메트포르민, 라파마이신 및 노화과학 약물: 안과적 결과

서론

황반변성(AMD), 녹내장, **당뇨망막병증(DR)**과 같은 연령 관련 시력 상실은 종종 노화 생물학과 관련이 있습니다. 연구자들은 이제 노화에 영향을 미치는 것으로 알려진 약물, 즉 **노화 방지제(geroprotectors)**가 눈 또한 보호할 수 있는지 탐구하고 있습니다. 특히, 메트포르민, 라파마이신(및 관련 “라파로그”), SGLT2 억제제, 아카보스, 그리고 새로운 **세놀리틱스(senolytics)**와 같은 약물들이 주목받고 있습니다. 이 약물들은 mTOR 신호 네트워크, 자가포식(autophagy), 미토콘드리아 건강, 그리고 **세포 노화(cellular senescence)**와 같은 주요 노화 경로에 영향을 미칩니다. 여기에서는 이러한 노화과학 약물과 AMD, 녹내장, DR에 미치는 영향에 대해 알려진 바를 인구 집단 연구, 실험실 실험 및 초기 임상 시험을 요약하여 검토합니다. 이어서 관찰 연구 결과와 개입 연구 데이터를 비교하고, 향후 안과 중심 임상 시험을 위한 우선순위를 제안합니다.

메트포르민과 눈 건강

메트포르민은 널리 사용되는 당뇨병 약물로, AMP 활성화 인산화효소(AMPK)를 활성화하고 칼로리 제한을 모방하며 세포 스트레스를 줄일 수 있습니다. 이 약물은 자가포식(autophagy) (세포의 청소 과정)에 영향을 미치고, 미토콘드리아 기능을 개선하며, 염증을 낮추고, 심지어 노화 세포에도 영향을 줍니다 (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). 이러한 작용들은 연령 관련 안과 질환에 잠재적인 이점을 시사합니다.

메트포르민과 AMD

관찰 연구에 따르면 메트포르민 사용자는 AMD 발생률이 낮습니다. 260만 명 이상을 대상으로 한 최근 메타 분석 결과, 메트포르민 사용은 AMD 발생 위험을 약 14% 감소시키는 것과 관련이 있었습니다 (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). 이러한 이점은 당뇨병 환자와 비당뇨병 환자 모두에서 나타났습니다. 예를 들어, 대규모 중국 후향적 연구에서는 장기 메트포르민을 사용한 당뇨병 환자의 15.8%만이 AMD를 앓고 있었던 반면, 비사용자 중에서는 45.2%가 AMD를 앓고 있었습니다 (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). AMD와 유사한 망막 손상을 가진 쥐에서 메트포르민을 이용한 당뇨병 치료는 망막 퇴행을 늦추었습니다 (OXYS 쥐의 라파마이신과 유사) (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov).

그러나 당뇨병 예방 연구의 무작위 시험과 유사한 추적 관찰에서는 16년 후 메트포르민 치료군과 대조군 사이에 AMD 발생률에서 차이가 없었습니다 (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). 이는 관찰 연구 결과가 오해의 소지가 있을 수 있음을 보여줍니다. 메트포르민을 처방받는 대상 (예: 젊고 건강한 당뇨병 환자)의 편향이 겉으로 드러나는 이점의 일부를 설명할 수 있습니다. 따라서 많은 연구들이 보호 효과를 시사함에도 불구하고, 유일한 장기 임상 시험 데이터는 AMD에 대한 메트포르민의 효과를 확인하지 못했습니다.

메트포르민과 녹내장

여러 대규모 연구에서 메트포르민이 녹내장 위험 감소와 관련이 있다고 밝혀졌습니다. 네덜란드 인구 집단 연구에서 메트포르민을 복용한 당뇨병 환자는 치료받지 않은 당뇨병 환자보다 개방각 녹내장 발생률이 훨씬 낮았습니다 (비당뇨병 환자의 평생 위험 ~1.5% 대비 7.2%) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). 18,000명의 당뇨병 환자를 대상으로 한 미국 코호트 연구에서 메트포르민 사용자는 비사용자에 비해 녹내장 발병 위험이 약 3분의 1 수준이었습니다 (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). 기전 연구는 이를 뒷받침합니다. 망막 손상 쥐에서 메트포르민은 자가포식 및 미토콘드리아 품질 관리를 자극하여 망막 신경절 세포 (시신경을 구성)를 보존했습니다 (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). 임상적으로, 메트포르민을 복용한 녹내장 당뇨병 환자는 6개월 동안 시야 저하를 보이지 않은 반면, 인슐린을 사용한 환자는 악화되었습니다 (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

그러나 모든 연구가 이에 동의하는 것은 아닙니다. 인도 안과 코호트의 6년 추적 관찰에서는 당뇨병 메트포르민 사용자군과 비사용자군 사이에 녹내장 발생률에 차이가 없었습니다 (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). 인구 집단, 당뇨병 조절, 녹내장 정의의 차이가 상반된 결과를 설명할 수 있습니다. 요약하자면, 메트포르민의 신경 보호 작용 (AMPK 및 자가포식을 통해)은 매력적인 녹내장 치료법이지만, 임상적 증거는 아직 부족합니다.

메트포르민과 당뇨망막병증

메트포르민의 혈당 강하 및 항염증 효과는 당뇨망막병증을 늦출 수 있습니다. 전임상 연구에 따르면 망막 염증과 산화 스트레스를 줄이는 것으로 나타났습니다. 관찰 연구에서는 일부 연구에서 메트포르민 사용이 당뇨병 환자의 망막병증 감소와 관련이 있다고 보고되었지만, AMD나 녹내장에 대한 증거만큼 강력하지는 않습니다. 최근 포괄적 검토(umbrella review)에서는 메트포르민과 당뇨병 환자의 DR 위험 감소 사이에 명확한 관계가 없다고 밝혀졌습니다 (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). 그러나 기초 연구는 메트포르민이 망막 세포의 고혈당 손상을 둔화시킬 수 있음을 보여줍니다. 예를 들어, 당뇨병 쥐에서 메트포르민은 혈액-망막 장벽 누출을 부분적으로 예방했습니다 (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). 전반적으로 메트포르민은 DR 임상 시험에서 테스트할 가치가 있는 후보로 남아있지만, 고품질 임상 데이터는 부족합니다.

라파마이신 (라파로그) 및 눈 노화

라파마이신 및 관련 약물 (에베롤리무스, 시롤리무스)은 핵심 영양소 감지 키나아제인 mTOR을 직접 차단합니다. mTOR 억제는 고전적인 장수 메커니즘입니다. 라파마이신은 많은 동물에서 수명을 연장하고 세포 노화를 억제합니다 (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). 눈에서는 mTOR 활성이 나이가 들고 질병 상태에서 증가하는 경향이 있습니다 (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). 라파로그로 mTOR을 차단하면 자가포식을 증진하고, 산화 스트레스를 낮추며, 염증성 노화 신호를 줄일 수 있습니다 (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

라파마이신과 AMD

동물 연구에 따르면 라파마이신은 AMD와 유사한 변화로부터 보호합니다. 노화 가속 쥐(건성 AMD 모델)에서 경구 라파마이신은 망막 병변의 발생 및 심각도를 크게 감소시켰습니다 (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). 이는 망막 색소 상피(RPE)의 비정상 세포를 제거하고, 광수용체를 보존하며, 신경 세포의 위축을 예방했습니다 (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). 고혈당에 의해 스트레스를 받은 배양된 인간 RPE 세포에서 mTOR 억제는 산화 손상을 줄였습니다 (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

그러나 AMD에서 라파로그의 인체 임상 시험은 아직 이점을 보여주지 못했습니다. 지도형 위축(건성 AMD)에서 결막하 시롤리무스 주사를 테스트한 1/2상 임상 시험에서는 약물이 안전했지만, 병변 성장이나 시력 손실을 늦추지 못했습니다 (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). 진행 중인 임상 시험에서 AMD에 대한 라파마이신 유사 약물을 평가하고 있지만, 현재로서는 임상적 이점이 입증되지 않았습니다. mTOR 단독 차단으로는 충분하지 않거나, 다른 전달 방식/시간이 필요할 수 있습니다.

라파마이신과 녹내장

녹내장은 신경퇴행성 질환과 특징을 공유하며, 부분적으로 산화 스트레스에 의해 유발되는 RGC 사망을 포함합니다. 실험 연구는 라파마이신이 RGC를 보호할 수 있음을 시사합니다. 당뇨병 또는 허혈성 망막 손상 모델에서 mTOR 차단은 망막에서 세포 사멸 및 염증을 감소시켰습니다 (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). 라파마이신은 또한 혈관 신생 인자를 억제하는데, 이는 특정 이차 녹내장 (예: 신생혈관 녹내장)에 도움이 될 수 있지만, 아직 입증되지는 않았습니다. 현재까지 라파마이신의 녹내장 임상 시험은 없지만, mTOR 억제제를 녹내장 신경 보호제로 사용하는 아이디어가 논의되고 있습니다.

라파마이신과 당뇨망막병증

DR은 만성 고혈당과 염증을 포함하므로, mTOR는 그 병리에 관여합니다. 당뇨병 동물에서 mTOR 억제제는 망막 혈관 누출 및 신경 세포 손실을 줄입니다 (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). 소규모 임상 시험에서 당뇨병성 황반부종(부기) 환자에게 경구 라파마이신을 투여한 결과, 안전했지만 효능은 불확실했습니다 (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). 전반적으로, 이 분야의 증거는 매우 예비적입니다. 라파로그의 가장 큰 장애물은 면역 억제 효과입니다. 예를 들어, 일부 라파마이신 치료 환자는 구내염이 발생하거나 감염 위험이 있어 용량에 제한이 있습니다. 향후 연구에서는 눈 선택적 전달 또는 mTOR를 미세 조정하는 새로운 약물을 고려할 수 있습니다.

SGLT2 억제제와 안과 질환

SGLT2 억제제(예: 엠파글리플로진, 카나글리플로진, 다파글리플로진)는 신장에 작용하여 혈당과 혈압을 낮추는 당뇨병 약물입니다. 또한 당뇨병으로 인한 심장 및 신장 합병증을 줄여줍니다. 최근 연구에 따르면 SGLT2 억제제가 눈 건강에도 도움이 될 수 있습니다.

SGLT2 억제제와 당뇨망막병증

대규모 관찰 연구에 따르면 SGLT2 억제제 사용은 DR 발생률 감소와 관련이 있습니다. 대만 전국 코호트 (350만 명) 연구에서 SGLT2 억제제를 복용한 환자들은 다른 당뇨병 약물을 복용한 환자들보다 시력 위협적인 DR 발생률이 현저히 낮았습니다 (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). 실제 세계 연구에 대한 메타 분석에서도 SGLT2 치료로 DR 진행 및 시력 위협적인 DR이 최대 약 30% 감소하는 것으로 나타났습니다 (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). 그러나 SGLT2가 DR에 미치는 영향에 대한 무작위 시험은 지금까지 결론이 나지 않았는데 (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov), 부분적으로는 기존 당뇨병 임상 시험이 눈에 초점을 맞추지 않았기 때문입니다.

중요하게도, 실험실 연구는 SGLT2 억제제가 망막을 직접 보호할 수 있음을 보여줍니다. 당뇨병 쥐에서 다파글리플로진은 망막의 모세혈관 손상과 신경 세포 손실을 줄였습니다 (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). 다파글리플로진은 또한 눈에서 노화 방지 효과로 알려진 인자인 FGF21 수치를 높였습니다 (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). 또 다른 연구에서는 SGLT2가 망막 혈관 주위 세포 (혈관을 지지하는 세포)에 존재하며, SGLT2 차단이 망막 혈관의 산화 스트레스와 염증을 감소시켰음을 발견했습니다 (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). 다양한 DR 동물 모델에서 SGLT2 억제제는 VEGF 생산과 혈관 누출을 감소시켰습니다 (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). 이러한 발견은 SGLT2 약물이 혈당 조절을 넘어 망막 혈류 개선, 스트레스 신호 감소, 모세혈관 안정화를 통해 작용함을 시사합니다.

현재 이집트에서 진행 중인 소규모 임상 시험은 초기 DR이 있는 당뇨병 환자들을 대상으로 SGLT2 억제제 (다파글리플로진 10mg) 추가 치료와 표준 치료를 무작위로 비교하고 있습니다 (clinicaltrials.gov). 만약 긍정적인 결과가 나온다면, 이러한 시험들은 SGLT2i가 DR 진행을 늦추어 진정으로 “망막 보호” 약물이 될 수 있음을 입증할 수 있을 것입니다.

SGLT2 억제제와 AMD

일부 연구에서는 AMD에 대한 SGLT2 억제제를 살펴보았습니다. 동일한 대만 데이터베이스에서 새로운 SGLT2 사용자들은 SGLT2i를 사용하지 않는 유사 환자들보다 AMD 발병 위험이 약 30% 낮았습니다 (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). 다국적 코호트 연구에서도 SGLT2 억제제를 복용한 당뇨병 환자들이 DPP-4 억제제를 복용한 환자들보다 AMD 발생 위험이 현저히 낮다고 보고했습니다 (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). 보호 효과는 건성 AMD에서 가장 강하게 나타났습니다 (위험 약 40% 낮음). 그 이유는 불분명하지만, 전반적인 대사 개선 (혈당 변동 및 염증 감소) 또는 혈압 및 혈관 건강 개선과 관련이 있을 수 있습니다.

No clinical trial has specifically tested SGLT2 inhibitors for AMD prevention. However, the accumulating observational evidence is intriguing. Given SGLT2 drugs are generally safe and U.S. guidelines increasingly recommend them for diabetics, their potential AMD protection is an added motivator for doctors and patients.

SGLT2 억제제와 녹내장

녹내장에 대한 SGLT2i 데이터는 거의 없습니다. 혈압 강하 및 이뇨 효과가 안압을 다소 낮출 수 있다고 추측할 수 있지만, 이를 확인한 연구는 없습니다. SGLT2 약물에 대한 연구는 녹내장보다는 DR과 AMD에 집중되어 왔으므로, 이 분야는 여전히 미개척 상태입니다.

아카보스와 당뇨병성 눈 노화

아카보스는 장에서 탄수화물 흡수를 늦추는 오래된 당뇨병 약물입니다. 이는 식후 혈당 급증을 효과적으로 완화하여 이론적으로 **최종당화산물(AGEs)**과 혈관의 산화 스트레스를 줄여야 합니다. 아카보스는 일부 쥐 연구에서 수명 연장과 관련이 있는 것으로 나타났지만 (칼로리 제한 모방제로 생각됨), 인간 데이터는 제한적입니다.

망막에서 아카보스의 주요 효과는 포도당 노출을 줄이는 것입니다. 당뇨병 쥐 실험에서 아카보스는 누출 및 손상을 유발하는 구조적 변화인 망막 모세혈관 기저막의 특징적인 비후를 예방했습니다 (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov), a structural change that leads to leakage and damage. 또 다른 쥐 연구에서는 아카보스가 초기 당뇨망막병증에서 나타나는 비정상적인 혈류를 대부분 역전시켰다는 것을 발견했습니다 (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). 이러한 발견은 혈당 급증을 낮추는 것이 눈의 미세 혈관을 보호할 수 있음을 보여줍니다.

그러나 아카보스와 눈 관련 결과 사이의 연관성을 다룬 대규모 인간 임상 연구는 없습니다. 아카보스는 소화관에서만 작용하고 일반적으로 최신 약물보다 효능이 떨어지기 때문에, 그 안과적 효과는 연구 우선순위가 아니었습니다. 미세 혈관 손상을 지연시킬 수 있는지 알아보기 위해 고위험 당뇨병 환자 (예: 다른 약물과 병용)에서 아카보스를 연구하는 것은 여전히 가치가 있을 수 있습니다. 현재로서는 아카보스가 주로 항고혈당 작용을 통해 망막에 대한 유망한 노화 보조제입니다.

세놀리틱스와 안구 노화

**노화 세포(Senescent cells)**는 더 이상 분열하지 않으며 염증 신호 (SASP 인자)를 분비하는 노화된 세포입니다. 이들은 눈을 포함한 노화 조직에 축적되어 질병에 기여합니다. 세놀리틱(Senolytic) 약물은 노화 세포를 선택적으로 제거하여 독성 염증 환경을 줄입니다.

연구에 따르면 노화 세포는 AMD, 녹내장, DR에서 **망막 색소 상피(RPE)**와 신경 망막에 나타납니다. 예를 들어, 노화된 인간 RPE와 영장류 망막에는 노화 표지자가 포함되어 있습니다 (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). X선으로 가속된 AMD 쥐에서 노화된 RPE 세포가 퇴행을 유발합니다. 획기적인 연구에서, 표적 세놀리틱(MDM2–p53 억제제)으로 이러한 노화된 RPE 세포를 제거하자 AMD 모델 쥐에서 망막 재생이 가능해지고 시력 상실이 중단되었습니다 (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). 이는 강력한 개념 증명(proof-of-concept)을 제공합니다: 망막의 노화 세포를 제거하면 퇴행을 늦추거나 부분적으로 되돌릴 수 있습니다.

당뇨병성 안과 질환에서도 노화가 역할을 합니다. 고혈당증과 DR의 스트레스는 망막 혈관 세포에서 조기 노화를 유발할 수 있습니다 (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). DR 모델에 대한 검토에서는 노화된 망막 세포를 제거하는 것 (다사티닙+퀘르세틴 또는 나비토클락스 같은 세놀리틱으로)이 모세혈관 손상과 비정상적인 신생 혈관 형성을 예방할 수 있다고 언급했습니다 (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). 실제로, 노화 세포를 특별히 표적으로 하는 새로운 약물 UBX-1325가 테스트 중입니다. 당뇨병성 황반부종 및 습성 AMD에 대한 초기 데이터는 UBX-1325 주사 후 시력 개선을 보여주었습니다 (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). 실험실 모델에서 UBX-1325는 노화 세포를 제거하고, 망막 신생 혈관 형성 및 누출을 줄였으며, VEGF 차단제에 대한 반응을 향상시켰습니다 (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

녹내장 또한 노화와 연관되어 있습니다. 높은 안압은 망막 신경절 세포와 신경교 세포에 스트레스와 노화를 유발할 수 있습니다. 쥐 녹내장 모델에서 다사티닙으로 노화된 망막 세포를 제거하자 남은 신경절 세포와 시각 기능이 보존되었습니다 (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). 인간의 경우, 우연히 세놀리틱 약물을 복용한 녹내장 환자들을 대상으로 한 소규모 후향적 연구에서는 해가 없음을 발견했습니다. 그들의 시력과 안압은 안정적으로 유지되었고, 대조군과 비교하여 시야 손실이 가속되지 않았습니다 (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). 이 연구는 세놀리틱이 눈에 안전하며 보호 효과가 있을 수도 있음을 시사합니다.

여러 세놀리틱 화합물들이 관심을 받고 있습니다. UBX-1325 외에도 다사티닙 (항암제)과 퀘르세틴 (식물 플라보노이드), 피세틴, 나비토클락스 등이 있습니다 (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). 일부 (피세틴과 같은)는 다양한 연령 관련 질환에 대한 인체 임상 시험에서 테스트되고 있습니다. 아직 안과 질환에 승인된 약물은 없습니다. 그러나 세놀리틱이 여러 노화 병리의 근본 원인을 표적으로 삼기 때문에, AMD, DR, 녹내장에서 해부학적 및 기능적 최종점을 사용하여 이들을 테스트하려는 열기가 커지고 있습니다.

관찰 연구 vs. 중재 연구 증거

전반적으로, 관찰 연구는 노화 방지 약물이 안과 질환을 늦출 수 있음을 자주 시사하지만, 임상 시험은 지금까지는 불분명했습니다. 예를 들어:

• 메트포르민: 많은 대규모 코호트 연구는 메트포르민 사용과 낮은 AMD 및 녹내장 위험을 연관시킵니다 (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). 그러나 당뇨병 예방 연구에서 유일한 시험 유사 데이터는 AMD에 대한 이점을 보여주지 못했습니다 (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

• SGLT2 억제제: 시험의 메타 분석에서는 유의미한 DR 감소가 발견되지 않았지만 (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov), 대규모 “실제 세계” 코호트 연구에서는 상당한 보호 효과가 나타났습니다 (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). 강한 관찰 연구 이점과 함께 중립적이거나 약한 시험 결과는 AMD에서 메트포르민과 유사합니다.

• 라파마이신: 동물 데이터는 강력하지만, AMD 및 DR에 대한 인간 임상 시험은 아직 긍정적이지 않습니다 (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). 라파로그의 독성 또한 해석을 복잡하게 만듭니다.

• 아카보스: 알려진 바로는 안과 결과에 대한 인간 임상 시험은 없으며, 동물 데이터만 있습니다.

• 세놀리틱스: 매우 초기 인간 데이터만 존재하지만 (UBX-1325 보고서 및 녹내장 후향 연구와 같은), 전임상 결과는 유망합니다 (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

결론적으로, 신호들은 혼재되어 있습니다. 관찰 데이터는 교란될 수 있습니다 (건강한 환자가 메트포르민을 받거나, SGLT2i를 사용하는 환자가 다른 이점을 가질 수 있습니다). 이러한 약물 중 어떤 것이 실제로 눈 노화를 늦추는지 확인하기 위해서는 안과적 최종점을 포함한 엄격한 시험이 필요합니다.

향후 임상 시험 및 우선순위

눈에서 “노화 방지” 가설을 엄격하게 테스트하려면 잘 설계된 임상 시험이 필요합니다. 다음은 우선순위 아이디어입니다:

• 메트포르민 임상 시험: 고령 성인 (당뇨병 유무와 관계없이)을 메트포르민 투여군과 위약군으로 무작위 배정하고, 눈 관련 결과를 추적 관찰합니다. 예를 들어, 초기 AMD 환자를 대상으로 한 시험에서는 후기 AMD로의 진행 또는 시력 감소를 측정할 수 있습니다. 유사하게, 녹내장 의심 환자를 대상으로 한 시험에서는 메트포르민이 시신경 손상 (예: OCT를 통한 신경 섬유층 얇아짐 또는 시야 손실)을 늦추는지 평가할 수 있습니다. 당뇨병 예방 프로그램의 추적 관찰은 메트포르민이 약 15년 동안 AMD를 감소시키지 않음을 시사하지만 (pmc.ncbi.nlm.nih.gov), 고위험 환자를 대상으로 한 짧고 집중적인 시험은 여전히 흥미롭습니다.

• 라파마이신/라파로그 임상 시험: 건성 AMD 또는 녹내장에서 경구 또는 주사 라파로그에 대한 소규모 2상 연구는 해부학적 변화 또는 시야 진행을 측정할 수 있습니다. 예를 들어, 진행 중인 AMD (초기 또는 중간 단계) 환자에게 저용량 경구 라파마이신을 투여하는 시험은 OCT 상의 드루젠 크기 또는 지도형 위축 성장을 추적할 수 있습니다. 또는 녹내장 시험에서는 표준 안압 강하 치료에 라파마이신을 추가하고 시야를 모니터링할 수 있습니다. 눈으로의 전달 (유리체 내, 결막하)도 가능하며, 미래의 약물 전달 시스템 (예: 캡슐화된 라파로그)은 장기 방출을 가능하게 할 수 있습니다.

• SGLT2 억제제 임상 시험: 이집트 다파글리플로진 시험 (clinicaltrials.gov)을 기반으로, 더 많은 연구가 DR 최종점을 사용해야 합니다. 다기관 RCT는 SGLT2i와 다른 당뇨병 약물 (또는 배경 치료 위에 위약)을 비교하고 안저 등급 또는 OCT를 통해 DR을 측정할 수 있습니다. SGLT2i는 이미 당뇨병 심장/신장 보호를 위한 표준이므로, 이러한 시험에 안과 검사를 추가하거나 (또는 눈 특정 시험을 수행하여) 그들의 안과적 이점을 명확히 할 수 있을 것입니다.

• 아카보스 및 기타 혈당 조절제: 동물 데이터를 고려할 때, 당뇨병 환자에게 미세혈관 최종점을 위해 아카보스 또는 기타 혈당 지연 약물을 테스트할 수 있습니다. 예를 들어, 초기 망막병증이 있는 2형 당뇨병 환자를 대상으로 한 연구에서는 그들의 요법에 아카보스를 추가하는 것이 1~2년 동안 병변 진행 (안저 사진 사용)을 늦추는지 평가할 수 있습니다.

• 세놀리틱 임상 시험: 이것이 가장 새롭습니다. UBX-1325 (현재 2상 진행 중)는 앞으로 나아가고 있지만, 다사티닙+퀘르세틴과 같은 다른 세놀리틱도 시도될 수 있습니다. 가능한 시험 설계는 중등도 DR 또는 AMD 환자에게 알려진 세놀리틱의 안구 주사 또는 전신 투여를 사용하여 망막 구조 (OCT, 혈관 누출) 및 기능 (시력)을 추적하는 것입니다. 또 다른 접근 방식은 기존 세놀리틱 시험을 활용하는 것입니다. 예를 들어, 피세틴 또는 다사티닙을 다른 노화 조건에 대해 시험하면서 눈 검사도 측정하는 것입니다. 핵심은 적절한 최종점을 선택하는 것입니다. 망막 염증 표지자 감소 또는 작은 혈관 변화와 같은 초기 결과가 장기적인 시력 시험의 길을 열 수 있습니다.

이 모든 시험에서 결과는 해부학적 측정 (망막 OCT 영상, 형광 안저 혈관 조영술, 시신경 스캔)과 기능적 검사 (시력, 시야, 대비 감도)를 모두 포함해야 합니다. 노화의 망막 생체표지자 (예: 드루젠 단백질 축적, 망막 혈관 직경 변화) 및 삶의 질 평가는 근거를 강화할 수 있습니다. 중요하게도, 시험 설계는 이러한 질병의 느린 특성을 고려해야 합니다. 명확한 차이를 보려면 수년이 필요할 수 있으므로, 대리 표지자(surrogate markers)가 중요할 것입니다.

결론

메트포르민, 라파마이신, SGLT2 억제제, 아카보스, 그리고 새롭게 떠오르는 세놀리틱스와 같은 노화과학 약물들은 눈 노화에 대한 흥미로운 가능성을 보여줍니다. 실험실 연구에 따르면 이러한 약물들은 망막과 시신경에서 자가포식을 증진하고, 미토콘드리아 건강을 개선하며, 노화 세포를 제거할 수 있습니다 (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). 대규모 환자 연구는 메트포르민과 SGLT2 억제제가 AMD 및 망막병증 발생률 감소와 관련이 있음을 시사합니다 (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). 그러나 “신호”가 곧 증명은 아닙니다. 임상 시험 데이터는 이제 막 나타나기 시작했으며, 현재로서는 관찰 연구에서 제시된 이점을 완전히 확인하지 못하고 있습니다. 현재로서는 이러한 약물들이 가설 생성자라고 말할 수 있습니다. 즉, 이 약물들은 안구 세포에 영향을 미치는 동일한 노화 경로를 표적으로 하지만, 실제로 시력 상실을 늦추는지 알기 위해서는 전념하는 무작위 배정 임상 시험이 필요합니다.

가장 높은 우선순위는 이러한 약물의 임상 시험에 눈 관련 최종점을 포함하는 것입니다. 일부는 이미 진행 중입니다 (예: 망막병증에 대한 다파글리플로진, DME/AMD에 대한 UBX-1325). 다른 아이디어로는 AMD 또는 녹내장에서 메트포르민 테스트, 초기 AMD에서 라파마이신 유사체 테스트, 당뇨병성 안과 질환에서 새로운 세놀리틱 테스트가 있습니다. 노화가 이러한 실명 질환의 주요 위험 요소임을 고려할 때, 망막이나 시신경의 “시계를 되돌리는” 안전한 약물을 찾는 것은 노년층의 안과 치료를 혁신할 수 있습니다. 현재로서는 환자와 의사 모두 이러한 치료법을 유망하지만 아직 입증되지 않은 것으로 보아야 합니다. 앞으로 몇 년 동안 시각적 결과를 사용하는 잘 설계된 시험은 노화 방지제가 우리가 나이가 들어감에 따라 우리의 시력을 진정으로 보호할 수 있는지 아는 데 필수적일 것입니다.

참고 문헌: 최근 임상 및 전임상 연구들이 이러한 연관성을 조사했습니다 (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). 진행 중인 시험들은 위에서 언급된 여러 가설들을 테스트하고 있습니다.