomo tyrimo), tai būtų dar viena priežastis atkreipti dėmesį į jo komplemento lygius. Šiuo metu genetinis komplemento variantų tyrimas nėra standartinė glaukomos priežiūros dalis.

C3/C4 palyginimas su hs-CRB ir SII

Didelio jautrumo C reaktyvusis baltymas (hs-CRB) ir Sisteminis imuninio uždegimo indeksas (SII) yra du kiti krauju pagrįsti uždegimo žymenys. Priešingai nei C3/C4, kurie yra specifiniai komplemento kaskadai, CRB yra bendras ūminės fazės baltymas, gaminamas kepenyse, o SII yra apskaičiuojamas pagal kraujo ląstelių skaičių. Štai kaip jie lyginami:

• hs-CRB: Šis kraujo tyrimas matuoja mažus CRB kiekius. Jis plačiai naudojamas širdies ligų ir kitose srityse, siekiant įvertinti nedidelio lygio lėtinį uždegimą. Gydytojas gali lengvai užsakyti hs-CRB tyrimą, ir jis pateikia skaičių (pvz., mg/L) su rizikos kategorijomis. Aukštesnis CRB paprastai reiškia didesnį uždegimą. Tyrimai, nagrinėję CRB glaukomos atveju, davė prieštaringus rezultatus; kai kurie nerado aiškaus ryšio. Tačiau CRB nėra specifinis akiai – daugelis veiksnių (pvz., nutukimas, rūkymas, infekcija) gali jį padidinti. Kaip pažymėjo vienas šaltinis, CRB tyrimas pasako gydytojams „kiek uždegimo turi jų pacientai“ (time.com), o tai yra naudinga bendrai, bet ne specifinė glaukomai.

• Sisteminis imuninio uždegimo indeksas (SII): Tai naujesnis žymuo, apskaičiuojamas iš jūsų bendrojo kraujo tyrimo:

  SII = (Trombocitų skaičius) × (Neutrofilų skaičius) / (Limfocitų skaičius).

  Visos trys vertės gaunamos iš standartinio kraujo tyrimo. Idėja yra ta, kad didelis neutrofilų ir trombocitų skaičius (su mažu limfocitų skaičiumi) rodo aktyvią uždegimo būklę. SII buvo tiriamas kaip prognostinis žymuo vėžio ir širdies bei kraujagyslių ligų atveju, tačiau jis dar nėra standartinis glaukomos tyrimuose. Apskaičiuoti SII patiems nereikia specialios laboratorijos – jums tiesiog reikia BKT rezultatų lapo – tačiau jo interpretacija pacientams nėra paprasta.

Palyginti prognostines vertes: šiuo metu joks tyrimas neteigia, kad „hs-CRB yra geresnis“ arba „C3 yra geresnis“ prognozuojant glaukomos rezultatus. Reikėtų išmatuoti visus juos didelėje glaukomos pacientų grupėje per tam tikrą laiką. Kiekvienas žymuo turi privalumų ir trūkumų: hs-CRB yra lengvas ir pigus, bet nespecifinis; SII reikia BKT ir jis apjungia kelis ląstelių tipus; C3/C4 tiesiogiai atspindi komplemento sistemą. Jei tyrimas būtų atliktas, mokslininkai pasakytų, pavyzdžiui, „Ar, atsižvelgus į tokius veiksnius kaip amžius ir gydymas, C3 lygis pradžioje geriau prognozuoja regėjimo praradimą nei CRB ar SII?“ Kol tokių duomenų nėra, galime tik teigti, kad visi šie žymenys gali teikti tam tikros informacijos apie sisteminį uždegimą, tačiau nė vienas nėra patvirtintas glaukomos progresavimo testas.

Praktiniai kraujo tyrimai ir interpretacija

Pacientams, norintiems sužinoti savo komplemento būklę: C3 ir C4 lygius paprastai nurodo atlikti gydytojas kraujo tyrimu. Daugelis įprastų laboratorijų (pvz., Quest ar LabCorp JAV) siūlo „Komplemento C3, C4“ tyrimų paketus. Kraujo paėmimas yra toks pat kaip ir kitiems tyrimams. Rezultatai pateikiami su etaloninėmis ribomis (kurios gali skirtis priklausomai nuo laboratorijos). Pavyzdžiui, normali C3 norma gali būti ~90–180 mg/dL, o C4 ~10–40 mg/dL. Jei jūsų rezultatai patenka už normalių ribų, turėtumėte tai aptarti su savo gydytoju. Interpretacija:

• Žemas C3 arba C4: Tai dažnai rodo aktyvų suvartojimą. Praktiškai žemas komplemento lygis gali būti pastebėtas sergant vilklige, tam tikromis inkstų ligomis ar sunkiomis infekcijomis. Tai reiškia, kad jūsų imuninė sistema greičiausiai „suvartoja“ komplementą, vykdydama intensyvų imuninį atsaką. Vien tik šis radinys nenustato glaukomos diagnozės, tačiau gali rodyti kitą sveikatos problemą.
• Aukštas C3 arba C4: Aukštesnis nei normalus lygis gali pasireikšti esant bendram uždegimui, tačiau izoliuotos aukštos reikšmės yra retesnės. Jos kartais interpretuojamos kaip ūminės fazės reakcija (panašiai kaip didėja CRB). Vėlgi, kontekstas yra svarbus – pavyzdžiui, nėštumas gali padidinti C3/C4, taip pat nutukimas ar metabolinis sindromas.

Pavyzdys: Jei glaukomos pacientas, neturintis žinomos autoimuninės ligos, turi normalų akispūdį, tačiau kraujo tyrimas rodo netikėtai žemą C3/C4 lygį, gydytojas gali ieškoti paslėpto vilkligės paūmėjimo ar infekcijos. Jei nieko nerandama, liktų neaišku, ką tai reiškia glaukomai – reikėtų tolesnių tyrimų, siekiant nustatyti, ar žemas komplemento lygis tokiu atveju prognozuoja greitesnį regėjimo praradimą.

Apibendrinant, komplemento tyrimai yra prieinami, tačiau sudėtingi. Pacientai gali paklausti savo oftalmologo ar šeimos gydytojo apie galimybę išmatuoti C3/C4 (taip pat hs-CRB ar atlikti bendrą kraujo tyrimą, jei domina). Tačiau rezultato gavimas yra tik pirmas žingsnis – jo supratimas reikalauja medicininio konteksto. Pavyzdžiui, CRB tyrimai (kaip paaiškinta viename šaltinyje) yra grindžiami medicininėmis gairėmis, nes jie informuoja gydytojus apie bendrą uždegimą (time.com). Panašiai, jūsų gydytojas interpretuotų jūsų C3/C4, atsižvelgdamas į visą jūsų sveikatos būklę.

Išvada

Glaukomos tyrimuose mokslininkai siekia suprasti visus veiksnius, kurie sukelia regos nervo pažeidimą. Komplemento sistema (įskaitant baltymus C3 ir C4) yra natūrali kandidatė, nes ji sieja imunitetą su neurodegeneracija kitose ligose. Kol kas tiesioginiai įrodymai, siejantys serumo C3/C4 su glaukomos progresavimu, yra riboti arba anekdotiniai. Siekiant nustatyti, ar šie kraujo lygiai prognozuoja regėjimo praradimą, ateities tyrimuose reikia juos matuoti pacientams, kruopščiai atsižvelgiant į autoimunines ligas, infekcijas, vaistus ir genetiką. Šiuo metu dažni kraujo žymenys, tokie kaip hs-CRB, yra lengviau tiriami, tačiau yra labai nespecifiniai, todėl neaišku, ar komplemento baltymai suteiktų kokį nors pranašumą prognozuojant glaukomą.

Pacientai, besidomintys šia tema, turėtų žinoti, kad C3 ir C4 kraujo tyrimai egzistuoja ir juos gali užsakyti gydytojai. Tačiau net jei tyrimas rodo nenormalius lygius, tai nesuteikia galutinio atsakymo apie glaukomą – tai gali tiesiog rodyti kitą vykstantį imuninį procesą. Visada aptarkite visą savo medicininę istoriją (kitas ligas ir vaistus), kai nagrinėjate su imunitetu susijusius kraujo tyrimus. Apibendrinant, komplemento baltymai C3 ir C4 yra organizmo įgimtos gynybos sistemos dalis, ir mokslininkai tiria, ar jie vieną dieną galėtų padėti mums geriau suprasti ar stebėti glaukomą. Kol kas tai yra intriguojanti tyrimų sritis, o ne kliniškai patvirtintas įrankis.