안압 저하를 넘어선 ROCK 억제제: 축삭 재성장, 관류 및 신경 보호

안압 저하를 넘어선 ROCK 억제제: 축삭 재성장, 관류 및 신경 보호

녹내장은 망막 신경 세포(망막 신경절 세포, RGC) 손실과 시력 상실을 특징으로 하는 시신경 질환입니다. 안압(IOP)을 낮추는 것이 녹내장 진행을 늦추는 유일하게 입증된 방법이지만, 신경 세포는 혈류 불량, 독소 등 다른 스트레스로 인해 사멸하기도 합니다. Rho 키나아제(ROCK) 억제제(예: 네타르수딜, 리파수딜)는 안구의 배수관을 이완시켜 안압을 낮추는 새로운 종류의 녹내장 안약입니다. 고무적인 것은, 실험실 연구에 따르면 이 약물들이 시신경 섬유를 보호하고 재성장을 돕는 효과도 있을 수 있다는 점입니다 (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). 다시 말해, 안압 감소 외에도 ROCK 억제제는 축삭 성장을 촉진하고 시신경 혈류를 개선하며 RGC를 직접적으로 보호할 수 있습니다. 아래에서는 이러한 효과에 대한 실험실 및 초기 임상 결과를 요약하고, 네타르수딜과 리파수딜을 비교하며, 임상 시험에서 안압 외적인 이점을 어떻게 테스트할 수 있을지 논의합니다.

신경돌기 성장 및 축삭 재생

신경 손상 실험 모델에서 ROCK 억제제는 신경 재성장을 촉진하는 능력을 반복적으로 보여주었습니다. 예를 들어, 시신경 압궤가 있는 설치류에서 매일 국소 리파수딜을 투여한 결과, 치료를 받지 않은 경우에 비해 재생되는 RGC 축삭 수가 크게 증가했습니다 (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). 실제로 리파수딜을 투여한 쥐에서는 250 µm를 넘어 확장된 신경 섬유가 3배 더 많았습니다 (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). 또 다른 연구에서는 네타르수딜(ROCK/NE 운반체 차단제)이 세포 “청소” 경로(자가포식)를 활성화하여 쥐 시신경의 TNF 유도 축삭 손실을 차단한다는 사실을 발견했습니다 (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). 본질적으로 네타르수딜은 독성 손상 시 축삭을 보존했습니다.

마찬가지로, 일반적인 ROCK 억제(Y-27632와 같은 다른 약물 사용)는 성장 인자가 있을 때 신경돌기 확장을 촉진할 수 있습니다 (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). 억제성 미엘린을 가진 성체 쥐 망막 배양에서 Y-27632 단독으로는 RGC 신경돌기를 성장시키지 못했지만, 성장 인자(CNTF)와 결합했을 때는 강력한 신경 새싹을 생성했습니다 (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). 이러한 발견은 ROCK 차단이 단독으로 마법 같은 효과를 내는 것은 아니지만, 환경적 지원이 있다면 성장을 촉진할 수 있음을 시사합니다.

최근의 종합적인 쥐 연구는 리파수딜 안약이 손상 후 RGC를 극적으로 구제했다는 것을 확인했습니다. 녹내장 모델 안압 상승 6주 후, 리파수딜 치료를 받은 눈에서는 RGC의 약 6.6%만 손실된 반면, 약물을 투여하지 않은 경우에는 36%가 손실되었습니다 (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). 시신경 압궤 후 리파수딜은 대조군의 약 51%에 비해 RGC의 약 68.6%를 생존시켰습니다 (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). 요컨대, 이러한 손상 조건에서 ROCK 억제는 생존 신경 세포를 문자 그대로 2~3배 증가시켰습니다 (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). 이와 같은 동물 연구들은 ROCK 억제제가 손상 후 신경 섬유 재성장과 RGC 생존을 지원할 수 있다는 강력한 증거를 제시합니다.

시신경유두 관류

시신경은 꾸준한 혈류를 필요로 합니다. ROCK 억제제는 혈관을 이완시키고 순환을 개선할 수 있습니다. 이론적으로 시신경유두 혈류를 개선하는 약물은 RGC를 보호할 수 있습니다. 실제로 실험 결과 ROCK 차단제가 바로 그러한 역할을 한다는 것을 보여줍니다. 한 리뷰에서는 ROCK 억제제를 적용하면 엔도텔린-1 경로를 통해 혈관 긴장도 조절이 증가하여 *“시신경유두 관류를 개선하고 그에 따라 RGC 손실을 줄일 수 있다”*고 언급했습니다 (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

동물 실험 결과가 이를 뒷받침합니다. 토끼에게 ROCK 억제제(SNJ-1656) 안약을 투여한 결과, 시신경유두 혈류가 유의미하게 증가했습니다 (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). 다른 테스트에서는 혈관을 수축시키고 시신경 관류를 감소시키는 독소(엔도텔린-1 또는 페닐레프린 등)가 파수딜 또는 리파수딜 안약에 의해 상쇄될 수 있었습니다. ROCK 차단제를 적용했을 때 혈류가 회복되었고, 시신경 유두 함몰(녹내장 손상 징후) 및 RGC 손실이 감소했습니다 (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). 특히, 한 연구에서는 리파수딜로 인한 혈류 개선이 안압 하강과 시간적으로 일치하지 않는다는 것을 발견했으며 (pmc.ncbi.nlm.nih.gov), 이는 혈관 효과가 압력과 독립적일 수 있음을 시사합니다.

초기 임상 데이터는 사람에게도 이점이 있음을 시사합니다. 녹내장 환자를 대상으로 한 한 소규모 OCT 혈관조영술 시험에서는 리파수딜과 알파-작용제가 시신경유두 주변 혈관에 미치는 영향을 비교했습니다. 치료 후, 리파수딜을 투여한 눈에서는 표재성 망막 모세혈관 밀도가 약 12.5% 유의미하게 증가한 반면, 대조군에서는 변화가 없었습니다 (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). 이는 저용량 리파수딜이 사람 눈에서 망막 혈류 관류를 향상시킬 수 있음을 시사합니다 (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). (중요하게도, 해당 단기 연구에서는 깊은 시신경 순환 측정치에는 변화가 없었습니다 (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).) 전반적으로 동물 및 초기 인체 데이터는 ROCK 억제가 시신경유두 및 망막 관류를 촉진하여 RGC를 허혈성 손상으로부터 보호하는 데 도움이 될 수 있음을 나타냅니다.

RGC 신경 보호

실험실 연구는 ROCK 억제제가 혈류 효과를 넘어 RGC를 직접적으로 보호할 수 있음을 일관되게 보여줍니다. 예를 들어, 녹내장 눈은 종종 활성 RhoA 신호 전달 수치가 높습니다. 쥐에서 Rho 키나아제 차단제는 화학적(NMDA) 독성 및 허혈-재관류 사건으로 인한 손상으로부터 RGC를 보호했습니다 (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). 다시 말해, 글루타메이트 유사 독소 또는 일시적인 혈액 손실로 인해 일반적으로 스트레스를 받는 RGC는 ROCK이 억제되었을 때 보호되었습니다.

추가 증거는 산화 스트레스의 세포 및 동물 모델에서 나옵니다. 2025년 일본 연구에서는 배양된 쥐 RGC에 산화 스트레스를 가하고, 쥐에게 NMDA(흥분독소)를 주사했습니다. 리파수딜은 RGC 사멸을 유의미하게 억제했습니다. 세포 배양에서는 살아있는 RGC의 손실을 방지하고 파괴 효소 활성을 억제했으며, 쥐에서는 NMDA로 인한 망막의 얇아짐과 RGC 손실을 크게 줄였습니다 (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). 저자들은 리파수딜의 이점이 항산화 메커니즘에서 비롯되며, 이는 신경 세포를 산화 손상으로부터 보호할 수 있음을 보여준다고 결론지었습니다 (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

종합적으로, 쥐, 생쥐, 토끼 및 세포 모델에서의 이러한 발견은 ROCK 억제제가 적대적인 조건에서 RGC와 축삭을 안정화할 수 있음을 나타냅니다. 이들은 독성 신호와 염증성 신경교 반응을 억제하여 RGC를 더 오래 생존하게 하는 것으로 보입니다 (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). 이러한 효과가 사람에게도 적용된다면, 안압이 조절될 때도 환자들은 더 오랫동안 시력을 유지할 수 있을 것입니다.

네타르수딜과 리파수딜 비교

네타르수딜과 리파수딜은 모두 ROCK 억제제이지만 몇 가지 차이점이 있습니다. 네타르수딜(Rhopressa, 0.02%)은 미국에서 처음으로 승인되었으며, ROCK을 차단할 뿐만 아니라 노르에피네프린 운반체도 억제합니다 (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). 이러한 NE 효과는 상공막 정맥을 확장하고 유출 저항을 낮추는 데 도움이 됩니다 (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). 리파수딜(0.4%)은 일본과 아시아 일부 지역에서 사용되며, 분자량이 매우 낮고 기존 유출 조직을 강력하게 이완시킵니다 (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). 네타르수딜은 정맥 효과 때문에 결막 출혈(작은 출혈)을 더 많이 일으킬 수 있는 반면, 리파수딜은 흔히 충혈(hyperemia)을 유발합니다 (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

투여 방식도 다릅니다. 네타르수딜은 하루 한 번(종종 충혈을 최소화하기 위해 취침 전에) 투여되며 (pmc.ncbi.nlm.nih.gov), 리파수딜은 일반적으로 하루 두 번(아침과 저녁) 투여됩니다. 투여 일정이 신경 보호에 영향을 미치는지 여부는 입증되지 않았습니다. 동물 연구에서는 신경 효과를 위해 더 높은 농도 또는 지속적인 노출이 필요할 수 있습니다(예를 들어, 한 쥐 연구에서는 매일 2% 리파수딜 안약을 사용했습니다 (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)). 현재까지의 인체 임상 시험은 안압 저하에 초점을 맞추었으며 승인된 용법을 사용했습니다. 투여 빈도나 시기를 늘리는 것이 허용할 수 없는 부작용 없이 신경 보호를 향상시킬 수 있는지 여부는 여전히 미지수입니다.

중요하게도, 모든 ROCK 억제제가 동일하게 작용하는 것은 아닙니다. 시신경 손상 모델에서 파수딜(덜 강력한 ROCKi)은 재생을 촉진하지 않은 반면, Y-27632는 재생을 촉진했습니다 (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). 마찬가지로 SNJ-1656과 리파수딜은 각각 동물에서 축삭 보호 효과를 보였습니다 (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). 사람을 대상으로 한 신경 효과에 대한 네타르수딜과 리파수딜의 직접적인 비교는 아직 이루어지지 않았습니다. 가용한 데이터에 따르면, 둘 다 실험실 환경에서 신경 보호 능력이 있는 것으로 보이지만, 효능은 다를 수 있습니다. 실제로는 네타르수딜의 추가적인 NE 차단 작용이 혈관에 이점을 더할 수 있으며, 리파수딜의 더 강력한 ROCK 억제는 세포에 더 강력한 영향을 미칠 수 있습니다. 더 많은 직접 비교 연구가 필요합니다.

기능 회복의 초기 임상 신호

환자에서 안압 외적인 이점에 대한 임상적 증거는 아직 초기 단계입니다. 언급했듯이, 녹내장 눈에서 리파수딜에 의한 망막 모세혈관 밀도 증가 (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)는 기능으로 이어질 수 있는 안구 관류 이점을 시사합니다. 영상 검사 외에도 시력 또는 시야 안정성 개선을 찾아볼 수 있습니다. 그러나 아직 어떤 ROCK 억제제도 시력 손실을 되돌린다는 것을 보여준 대규모 임상 시험은 없습니다. 주요 임상 시험에서의 시야 검사와 시신경 영상은 주로 안전성과 안압을 추적했으며, 신경 보호는 아니었습니다. 그렇지만 일부 사례 보고서에서는 ROCK 억제제로 인한 시야 검사 또는 대비 감도의 개선을 설명하지만, 이는 일화적인 내용입니다.

한 가지 유망한 징후는 혈류 효과입니다. 혈류 감소가 정상 안압 녹내장의 위험 인자이므로, 안구 관류를 증진시키는 약물은 특히 이러한 환자들에게 도움이 될 수 있습니다 (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). 리파수딜을 사용한 OCT-A 결과는 실제적이고 측정 가능한 안구 혈류 변화가 가능함을 시사합니다. 이를 “기능 회복”과 연결하기 위해서는 향후 연구에서 이러한 혈관 개선이 시력 손실을 늦추거나 신경 기능을 회복시킨다는 것(예: 패턴 ERG 또는 시력 개선)을 보여줄 필요가 있습니다. 그때까지 실험실 결과는 임상 진료에서 활용할 수 있는 안압 독립적인 이점이 존재한다는 희망을 제공합니다.

신경 보호 효과를 테스트하기 위한 임상 시험 설계

환자에서 안압 외적인 이점을 분리하기 위해서는 신중한 임상 시험 설계가 필요합니다. 한 가지 전략은 안압 차이를 최소화하여 신경 기능의 모든 변화가 약물의 다른 효과에 기인하도록 하는 것입니다. 예를 들어, 최대 안압 저하 요법을 받고 있는 환자(또는 정상 안압 녹내장 환자)를 대상으로 네타르수딜 또는 위약을 추가하는 임상 시험을 진행할 수 있습니다. 두 그룹 모두 유사한 압력을 유지한다면, 더 느린 시야 손실이나 영상 검사에서 개선된 시신경 혈류는 ROCK 억제제 덕분이라고 할 수 있습니다. 또 다른 아이디어는 교차 설계입니다. 환자들이 순수한 안압 저하 안약(예: 프로스타글란딘)에서 ROCK 억제제를 포함한 안약으로 전환하면서 안압 목표를 동일하게 유지하는 것입니다.

최종 목표는 단순히 안압이 아니라 신경 건강에 초점을 맞춰야 합니다. 시야 진행, 대비 감도 또는 저대비 시력 검사는 미묘한 기능적 변화를 감지할 수 있습니다. OCT 혈관조영술(혈관 밀도) 또는 OCT 기반 신경 섬유층 두께와 같은 영상 바이오마커는 시간 경과에 따라 측정할 수 있습니다. 전기생리학적 검사(패턴 망막전위도)는 RGC 기능을 직접적으로 측정하며, 시력 또는 시야 검사보다 먼저 개선 사항을 나타낼 수 있습니다. 임상 시험 기간은 진행의 차이를 확인할 수 있을 만큼 충분히 길어야 합니다. 마지막으로, 모든 환자가 평균 안압에 맞춰진 상태에서 병용 전략(ROCK 억제제와 표준 안약 병용 대 표준 안약 단독)을 사용할 수 있습니다.

모든 경우에 핵심은 안압 효과를 “고정”하는 것입니다. 예를 들어, 한 그룹이 프로스타글란딘에 네타르수딜을 추가하고 다른 그룹이 프로스타글란딘에 위약을 추가하는 경우, 두 그룹 모두 동일한 안압을 유지해야 합니다(필요에 따라 다른 약물 조정). 그런 다음 연구자들은 비안압 결과를 비교합니다. 선례로, LoGTS 임상 시험(유사한 안압 저하 효과를 가졌지만 다른 신경 효과를 보인 두 약물을 비교)과 같은 연구가 모델이 될 수 있습니다. 궁극적으로, 안압 저하를 넘어서는 ROCK 억제제의 시력 보존 이점을 입증하기 위해서는 신경 특이적 최종 목표를 가진 잘 통제된 무작위 대조군 연구(RCT)가 필요할 것입니다.

결론

요약하자면, ROCK 억제제는 안압 저하를 훨씬 뛰어넘는 잠재력을 보여줍니다. 실험실 연구에서 이들은 스트레스 상황에서 축삭 재성장을 촉진하고 RGC를 안정화하며, 시신경 혈류를 개선합니다. 네타르수딜과 리파수딜 모두 동물에서 이러한 보호 효과를 유발할 수 있습니다. 초기 인체 데이터는 리파수딜이 망막 관류를 개선할 가능성을 시사하며, 이 경로를 계속 탐구할 가치가 있음을 보여줍니다. 환자들에게 이것은 언젠가 ROCK 억제제가 단순히 안구액을 묽게 하는 것 이상으로 시력을 보존하는 데 도움이 될 수 있음을 의미합니다. 진행 중인 연구와 영리하게 설계된 임상 시험은 이러한 비압력 관련 이점들이 더 느린 시력 손실 또는 심지어 일부 기능 회복으로 이어질 수 있는지 알려줄 것입니다. 그렇다면 ROCK 억제제는 안압을 낮추고 시신경을 적극적으로 보호하는 이중 작용 치료법이 될 수 있을 것입니다.