서론

녹내장은 눈에서 뇌로 시각 신호를 전달하는 신경세포인 망막 신경절 세포(RGCs)를 손상시켜 회복 불가능한 시력 손실을 초래하는 흔한 안과 질환입니다. 대부분의 치료는 안압(안구 내 압력, IOP)을 낮추는 데 중점을 두는데, 이는 실제로 많은 환자에게서 손상 진행을 늦춥니다 (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). 그러나 상당수의 녹내장 환자는 안압이 정상 범위이거나 잘 조절되는 경우에도 시력을 잃습니다. 이는 다른 스트레스 요인을 표적으로 삼아 RGCs를 직접 생존시키는 것을 목표로 하는 치료법인 IOP(안압) 비의존성 신경보호에 대한 큰 관심을 불러일으켰습니다. 녹내장에서의 장기적인 RGC 손상은 안압뿐만 아니라 혈액 순환 불량, 뇌 화학 물질에 의한 과도한 흥분(흥분독성), 그리고 산화 스트레스(세포 내 손상 분자)와도 관련이 있습니다 (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). 개발 중인 새로운 치료법들은 여러 전략을 통해 RGCs를 보호하고자 노력하고 있습니다: 세포 미토콘드리아(RGC의 “발전소”) 안정화, 신경영양 인자(성장 신호) 공급, 염증 완화, 과활성화된 면역 세포(미세아교세포) 진정. 아래에서는 이러한 범주에 속하는 주요 후기 단계 후보들을 검토하고, 그 작용 메커니즘과 임상 시험 진행 상황을 설명하며, 현대적인 임상 시험 설계와 바이오마커가 과거의 실망 이후 마침내 성공을 가져올 수 있는 방법을 논의합니다.

미토콘드리아 안정제

RGCs는 매우 높은 에너지 요구량을 가집니다. RGC 내 미토콘드리아는 ATP(에너지)를 생성하지만, 유해한 자유 라디칼도 생성할 수 있습니다. 미토콘드리아를 안정화하고 건강한 신진대사를 촉진하는 약물이나 영양소가 주요 관심사입니다. 예를 들어, 니코틴아미드(비타민 B3)는 에너지 생산을 촉진하는 보조 인자인 NAD^+의 전구체입니다. 녹내장 모델에서 고용량 니코틴아미드는 RGCs를 크게 보호했습니다 (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). 이는 대규모 임상 시험으로 이어졌습니다: 2022년부터 영국 주도의 연구는 약 500명의 환자를 4년 동안 등록하여 니코틴아미드가 시력 손실을 지연시키는지 여부를 시험하는 것을 목표로 합니다 (www.ucl.ac.uk). 이 시험은 또한 혈액 세포의 미토콘드리아 “힘”과 다른 바이오마커들을 측정할 것입니다 (www.ucl.ac.uk). 고용량 니코틴아미드의 초기 소규모 시험에서는 일부 환자의 시력이 개선되었다는 징후를 이미 보였습니다 (www.ucl.ac.uk). 이러한 가능성에도 불구하고, 니코틴아미드는 매우 고용량에서 홍조나 메스꺼움을 유발할 수 있으므로, 임상 시험의 안전성이 면밀히 관찰되고 있습니다. 시티콜린(CDP-콜린)은 또 다른 미토콘드리아 강화제입니다. 이는 세포막 형성을 돕고 에너지 대사를 지원합니다. 임상 연구(대부분 미국 외 지역)에 따르면 시티콜린 보충제(구강용 액제 또는 알약)가 녹내장 진행을 늦추거나 시각 기능을 개선할 수 있다고 보고합니다 (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). 실제로 장기 연구에서는 치료받은 환자들이 IOP와 무관하게 시야 손실이 적고 삶의 질이 더 좋았음을 보여주었습니다 (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). 시티콜린은 내약성이 좋으며, 유럽에서는 이미 녹내장 안약 형태로 등록되어 있습니다. (과거의 실패와는 달리, 전문가들은 더 많은 국가에서 공식적인 승인을 기대하고 있습니다 (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).)

다른 미토콘드리아 접근법들은 초기/전임상 단계에 있습니다. 예를 들어, NDI1 유전자 치료(AAV-NDI1)는 미토콘드리아 호흡을 직접적으로 촉진합니다. 녹내장 쥐 모델에서, AAV-NDI1의 월 1회 단일 안구 주사는 RGCs를 보호하고 그들의 전기적 반응을 개선했습니다 (www.mdpi.com). 이 접근법은 바이러스를 이용하여 RGC 미토콘드리아에서 작용하는 강력한 효모 유래 효소를 전달합니다. 이 기술을 개발하는 회사(Vzarii Therapeutics)는 인체 임상 시험으로 나아갈 계획이지만, 이는 아마도 몇 년 더 걸릴 것입니다. 한편, 코엔자임 Q10 (CoQ10) 또는 피루브산과 같은 흔한 보충제들도 자유 라디칼을 제거하고 미토콘드리아를 지원하는 것으로 여겨집니다. 초기 연구에서는 이들이 RGC 기능을 돕는 데 도움이 될 수 있음을 시사하지만, 확정적인 임상 시험은 아직 진행 중입니다.

신경영양 지원

신경영양 인자는 뉴런에 “영양을 공급”하고 생존을 유지시키는 자연 발생 단백질입니다. 녹내장에서는 뇌에서 눈으로 이러한 인자들의 전달이 손상됩니다. 신경영양 신호를 눈에 직접 전달하는 것이 또 다른 전략입니다. 예를 들어, 재조합 신경 성장 인자(rhNGF) 안약이 시험되었습니다. 최근 1b상 임상 시험에서 60명의 녹내장 환자가 8주 동안 고용량 rhNGF 안약(또는 위약)을 투여받았습니다 (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). 주요 목표는 안전성과 내약성이었습니다. 좋은 소식은: 어떤 환자도 안약으로 인한 심각한 부작용을 겪지 않았고, 안압 상승이나 위험한 시력 변화도 없었습니다 (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). 부작용은 경미했으며(주로 눈 또는 눈썹 통증), 치료받은 환자의 약 7%만이 불편함으로 인해 안약 투여를 중단했습니다 (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). 효능 측면에서는, 치료받은 눈이 위약보다 시야와 신경층 두께가 약간, 통계적으로 유의미하지는 않지만, 더 나은 경향을 보였으나, 이 작고 짧은 시험에서는 통계적 이점이 관찰되지 않았습니다 (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). 저자들은 명확한 이점을 밝히기 위해서는 더 많은 환자를 대상으로 하는 장기 연구가 필요할 것이라고 언급했습니다 (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). 그럼에도 불구하고, 이 결과들은 중요한 진전을 나타냅니다: 성장 인자 안약이 안전하고 효과의 가능성을 시사했으며, 진정한 신경보호 임상 시험의 발판을 마련했습니다.

유전자 치료도 신경영양 신호를 전달하기 위해 연구 중입니다. 한 혁신적인 접근법은 질병이 있는 눈에서 낮은 BDNF를 우회하기 위해 BDNF 수용체(TrkB)의 영구적으로 활성화된 버전을 공학적으로 만들었습니다 (www.asgct.org) (www.asgct.org). 쥐에서, 이 변형된 수용체(F-iTrkB)를 운반하는 유리체강 내 AAV는 RGCs 보존을 돕고 심지어 일부 축삭 재성장을 자극했습니다 (www.asgct.org). 이러한 유전자 치료법들은 매우 실험적이며 아직 동물 모델 단계에 있지만, 눈 안에 직접 신경영양 지원을 전달하는 것이 언젠가 RGC 생존과 신경 재생을 돕는 방법을 보여줍니다. CNTF(섬모 신경영양 인자)와 같은 다른 성장 인자들도 시도되었습니다: CNTF를 방출하는 이식된 세포 캡슐은 초기 시험에서 안전성을 보였으나, 녹내장에서의 효능은 아직 확립되지 않았습니다 (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

항염증 및 미세아교세포 조절

만성 염증은 녹내장에 기여하는 것으로 보입니다. 특히, 망막의 면역 세포(미세아교세포)가 과활성화되어 RGC의 시냅스를 가지치기하여 세포 손실을 가속화할 수 있습니다. 이 분야의 주요 치료법 중 하나는 보체 단백질 C1q를 표적으로 하는 항체 조각인 ANX007입니다. C1q는 신체 선천 면역의 “표지” 시스템의 일부입니다: 일반적으로 미세아교세포에 의해 제거될 약한 시냅스를 표시하지만, 녹내장에서는 과도한 C1q가 망막 시냅스에서 발견되며, 실험 모델은 C1q를 유전적으로 제거하는 것이 RGCs를 보호함을 보여줍니다 (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). ANX007은 C1q의 작용을 차단하기 위해 유리체(눈 안쪽)에 주사됩니다.

최근 1상 임상 시험에서 26명의 녹내장 환자에게 ANX007을 시험했습니다 (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). 단회 및 반복 용량 주사(두 가지 용량 수준)가 투여되었습니다. 결과는 고무적이었습니다: 심각한 부작용은 없었으며, 주사로 인한 유의미한 안압 상승도 없었습니다 (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). 중요하게도, 분석 결과 주사 후 4주 이내에 방수(안구액) 내 C1q 수치가 감지 불가능한 수준으로 떨어졌으며, 이는 완전한 표적 결합을 나타냅니다 (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). 요컨대, ANX007은 내약성이 좋았고 표적에 효과적으로 포화되어 추가 연구를 뒷받침합니다. 이제 ANX007의 월별 주사가 녹내장 진행을 늦출 수 있는지 확인하기 위한 2상 임상 시험이 계획 중입니다.

다른 항염증 접근법들도 탐색되었습니다. 예를 들어, 광범위한 항-TNF 치료제(인플릭시맙 등)는 시신경 염증 모델에서 시험되었고, 미노사이클린(미세아교세포를 진정시키는 항생제)과 같은 소형 약물은 설치류에서 혼합된 결과를 보였습니다 (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). 지금까지 강력한 미세아교세포 억제제는 인체 녹내장 임상 시험에서 크게 진전되지 못했습니다. 그러나 보체 억제제는 미세아교세포 개념을 약물로 전환한 구체적인 사례입니다.

과거 임상 시험이 실패한 이유 – 그리고 무엇이 달라지고 있는가

긴급한 필요성을 감안할 때, 수십 년 전 여러 신경보호 임상 시험이 시도되었는데 – 특히 메만틴과 고용량 브리모니딘을 사용한 시험 – 결과는 부정적이거나 결정적이지 않았습니다. 과활성화된 NMDA 수용체를 차단하는 알츠하이머 치료제인 메만틴은 동물 실험에서 큰 가능성을 보였습니다. 실제로, 두 번의 대규모 4년 임상 시험에서 2,298명의 녹내장 환자가 메만틴 알약을 투여받았습니다 (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). 실망스럽게도, 이 약물은 위약 대비 시력 손실을 늦추지 못했습니다 (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). 이러한 실패는 한동안 신경보호에 대한 열정을 식게 만들었습니다. 전문가들은 몇 가지 이유를 지적합니다: 녹내장은 느리고 다양하게 진행되므로, 일반적인 임상 시험 기간 내에 작은 이점을 감지하기 어렵습니다. 또한, 사용된 결과 측정(표준 시야 및 시신경유두 검사)은 변동성이 크고 미묘한 신경보호 효과를 놓칠 수 있습니다.

오늘날의 임상 시험은 더욱 정교합니다. 연구자들은 단순히 안압과 시야를 넘어 다양한 구조적, 기능적 평가 지표를 사용하고 있습니다. 예를 들어, 많은 연구에서 이제 망막 신경섬유 두께의 OCT 측정, 패턴 망막전위도(PERG) 또는 광반응 음성반응(RGC 기능의 전기적 테스트), 그리고 조기 변화를 포착하기 위한 다른 바이오마커들을 포함합니다 (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). 한 가지 흥미로운 기술은 DARC(사멸하는 망막 세포 감지)입니다: 이는 형광 표지자(안넥신 A5)를 사용하여 살아있는 환자의 사멸하는 RGCs를 영상화합니다 (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). 아직 일상적으로 사용되지는 않지만, 임상 시험에서는 DARC를 약물 효과의 조기 신호로 탐색하고 있습니다. 요컨대, 첨단 영상 기술과 전기생리학을 결합함으로써, 새로운 임상 시험은 더 빨리 그리고 더 작은 환자 그룹에서 신경보호 효과를 볼 수 있기를 기대합니다.

승인까지의 현실적인 일정

현재의 파이프라인을 고려할 때, 2025년까지 IOP 비의존성 신경보호 약물의 전면적인 승인은 어려울 것입니다. 많은 후보 물질들이 이제 막 중간 또는 후기 임상 단계에 도달하고 있습니다. 예를 들어, 니코틴아미드(비타민 B3) 임상 시험은 2022년에 시작되어 4년간 진행될 예정이므로 (www.ucl.ac.uk), 결과는 2020년대 중반이 되어서야 알려질 것입니다. 이 결과들이 강력하게 긍정적일 경우에만 규제 당국에 등록 절차가 이어질 것이며, 승인은 2020년대 후반으로 밀릴 가능성이 높습니다. 시티콜린과 CoQ10과 같은 보충제는 일부에서 이미 비공식적으로 사용되고 있지만, 녹내장에 대한 공식적인 FDA 승인은 없습니다; 유럽에서의 광범위한 등록 (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)은 미국이 향후 지침에서 이를 채택할 수 있음을 시사합니다. NGF 또는 보체 항체와 같은 생물학적 치료법은 더 긴 경로를 가집니다: rhNGF 안약은 긍정적인 안전성 신호 이후 더 큰 2/3상 임상 시험이 필요하며 (pmc.ncbi.nlm.nih.gov), ANX007은 FDA 검토 전에 실제로 녹내장 진행을 늦춘다는 것을 증명해야 합니다(2상). 유전자 치료(예: AAV-NDI1 또는 F-iTrkB)는 인간에게 시험되기까지 10년 이상이 걸릴 가능성이 높습니다.

요약하자면, 연구자들은 조심스럽게 낙관적입니다. 현재의 파이프라인은 더 스마트한 임상 시험 설계와 더 나은 영상/바이오마커를 통해 여러 녹내장 경로를 표적으로 합니다. 향후 임상 시험에서 OCT 박화 또는 RGC 기능과 같은 초기 평가 지표가 개선된다면, 우리는 전용 신경보호 치료법이 현실화되는 것을 볼 수 있을 것입니다. 그때까지 환자들은 입증된 IOP 저하 치료법을 계속해야 하며, 의사와 환자는 개별 사례에 따라 안전한 보충제(B3 비타민 또는 시티콜린 등)의 비공식적인 사용을 논의할 수 있습니다. 혁신의 새로운 속도는 향후 5~10년 이내에 안압 조절을 넘어 시력을 보호할 새로운 치료법이 등장할 것이라는 희망을 줍니다 (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

결론: 안압을 변화시키지 않고 녹내장에서 시신경을 보호하는 것은 오랫동안 “성배”였습니다 (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). 최근의 녹내장 파이프라인에는 미토콘드리아 부스터(비타민 B3, 시티콜린)부터 성장 인자(NGF 유사 안약), 면역 조절제(보체 억제제)에 이르기까지 RGC 생존을 직접 지원하는 것을 목표로 하는 유망한 접근법들이 포함되어 있습니다. 초기 임상 시험은 과거의 좌절을 통해 배우며 안전성과 바이오마커 평가 지표를 강조합니다. IOP 비의존성 치료법이 당장 눈앞에 있는 것은 아니지만, 지속적인 연구와 스마트한 임상 시험 설계(새로운 영상 도구와 함께)는 이번 10년 안에 마침내 FDA 승인을 받은 신경보호 치료법을 임상 진료에 도입할 수 있을 것입니다.