Įvadas
Klinikiniai naujų glaukomos (akispūdį mažinančių) vaistų tyrimai dažnai nutraukia pacientų vartojamus akių lašus, siekiant nustatyti aiškų „negydytą“ bazinį spaudimą. Tai žinoma kaip išplovimo laikotarpis (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Matuojant akispūdį po ankstesnio gydymo nutraukimo, tyrėjai gali tiksliai įvertinti, kiek naujas vaistas sumažina spaudimą. Tačiau nutraukus pacientų gydymą, kyla saugumo problemų (spaudimas gali atsinaujinti) ir kai kuriems žmonėms gali nepavykti atrankos. Todėl tyrimuose taikomos griežtos gelbėjimo taisyklės (atnaujinti gydymą, jei spaudimas tampa per didelis) ir kruopštus stebėjimas. Šių išplovimo ir gelbėjimo protokolų supratimas padeda paaiškinti, kodėl tyrimų rezultatai gali skirtis nuo kasdienės praktikos.
Išplovimo trukmė ir seka pagal vaistų klases
Tyrimuose naudojami skirtingi išplovimo trukmės laikai skirtingoms vaistų klasėms, atsižvelgiant į tai, kiek ilgai vaistai išlieka akyje. Apskritai:
-
Prostaglandinų analogai (PGA) (pvz., latanoprostas, travoprostas, bimatoprostas): Išplovimo laikotarpiai dažnai trunka apie 4–8 savaites. Sisteminis tyrimas parodė, kad pacientų akispūdis paprastai grįžo į pradinį lygį maždaug po 4–5 savaičių nutraukus latanoprosto vartojimą (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Tačiau PGA poveikis gali išlikti įvairiai – vienas tyrimas parodė, kad kai kuriems pacientams akispūdis vis dar buvo šiek tiek sumažėjęs 8 savaites po latanoprosto nutraukimo (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Travaprostui ir bimatoprostui taip pat paprastai reikia kelių savaičių; daugumoje tyrimų naudojamos ~4 savaitės, nors įrodymų yra nedaug (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Pacientams, vartojantiems PGA, gali būti atliekami keli patikrinimai iki 6–8 savaičių po nutraukimo.
-
Beta-blokeriai (pvz., timololis): Jų išplovimui paprastai nutraukiamas lašų vartojimas 4 savaitėms. Tyrimai parodė, kad 2 savaičių pertrauka paprastai yra per trumpa (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Nutraukus timololio vartojimą, akispūdis dažnai per 3–4 savaites vėl pakyla link aukštesnio pradinio lygio.
-
Alfa-2 agonistai (brimonidinas): Jiems dažnai reikia maždaug 4–5 savaičių pertraukos. Viename tyrime 15 pacientų brimonidiną išplovė per 5 savaites, kad pasiektų pradinį lygį (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).
-
Karboanhidrazės inhibitoriai (KAI) (dorzolamidas, brinzolamidas): Nors mažiau ištirti, tyrimuose dažniausiai taikomas maždaug 2–4 savaičių nutraukimas, nes jų poveikis silpnėja greičiau nei PGA.
-
Miotikai (pvz., pilokarpinas): Jų poveikis yra labai trumpalaikis. Paprastai užtenka 1–2 savaičių pertraukos. (Miotikai šiandien retai naudojami ilgalaikiam gydymui.)
Tyrimuose, kuriuose pacientai vartoja daugiau nei vieną vaistą, protokolai gali sustabdyti visus lašus vienu metu arba kartais juos išdėstyti etapais. Paprastai visi ankstesni vaistai nutraukiami kartu ir skiriama pakankamai laiko, kad lėčiausiai veikiantis vaistas išsiskirtų. Aukščiau nurodyti išplovimo laikotarpiai parenkami taip, kad dauguma pacientų grįžtų prie savo tikrojo „negydyto“ AKI. Kaip pažymėjo Stewart ir kt., per trumpas išplovimas gali padaryti, kad naujas vaistas atrodytų mažiau efektyvus, o nereikalingai ilgas išplovimas tik prailgina didelės rizikos spaudimą (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).
Stewart ir kolegos nustatė, pavyzdžiui, kad brimonidino nutraukimui prireikė apie 5 savaičių, kad grįžtų į pradinį lygį, o latanoprosto nutraukimas kartais užtruko iki 8 savaičių (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). (Jie taip pat parodė, kad travaprosto poveikis nebuvo visiškai išnykęs po 2 savaičių (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).) Kadangi įrodymų yra nedaug, daugelis tyrimų tiesiog laikosi „pramonės standartų“ (dažnai 4–6 savaičių išplovimas PGA atveju ir 4 savaitės senesniems vaistams), remiantis šiais ir kitais duomenimis.
Gelbėjimo kriterijai ir saugumo stebėjimas
Išplovimo metu paciento saugumas yra svarbiausias. Tyrimuose apibrėžiami gelbėjimo kriterijai, siekiant nustatyti, kada gydymas turi būti atnaujintas. Gelbėjimo veiksmai užkerta kelią nuolatiniam pavojingai aukštam AKI.
Įprasta taisyklė yra tokia: jei spaudimas vėl pakyla iki pradinio paciento lygio (arba viršija nustatytą ribą), ankstesnis vaistas nedelsiant atnaujinamas (clinicaltrials.gov). Pavyzdžiui, tyrime dėl PGA nutraukimo, pacientų buvo prašoma atnaujinti lašų vartojimą, jei jų spaudimas bet kuriuo metu grįžtų į prieš tyrimą buvusį lygį (clinicaltrials.gov). Kituose tyrimuose nustatytos specifinės AKI „ribinės“ vertės (dažnai apie 30–32 mmHg). Jei po išplovimo paciento spaudimas viršija šią saugumo ribą, jie atšaukiami arba jiems nedelsiant skiriamas gydymas, o ne tęsiamas tyrimas. Tiesą sakant, kai kurie protokolai reikalauja, kad po išplovimo įtrauktų pacientų AKI būtų tam tikrame diapazone (pvz., ≥22 ir ≤32 mmHg) (www.clinicaltrialsregister.eu); visi, kurių AKI viršija 32 mmHg, būtų pašalinti. Tai apsaugo pacientus nuo pavojingai aukšto spaudimo.
Saugumo stebėjimas išplovimo metu yra intensyvus. Dalyviai paprastai kelis kartus lankosi pas gydytoją (kartais kasdien arba kas savaitę), kad patikrintų AKI ir akių sveikatą. Pavyzdžiui, „Mont Blanc“ tyrimas matavo akispūdį tris kartus per dieną (8 val., 10 val., 16 val.) per du iš eilės vizitus po išplovimo (clinicaltrials.gov), užtikrinant, kad nebūtų praleisti jokie žalingi šuoliai. Pacientams nurodoma nedelsiant pranešti apie simptomus (pvz., akių skausmą ar regėjimo pokyčius). Kai kurie protokolai netgi pateikia skubios pagalbos kontaktinius duomenis, jei pacientams atsiranda nerimą keliančių požymių (clinicaltrials.gov).
Be to, regėjimo laukai arba regos nervo tyrimai gali būti stebimi pradinio vertinimo ir vėlesnių vizitų metu, užtikrinant ilgalaikį saugumą (nors tai yra labiau nuolatinė saugumo patikra nei specifinė išplovimui). Svarbiausia, kad tyrimuose turi būti suderinta informacija apie naują vaistą ir bet kokia žala, atsirandanti nutraukus gydymą. Dažni AKI patikrinimai ir griežtos ribos sumažina riziką.
Leidžiami kartu vartojami vaistai
Be tiriamojo vaisto, dauguma tyrimų leidžia vartoti tik akispūdžio nemažinančius vaistus. Dažniausiai leidžiami papildomi vaistai yra akių drėkikliai (dirbtinės ašaros), antialerginiai lašai (jei reikia) arba gydymas nesusijusioms akių problemoms, nes jie neturi įtakos spaudimui. Sisteminiai vaistai (kitoms sveikatos problemoms) paprastai yra leidžiami, nebent žinoma, kad jie veikia AKI. Priešingai, tyrimo metu neleidžiami jokie kiti glaukomos lašai ar sisteminiai spaudimą mažinantys vaistai. Tai užtikrina, kad bet kokie spaudimo pokyčiai atspindėtų tik tiriamojo vaisto poveikį. Kiekviename protokole nurodomi leidžiami ir draudžiami vaistai. Pavyzdžiui, dauguma protokolų draudžia akių steroidus (kurie didina AKI) ir bet kokius papildomus AKI mažinančius vaistus. Praktikoje pacientai paprastai gali toliau vartoti sausų akių lašus, kontroliuojamus vaistus kitoms ligoms gydyti arba tuos, kurie reikalingi bendrai sveikatai, bet ne papildomus glaukomos vaistus.
Atrankos nesėkmių rodikliai ir poveikis pacientų saugumui
Griežti išplovimo reikalavimai labai paveikia tai, kas gali dalyvauti tyrime. Daugelis tyrimų atlieka išplovimą prieš galutinę atranką: pacientai nutraukia lašų vartojimą nustatytam laikotarpiui, tada gydytojai patikrina jų AKI. Jei spaudimas yra per didelis arba per mažas, arba neatitinka protokolo kriterijų, pacientas „nepraeina atrankos“ ir negali būti įtrauktas į tyrimą. Pavyzdžiui, vienas tyrimas reikalavo, kad AKI po išplovimo būtų tarp 22 ir 32 mmHg (www.clinicaltrialsregister.eu). Pacientai, kurių AKI nepateko į šį diapazoną, buvo pašalinti. Johnson ir Jampel didelių tyrimų analizė parodė, kad pacientams, vartojantiems kelis vaistus, po išplovimo dažnai labai smarkiai pakildavo AKI (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Tokiems pacientams didesnė tikimybė viršyti ribą ir nepasisekti įtraukimo į tyrimą metu.
Praktiškai, ilgi išplovimo laikotarpiai ir griežtos spaudimo ribos gali lemti didelius atrankos nesėkmių rodiklius. Kai kurie pacientai tiesiog negali pakęsti, kad per ilgai nevartotų lašų (jų spaudimas pakyla per aukštai). Kiti gali neturėti pakankamai sunkios glaukomos (per mažas spaudimas be vaistų) ir yra pašalinami dėl žemų rodiklių. Šie kriterijai apsaugo pacientų saugumą, bet gali padaryti tyrimus mažiau atspindinčius visus glaukomos pacientus. Tie, kuriems didžiausia išplovimo rizika (pvz., vartojantys 3–4 vaistus), gali būti nepakankamai atstovaujami, nes jie arba nepatenka į atranką, arba jiems reikia ankstyvo gelbėjimo (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov) (www.clinicaltrialsregister.eu).
Labai svarbu, kad griežti išplovimai sumažina riziką pačiame tyrime. Pašalinus visus, kurių spaudimas pavojingai pakyla, tyrimai išvengia savanorių ilgo nekontroliuojamos glaukomos poveikio. Tai užtikrina dalyvių saugumą, tačiau taip pat reiškia, kad tyrimų rezultatai gaunami iš tam tikros atrinktos grupės (galinčios atitikti išplovimo kriterijus).
Veiksmingumo įvertinimų pritaikomumas realioje praktikoje
Išplovimo protokolai gali padaryti tyrimų rezultatus optimistiškesnius, palyginti su naudojimu „realiame pasaulyje“. Tyrimuose bazinis AKI matuojamas nutraukus visus ankstesnius vaistus, todėl jis yra dirbtinai aukštesnis nei kasdienis paciento gydytas spaudimas. Naujo vaisto poveikis (pvz., 8–10 mmHg sumažėjimas) todėl apskaičiuojamas nuo šios aukštos bazinės vertės (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Praktikoje pacientai dažnai prideda naują vaistą prie esamo gydymo (be išplovimo). Jų pradinis spaudimas bus mažesnis, o papildomas naujo vaisto sukeltas sumažėjimas bus mažesnis.
Pavyzdžiui, Johnson ir Jampel nustatė, kad pacientams, vartojantiems 1 ar 2 glaukomos lašus, AKI po išplovimo paprastai pakildavo ~6–7 mmHg (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Jei naujas vaistas po to sumažintų spaudimą 8 mmHg nuo tos (negydytos) bazinės vertės, pacientas, jau vartojantis vieną lašą, gali gauti tik papildomus 2–3 mmHg sumažėjimą, kai vaistas yra pridedamas (nes jų gydomasis bazinis spaudimas buvo 6–7 mmHg aukštesnis nei tyrimo bazinis). Iš tiesų, kai kurie tyrimai dabar matuoja abu scenarijus. Qlaris QLS-111 II fazės tyrimuose vienas tyrimas (Osprey) įtraukė pacientus po visiško išplovimo ir nustatė, kad kiekvieno paciento AKI sumažėjo apie 3,7 mmHg, vartojant tik QLS-111 (www.clinicaltrialsarena.com). Kitas tyrimas (Apteryx) pridėjo QLS-111 prie latanoprosto ir nustatė papildomą 3,2–3,6 mmHg sumažėjimą, viršijantį tai, ką suteikė tik latanoprostas (www.clinicaltrialsarena.com). Šie papildomi rezultatai (maždaug 3–4 mmHg) yra mažesni nei bendri sumažėjimo skaičiai, kuriuos būtų galima nurodyti, pradedant nuo negydytos bazinės vertės.
Taigi, išplovimo tyrimų veiksmingumo įvertinimai linkę pervertinti faktinį AKI sumažėjimą pacientams, kurie jau vartoja vaistus. Gydytojai ir pacientai turėtų žinoti, kad „10 mmHg sumažėjimas“ tyrimo kontekste praktikoje gali reikšti kuklesnį pagerėjimą. Gydytojams svarbu atkreipti dėmesį į tai, kaip tyrimuose apibrėžiamas „bazinis lygis“ ir ar yra prieinami duomenys iš papildomų tyrimų.
Išvada
Išplovimo ir gelbėjimo taisyklės yra esminės glaukomos vaistų tyrimų dalys, skirtos užtikrinti tikslius pradinius matavimus ir pacientų saugumą. Skirtingoms vaistų klasėms reikalingas skirtingas išplovimo laikotarpis (dažnai 4–6 savaitės prostaglandinams, apie 4 savaitės timololiui ir t. t.), kad būtų pašalintas likutinis poveikis (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Tyrimuose šiuo laikotarpiu atidžiai stebimas AKI ir pacientams suteikiama pagalba, jei spaudimas pakyla per aukštai (clinicaltrials.gov). Šios procedūros padidina atrankos nesėkmių skaičių (pacientai, kuriems pasireiškia ekstremalūs AKI šuoliai, yra pašalinami), tačiau užtikrina tyrimo dalyvių saugumą (www.clinicaltrialsregister.eu). Galiausiai, kadangi tyrimų baziniai lygiai yra dirbtinai padidinti dėl išplovimo, tyrimuose pastebėti spaudimo sumažėjimai gali viršyti tai, ką pacientas patirtų vartodamas papildomą terapiją. Kitaip tariant, AKI kontrolė realioje praktikoje gali atrodyti mažiau dramatiška, nei rodo tyrimų duomenys (www.clinicaltrialsarena.com) (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Pacientai ir gydytojai turėtų tai atsižvelgti, svarstydami naujus glaukomos gydymo būdus.