Endotelino-1 Peptidas ir Glaukoma: Probleminio Kelio Taikymas
Glaukoma yra akių liga, kurios metu pažeidžiamas regos nervas, dažnai dėl aukšto akispūdžio akyje. Standartinis gydymas sutelktas į akių vidinio spaudimo (AVS) mažinimą. Tačiau gydytojai vis dažniau pripažįsta, kad prasta kraujotaka ir kiti veiksniai taip pat prisideda prie nervų pažeidimo. Viena iš tiriamų molekulių yra endotelinas-1 (ET-1). ET-1 yra natūralus peptidas (mažas baltymas), kurį gamina kraujagyslių ląstelės ir akių audiniai, ir kuris yra galingiausias vazokonstriktorius organizme (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Kitaip tariant, jis stipriai siaurina kraujagysles. Kai ET-1 lygis yra aukštas, tinklainės ir regos nervo kraujagyslės gali susitraukti, sumažindamos deguonies ir maistinių medžiagų tiekimą regos nervui. Tokiu būdu, per didelis ET-1 kiekis gali „stresuoti“ regos nervo skaidulas ir prisidėti prie glaukomos pažeidimo (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Iš tiesų, daugelis tyrimų rodo, kad ET-1 lygis yra padidėjęs glaukomos pacientų kraujyje ir akies skystyje (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Čia paaiškinsime, ką ET-1 veikia akyje, apibendrinsime įrodymus, siejančius ET-1 su glaukomos pažeidimu, ir aptarsime galimus gydymo būdus, kurie blokuoja jo kelią (užuot naudojant patį ET-1 kaip vaistą).
Kas yra Endotelinas-1 ir Kaip Jis Veikia Akį?
Endotelinas-1 (ET-1) yra gaminamas ląstelių, išklojančių kraujagysles visame kūne, ir padeda reguliuoti normalų kraujo spaudimą bei srautą. Akyje ET-1 gaminamas keliose vietose: tinklainėje, akies kraujagyslėse, tinklainės pigmentiniame epitelyje, regos nervo diske ir struktūrose, kurios gamina bei nutekina skystį (vandeninį skystį) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Normaliomis sąlygomis ET-1 palaiko pusiausvyrą: jis susiaurina kraujagysles, kai reikia, ir atpalaiduoja jas, kai gaunami kiti signalai.
Tačiau ET-1 yra labai galingas susiaurintojas. Rosenthal ir Fromm apibūdina ET-1 kaip „iki šiol žinomą galingiausią vazoaktyvų peptidą“ (pmc.ncbi.nlm.nih.gov), tai reiškia, kad jokia kita kūno cheminė medžiaga nesiaurina kraujagyslių stipriau. Akies mažytėse kraujagyslėse pernelyg aktyvus ET-1 gali rimtai sumažinti kraujotaką. Pavyzdžiui, jei ET-1 lygis pakyla, jis sukelia vazokonstrikciją (susitraukimą) tinklainės ir regos nervo disko kraujagyslėse (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Tai gali sukelti išemiją (sumažėjusį kraujo tiekimą) regos nerve. Laikui bėgant, deguonies ir maistinių medžiagų trūkumas gali pažeisti arba sunaikinti tinklainės ganglijų ląsteles (nervines ląsteles tinklainėje, kurių skaidulos sudaro regos nervą). Rosenthal ir kt. pažymi, kad tokia išemija „manoma, prisideda prie tinklainės ganglijų ląstelių degeneracijos“ sergant glaukoma (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).
ET-1 taip pat veikia skysčio drenažą akyje. Vandeninis skystis (skystis akyje) paprastai nuteka per kempinėlę audinį, vadinamą trabekuliniu tinklu. ET-1 verčia šias tinklo ląsteles susitraukti (pmc.ncbi.nlm.nih.gov), o tai gali sumažinti nutekėjimą ir potencialiai padidinti akispūdį. Iš tiesų, Rosenthal apžvalga rodo, kad ET-1 slopinimas gali sumažinti AVS ir apsaugoti nervus (pmc.ncbi.nlm.nih.gov), nors ne visi tyrimai sutinka dėl ET-1 poveikio spaudimui. Apibendrinant, per didelis ET-1 kiekis gali šiek tiek padidinti akispūdį ir sumažinti akies aprūpinimą krauju, sukuriant „dvigubą smūgį“ regos nervui.
Įrodymai, Siejantys ET-1 su Glaukomos Pažeidimu
Daugelis klinikinių tyrimų rodo, kad ET-1 lygis yra aukštesnis sergant glaukoma. Pavyzdžiui, neseniai atlikta metaanalizė apjungė duomenis iš daugiau nei 1 000 glaukomos pacientų ir sveikų žmonių. Ji nustatė, kad plazmos ET-1 buvo žymiai aukštesnis pacientams, sergantiems pirmine atvirojo kampo, normalaus spaudimo ir uždaro kampo glaukoma, nei kontrolinėje grupėje (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Skirtumas buvo pakankamai didelis, kad aukštas ET-1 galėtų būti laikomas glaukomos rizikos veiksniu. Kita metaanalizė, konkrečiai apie normalaus spaudimo ir atvirojo kampo glaukomą, pranešė apie tą pačią tendenciją: NSG ir AAG pacientams kraujyje buvo žymiai padidėjęs ET-1 (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Paprastais žodžiais tariant, beveik visų tipų glaukomos pacientai (net tie, kurių AVS yra „normalus“) paprastai turi daugiau cirkuliuojančio ET-1 nei žmonės be glaukomos (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).
Šis padidėjimas pastebimas ne tik kraujyje, bet ir akies viduje. Intraokulinio skysčio (vandeninio skysčio) ET-1 taip pat yra aukštesnis sergant glaukoma (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Pavyzdžiui, Lampsas ir kt. nustatė, kad AAG pacientų akies skystyje buvo daug didesnis ET-1 kiekis, palyginti su kontrolinėmis grupėmis (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). (Aukštesnis ET-1 akies skystyje reiškia, kad net vietiniai akių audiniai yra veikiami didesnio vazoaktyvaus signalo.) Šie duomenys rodo nuoseklų modelį: glaukomos pacientams dažnai būna pernelyg aktyvi ET-1 sistema.
Eksperimentai su gyvūnais patvirtina šiuos žmonių tyrimų rezultatus. Laboratoriniuose modeliuose, į akį įšvirkštus ET-1, atsiranda nervų pažeidimas. Pavyzdžiui, ET-1 injekcijos į žiurkių akis sukėlė apie 40% tinklainės ganglijų ląstelių praradimą per kelias dienas (www.frontiersin.org). Taip pat buvo pastebėtas regos disko sustorėjimas ir pažeidimas. Tame tyrime žiurkės, kurios prieš ET-1 injekciją buvo maitinamos vaistu macitentan (ET-1 receptorių blokatoriumi), išlaikė beveik visas savo TGL – tarsi būtų apsaugotos (www.frontiersin.org). Kitame žiurkių glaukomos modelyje (kai AVS buvo chroniškai padidintas), gydymas macitentan po spaudimo padidėjimo vis dar išgelbėjo daugelį ląstelių (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Tame tyrime negydytos žiurkės prarado didelę dalį savo TGL ir regos nervo skaidulų, o macitentan gydytos žiurkės išlaikė daug daugiau gyvų (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Pažymėtina, kad ši apsauga įvyko nesumažinus AVS (macitentan neturėjo jokio poveikio AVS tyrime (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)). Tai reiškia, kad macitentan veikė per kraujotaką arba tiesioginį neuroprotekcinį poveikį, o ne per spaudimą. Kartu šie gyvūnų tyrimų rezultatai patvirtina, kad ET-1 gali pažeisti regos nervą ir kad jo blokavimas gali išsaugoti regos ląsteles modeliuose.
O kaip dėl žmonių tyrimų? Kol kas jokiame dideliame tyrime nebuvo išbandytas ET-1 blokatorius regos išsaugojimui sergant glaukoma. Vienas nedidelis tyrimas (Resch ir kt., 2009) nagrinėjo akies kraujotaką. Jie 8 dienas davė bosentaną (dvigubą ET-1 receptorių blokatorių) per burną 14 glaukomos pacientų (ir 14 sveikų žmonių) (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Bosentanas paprastai naudojamas plaučių hipertenzijai gydyti, tačiau čia jis buvo naudojamas akių poveikiui tirti. Rezultatai buvo stulbinantys: tinklainės arterijos ir venos išsiplėtė apie 5–8%, o tinklainės kraujotaka padidėjo iki 45% tiek pacientams, tiek kontrolinėms grupėms (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Gyslainės kraujotaka (sluoksnis už tinklainės) taip pat padidėjo ~12–17%, o regos nervo disko kraujotaka padidėjo 11–24% (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Trumpai tariant, bosentanas išplėtė akies kraujagysles ir smarkiai pagerino cirkuliaciją. Resch komanda padarė išvadą, kad „dvigubas endotelino receptorių slopinimas padidina akies kraujotaką“ sergant glaukoma (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Tai patvirtina idėją, kad ET-1 blokatoriai gali atkurti kraujagyslių susiaurėjimą žmonėms, nors nebuvo matuojamas joks regos ar AVS pokytis.
Kiti netiesioginiai įrodymai sieja ET-1 su glaukomos pažeidimu. Pavyzdžiui, normalaus spaudimo glaukoma (NSG) stipriai siejama su kraujagyslių problemomis. Daugelis tyrimų nustatė, kad NSG pacientai, turintys aukščiausią ET-1 lygį, taip pat turėjo didžiausių perfuzijos defektų aplink regos nervą (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Be to, genetiniai tyrimai parodė, kad afrikiečių kilmės žmonės (kuriems yra didesnė glaukomos rizika) taip pat turi aukštesnį pradinį ET-1 lygį (pmc.ncbi.nlm.nih.gov), o tai rodo, kad ET-1 vaidmuo gali skirtis tarp populiacijų. Visi klinikiniai ryšiai ir laboratoriniai duomenys piešia nuoseklų vaizdą: ET-1, atrodo, yra susijęs su regos nervo stresu, ypač sergant glaukoma (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).
ET-1 Kelio Blokavimas: Galimi Gydymo Būdai
Kadangi pats ET-1 siaurina kraujagysles ir gali stresuoti tinklainės nervus, mokslininkai tiria jo kelio blokavimą. (Svarbu, pats ET-1 nėra terapija – jis yra problemos dalis.) Vaistai, vadinami endotelino receptorių antagonistais, prisijungia prie ET-1 receptorių (ETA ir/arba ETB) ir neleidžia ET-1 veikti. Idėja yra ta, kad ET-1 blokavimas galėtų išlaikyti atviras akių kraujagysles ir apsaugoti nervines ląsteles (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (www.frontiersin.org).
Keletas vaistų tai daro sistemiškai. Pavyzdžiui, bosentanas (prekės ženklas Tracleer) blokuoja ir ETA, ir ETB receptorius. Resch tyrime jis pagerino akies kraujotaką (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Macitentan (prekės ženklas Opsumit) yra dar vienas dvigubas blokatorius; gyvūnų glaukomos modeliuose jis apsaugojo TGL (www.frontiersin.org) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Taip pat yra selektyvesnių vaistų (pvz., ambrisentanas tik ETA), tačiau jie pasižymi panašiais profiliais. Nė vienas iš jų nėra patvirtintas vartojimui į akis – visi jie yra patvirtinti FDA tik plaučių arterinei hipertenzijai (PAH) ar susijusioms būklėms.
Vertinant šiuos vaistus glaukomai, saugumas kelia didelį susirūpinimą. Pavyzdžiui, bosentanas gali sukelti rimtą kepenų pažeidimą ir įgimtus defektus. Oficialiame žymėjime perspėjama, kad bosentanas „gali sukelti kepenų pažeidimą“ ir yra išduodamas tik pagal griežtą programą su mėnesiniais kepenų ir nėštumo testais (medlineplus.gov). Macitentan yra šiek tiek saugesnis kepenims, bet yra stipriai teratogeninis. Jis skiriamas tik per rizikos valdymo programą, reikalaujančią, kad moterys naudotų kontracepciją (www.ncbi.nlm.nih.gov). Kitaip tariant, abu vaistai reikalauja atidžios stebėsenos ir nėštumo metu priskiriami X kategorijai. Dažni šalutiniai poveikiai apima skysčių susilaikymą, galvos skausmą, o bosentano atveju – padidėjusius kepenų fermentus (medlineplus.gov) (www.ncbi.nlm.nih.gov). Dėl šių rizikų nė vienas vaistas neturi jokio oficialaus su akimis susijusio patvirtinimo, o jų naudojimas glaukomai būtų nepaisant nurodymų ir eksperimentinis.
Vis dėlto, ET-1 blokavimo koncepcija išlieka patraukli. Mokslininkai netgi tiria lokalizuotą pristatymą į akį. Viename eksperimente mokslininkai naudojo bosentaną akių lašų pavidalu diabetu sergančioms žiurkėms. Gydymas užkirto kelią tinklainės neurodegeneracijai diabetinėse tinklainėse (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) – o tai rodo, kad vietinis ET-1 blokavimas gali apsaugoti tinklainės nervus ligų modeliuose. (Tai buvo diabeto, o ne glaukomos, tyrimas, tačiau principas yra panašus.) Tokie tyrimai rodo, kad ateityje gali būti sukurta ET-blokatoriaus formulė akims. Tačiau šiuo metu neturime komerciškai prieinamo ET-1 blokatoriaus, sukurto akims.
O kaip dėl regos ir AVS rezultatų? Kol kas jokiame žmonių glaukomos tyrime nebuvo išbandyti ET-1 blokatoriai regos išsaugojimui ar AVS mažinimui. Aukščiau minėti tyrimai su gyvūnais rodo, kad šie vaistai apsaugo nervines ląsteles, o vienas nedidelis žmonių tyrimas parodė pagerėjusią kraujotaką akyje. Tose žiurkių studijose nervinės ląstelės buvo apsaugotos net tada, kai AVS išliko aukštas (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)). Tai rodo, kad ET-1 blokatoriai galėtų būti neuroprotekciniai nebūtinai mažinant spaudimą. Latanoprostas ir kiti prostaglandinų glaukomos lašai taip pat gali iš dalies veikti mažindami ET-1 poveikį drenažui (pmc.ncbi.nlm.nih.gov), tačiau klasikiniai glaukomos gydymo būdai tebėra sutelkti į spaudimą. Kol kas ET-1 antagonistai yra tyrimų stadijoje. Gydytojai nenaudoja bosentano, macitentan ar panašių vaistų glaukomai gydyti. Pacientai, susirūpinę dėl kraujotakos, gali tai paminėti savo akių gydytojui, tačiau įrodymai žmonėms yra riboti.
Išvada
Apibendrinant, endotelinas-1 yra galingas kraujagysles siaurinantis veiksnys, kuris, atrodo, vaidina svarbų vaidmenį sergant glaukoma. Daugeliui glaukomos pacientų nustatomas aukštas ET-1 lygis, o eksperimentai rodo, kad ET-1 gali tiek padidinti akispūdį (tam tikru mastu), tiek smarkiai sumažinti tinklainės kraujotaką, sukeldamas regos nervo pažeidimus (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (www.frontiersin.org). Gyvūnų tyrimai rodo, kad ET-1 receptorių blokavimas gali apsaugoti tinklainės ganglijų ląsteles net esant aukštam spaudimui (www.frontiersin.org) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Nedidelis tyrimas su žmonėmis taip pat parodė pagerėjusią akies kraujotaką, naudojant ET-1 blokatorių (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov).
Tačiau ET-1 blokatoriai dar nėra patvirtinti glaukomos gydymo būdai. Ištirti vaistai (bosentanas, macitentan ir kt.) naudojami plaučių ligoms gydyti ir turi rimtų šalutinių poveikių (medlineplus.gov) (www.ncbi.nlm.nih.gov). Kol kas nėra oftalminės formulės ar regos rezultatų tyrimų. Taigi, ET-1 blokavimas yra eksperimentinė idėja. Ateities tyrimai gali sukurti saugesnius ar akims skirtus blokatorius. Iki tol standartinė glaukomos priežiūra – AVS mažinantys lašai, lazeris ar operacija – išlieka patikrintu metodu. Pacientai turėtų ir toliau laikytis savo gydytojo rekomendacijų ir į ET-1 kelio gydymą žiūrėti kaip į potencialią ateities strategiją, o ne dabartinę terapiją.
Šaltiniai: Naujausios ET-1 apžvalgos ir tyrimai sergant glaukoma (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov); klinikiniai tyrimai ir eksperimentai su ET-1 blokatoriais (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov); vaistų etiketės ir saugumo duomenys (medlineplus.gov) (www.ncbi.nlm.nih.gov); pagrindinė ET-1 ir akies fiziologija (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).