노화, 노쇠, 그리고 녹내장

녹내장은 실명의 주요 원인이며, 그 위험은 나이가 들수록 증가합니다. 노화된 눈에서 세포는 노쇠 상태(분열을 멈추지만 살아남음)에 들어가 노쇠 관련 분비 표현형(SASP)이라는 유해 신호를 방출할 수 있습니다. 눈의 노쇠 세포는 질병을 악화시킬 수 있습니다. 예를 들어, 노화된 섬유주대 세포(눈 앞의 필터)는 뻣뻣해지고 막혀서 안압을 높입니다 (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). 망막과 시신경에서 노쇠 세포는 염증, 조직 재형성 및 신경 세포 사멸을 유발하는 사이토카인(예: IL-6, IL-8, IL-1β)과 효소(MMP)를 방출합니다 (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). 이러한 SASP 인자는 인간의 녹내장 눈과 안압 동물 모델에서 발견되었으며, 망막 신경절 세포(RGC) 손상을 유발합니다 (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). 이 세포들을 표적으로 삼는 것은 새로운 아이디어입니다. 즉, 이들을 제거하거나 활성을 억제함으로써 시신경을 보호하는 데 도움이 될 수 있습니다.

눈의 노쇠

노쇠 세포는 주요 눈 조직에 축적됩니다. 섬유주대(TM)에서 노쇠는 섬유주대를 뻣뻣하게 만들고 액체 유출에 대한 저항을 증가시킵니다 (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). 이는 녹내장의 주요 위험 인자인 안내압을 높입니다. 녹내장 환자의 경우, 정상 눈에 비해 더 많은 노쇠 TM 세포(SA-β-gal과 같은 효소 또는 p16^INK4a 및 p21^CIP1 단백질로 표시됨)가 측정되었습니다 (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). TM 세포의 높은 p16 및 p21 수치는 녹내장과 관련이 있으며, 노년기까지 살아남는 TM 세포의 수는 더 적습니다 (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

시신경유두와 망막에서 노화와 스트레스는 RGC와 지지 세포(성상세포, 미세아교세포)를 노쇠하게 만듭니다. 이 세포들은 SASP 인자, 즉 전염증성 사이토카인(IL-6, IL-1β, IL-8), 케모카인(CCL2, CXCL5) 및 기질 금속단백분해효소를 분비하여 주변 뉴런을 손상시키고 노쇠를 이웃 세포로 전파합니다 (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). 높은 안압을 가진 쥐 모델과 인간 녹내장 조직에서 IL-6, IL-1β, IL-8 및 기타 SASP 마커의 상승된 수준이 발견되었으며, 이는 만성 염증 및 RGC 사멸과 관련이 있습니다 (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). 따라서 노쇠와 SASP는 녹내장에서 TM 기능 장애 및 시신경 손상에 기여합니다.

세놀리틱스인 퀘르세틴과 피세틴

세놀리틱 약물은 노쇠 세포를 죽이는 물질이며, 세노모르픽은 유해한 분비물을 억제합니다. 퀘르세틴과 피세틴은 세놀리틱 또는 세노모르픽 활성을 가진 천연 플라보노이드입니다. 퀘르세틴은 많은 과일과 채소에서 발견되며 항산화제로 알려져 있습니다. 연구에 따르면 퀘르세틴은 노쇠 세포를 선택적으로 제거하고 SASP를 완화할 수 있습니다 (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). 또한 눈에서 항염증 및 항산화 특성을 가지고 있습니다. 망막 스트레스 모델에서 퀘르세틴은 보호 효소(Nrf2 및 HO-1 등)를 증가시키고 세포 사멸을 감소시킵니다 (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). 세놀리틱으로서 퀘르세틴은 NF-κB(핵심 SASP 조절자)를 억제하고 노쇠 세포에서 IL-6 및 기타 사이토카인의 분비를 낮춥니다 (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

퀘르세틴의 형제 격인 피세틴은 강력한 세놀리틱으로 부상하고 있습니다. 한 보고서에 따르면 피세틴은 배양 및 쥐 실험에서 노쇠 세포를 사멸시키는 데 퀘르세틴보다 우수한 성능을 보였습니다 (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). 노령 쥐에게 피세틴을 투여한 결과, 조직 내 p16^INK4a 및 기타 노쇠 마커가 감소하고 건강 수명이 개선되었으며 수명이 연장되었습니다 (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). 피세틴은 이미 식이 보충제로 사용되며 안전하다고 알려져 있습니다. 강력한 세놀리틱 효과는 노쇠한 눈 세포도 제거할 수 있음을 시사합니다. 퀘르세틴과 피세틴 모두 인간에게 유리한 안전성 프로파일을 가지고 있어 임상 시험에 매력적입니다 (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

녹내장에서의 전임상 증거

녹내장 모델에서 노쇠 세포를 제거하는 것이 분명한 이점을 보여주었습니다. 급성 안압 상승 쥐 모델에서 안압이 상승한 후 많은 RGC가 노쇠하고 SASP 유전자를 활성화했습니다 (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). 해당 연구에서 연구자들은 유전적 방법을 사용하여 세놀리틱 약물 다사티닙으로 p16^INK4a 양성 노쇠 RGC를 절제(사멸)했습니다. 놀랍게도, 이 세포들의 조기 제거는 남아있는 RGC를 구했습니다. 치료받은 쥐는 대조군보다 시각 반응과 RGC 수를 훨씬 더 잘 보존했습니다 (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). 다시 말해, 세놀리시스는 시신경을 지속적인 손상으로부터 보호했습니다.

다사티닙이 사용된 약물이지만, 이는 노쇠 RGC와 신경교가 주범이라면 이들을 표적으로 삼는 것이 도움이 될 것이라는 아이디어에 신뢰를 더합니다. 퀘르세틴이나 피세틴도 유사하게 작용할 수 있습니다. 일부 증거에 따르면 식이 피세틴은 망막 염증을 줄이고 뉴런을 보존함으로써 유전적 녹내장 쥐(DBA/2J 계통)의 눈 기능을 개선합니다(이 발견은 더 많은 확인이 필요하지만).

또 다른 연구에서는 우연히 세놀리틱에 노출된 인간 환자들을 조사했습니다. 다른 질환으로 인해 세놀리틱 제제를 복용하고 있던 녹내장 환자들을 후향적으로 검토한 결과, 해로움은 발견되지 않았습니다. 세놀리틱을 복용한 환자들은 대조군에 비해 시력 악화, 안압 상승 또는 시야 손실 가속화를 보이지 않았습니다 (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). 사실, 이는 세놀리틱이 눈을 손상시키지 않았음을 시사하며, 보호 효과에 대한 추가 연구를 뒷받침합니다.

눈에서의 세놀리시스의 이점과 위험

잠재적 이점: TM과 시신경에서 노쇠 세포를 제거하면 염증과 조직 기능 장애를 줄일 수 있습니다. TM에서는 더 건강한 유출 경로를 복원하고 안압을 낮출 수 있습니다. 망막/시신경유두에서는 SASP에 의한 손상 주기를 끊어 다른 방법으로는 죽을 RGC를 보존할 수 있습니다. 세놀리시스는 질병의 노화 구성 요소를 표적으로 삼아 기존 녹내장 치료(안압 하강)를 보완할 수 있습니다.

잠재적 위험: 시신경은 섬세한 신경 조직입니다. 이론적으로 세포를 죽이는 것, 심지어 “좀비” 노쇠 세포라 할지라도 의도하지 않은 영향을 미칠 수 있습니다. 예를 들어, 일부 지지 세포는 손상을 제한하기 위해 부분적으로 노쇠할 수 있으며, 이들을 갑자기 제거하면 염증을 유발할 수 있습니다. 또한 전신 세놀리틱 약물은 때때로 다른 조직에 영향을 미칩니다. 알려진 세놀리틱인 나비토클락스는 혈소판 감소를 유발할 수 있으므로 약물 선택 및 용량에 주의해야 합니다. 퀘르세틴과 피세틴은 일반적으로 내약성이 좋지만, 눈에 대한 고용량 또는 장기 효과는 검증되지 않았습니다. 모든 임상 시험에서는 망막 또는 시신경 염증, 출혈 또는 기능 상실을 면밀히 관찰해야 합니다. 지금까지 제한된 데이터(예: 위에 언급된 인간 보고서)는 명백한 안구 독성을 보이지 않으며 (pmc.ncbi.nlm.nih.gov), 이는 고무적입니다.

임상 시험 설계, 바이오마커 및 모니터링

녹내장 또는 안구 노화에서 세놀리틱을 테스트하기 위해서는 신중하게 설계된 임상 시험이 필요합니다. 가능한 설계: 초기 녹내장 또는 안압 상승 환자를 대상으로 한 무작위 배정, 위약 대조 임상 시험. 세놀리틱(예: 간헐적 고용량 피세틴 또는 퀘르세틴)은 경구로 투여하거나 안약 정제 형태로 투여할 것입니다(국소 제형이 사용 가능해질 경우).

평가 변수: 주요 결과는 표준 녹내장 측정치 – 안내압(IOP), OCT 영상의 망막 신경 섬유층(RNFL) 두께, 시야 검사, 그리고 신경 기능을 평가하기 위한 패턴 망막전위도(PERG) 또는 시유발전위(VEP)를 포함할 것입니다. 이들의 개선 또는 느린 저하는 신경 보호의 주요 신호가 될 것입니다.

바이오마커: 실험실 측면에서 노쇠 바이오마커를 추적하는 것은 표적 결합을 보여주는 데 도움이 될 것입니다. 주요 마커는 p16^INK4a입니다. 이 세포 주기 억제제는 노쇠 세포에서 상향 조절됩니다. 임상 시험에서는 대체 샘플에서 p16^INK4a RNA 또는 단백질 수준을 측정할 수 있습니다. 예를 들어, 혈액 T-세포 또는 피부 세포는 종종 유기체 노쇠를 반영하며 치료 후 p16이 감소할 수 있습니다 (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). 특히 눈에서는 연구자들이 절제된 TM 세포(일상적인 녹내장 수술에서 제거될 경우)에서 p16 또는 SA-β-gal을 분석할 수 있습니다. 눈물액 또는 방수에서 IL-6, IL-8 및 MMP와 같은 SASP 인자를 검사할 수 있습니다 (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). 치료 후 이러한 사이토카인의 감소는 SASP 감소를 시사합니다. 연속 광학 단층 촬영(OCT) 혈관 촬영은 또한 TM 영역의 혈류 또는 세포외 기질 변화를 보여줄 수 있습니다.

안전성 모니터링: 참가자들은 염증, 혈관 변화 또는 색소 침착 변화를 확인하기 위해 동공 확장 안저 검사를 포함한 정기적인 눈 검사를 받게 될 것입니다. 순환하는 염증 마커(CRP, IL-6)와 혈액 수는 모니터링되어야 합니다(다른 세놀리틱에서 보이는 것과 같은 비표적 효과가 발생할 경우). 안구 제형이 사용될 경우, 각막 두께 및 내피 세포 수와 같은 측정값을 추가할 수 있습니다. 후향적 연구는 세놀리틱 노출 시 시력과 안압이 안정적으로 유지되었음을 확인시켜 주지만 (pmc.ncbi.nlm.nih.gov), 임상 시험에서는 더 집중적인 모니터링이 필요할 것입니다.

중간 분석에서는 시력 저하 또는 새로운 안구 증상에 주의해야 합니다. 신경 조직의 대사 속도가 느리므로, 구조적 변화를 확인하기 위해서는 수개월이 필요할 수 있으며, 따라서 초기 6~12개월의 파일럿 단계로 설계될 수 있습니다. 긍정적인 결과는 더 크고 장기적인 임상 시험으로 이어질 수 있습니다.

결론

녹내장 및 시신경 노화를 위한 새로운 치료법을 모색하면서, 퀘르세틴과 피세틴과 같은 세놀리틱은 새로운 접근 방식을 제공합니다. 섬유주대와 시신경유두의 유해한 노쇠 세포와 SASP 인자를 표적으로 삼음으로써, 이 화합물들은 노화 관련 손상을 줄일 수 있습니다. 전임상 연구는 노쇠 세포를 제거하는 것이 망막 신경절 세포와 시력을 보존함을 보여주며 (pmc.ncbi.nlm.nih.gov), 초기 인간 데이터는 세놀리틱이 눈에 해롭지 않음을 시사합니다 (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). 안내압 및 신경 영상 평가 변수, 노쇠 바이오마커(p16^INK4a 및 SASP 사이토카인), 그리고 철저한 안전성 확인을 포함하는 신중한 임상 시험이 이 아이디어를 검증하는 데 필요할 것입니다. 성공한다면, 세놀리시스는 녹내장 및 다른 노화성 시신경병증에 대항하는 우리의 무기고에 강력한 보조제가 될 수 있습니다.