terapia genica aav

# Introduzione La perdita della vista dovuta a lesioni del nervo ottico o a glaucoma si verifica perché le cellule gangliari retiniche (RGC) non riescono a rigenerare i loro assoni. Nei mammiferi adulti, il programma di **crescita intrinseca** delle RGC è normalmente disattivato, quindi i nervi danneggiati non guariscono da soli ([pmc.ncbi.nlm.nih.gov](https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC2652400/#:~:text=using%20a%20virus,Thus)). Recenti studi sui topi dimostrano che la terapia genica può **riattivare** queste vie di crescita. Ad esempio, la delezione del gene **PTEN** (un freno alla crescita cellulare) nelle RGC adulte attiva la via di crescita **mTOR** e porta a una forte ricrescita degli assoni ([pmc.ncbi.nlm.nih.gov](https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC2652400/#:~:text=using%20a%20virus,Thus)). In questo articolo esaminiamo come la manipolazione di PTEN/mTOR, dei geni della famiglia KLF e di **Sox11** possa stimolare la rigenerazione assonale delle RGC, cosa è stato ottenuto nei topi, le questioni di sicurezza (come il rischio di cancro), come vengono somministrati i geni (vettori virali AAV, iniezione intravitreale o sovracoroidale) e quali passaggi sono necessari per passare dai modelli di lesione acuta al trattamento del glaucoma cronico. ## Vie di Crescita Intrinseche nelle RGC ### Via PTEN/mTOR In condizioni normali, le RGC adulte mantengono la via mTOR ampiamente **disattivata**, il che limita la loro capacità di far crescere nuovi assoni ([pmc.ncbi.nlm.nih.gov](https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC2652400/#:~:text=using%20a%20virus,Thus)). PTEN è un gene che inibisce mTOR. Gli scienziati hanno scoperto che la rimozione di PTEN nelle RGC adulte di topo **scatena** la segnalazione di mTOR e consente la ricrescita degli assoni ([pmc.ncbi.nlm.nih.gov](https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC2652400/#:~:text=using%20a%20virus,Thus)). In uno studio fondamentale, il knockout condizionale di PTEN in topi adulti ha portato a una rigenerazione *robusta* del nervo ottico ([pmc.ncbi.nlm.nih.gov](https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC2652400/#:~:text=using%20a%20virus,Thus)). Circa l'8-10% delle RGC sopravvissute ha esteso gli assoni per oltre 0,5 mm oltre la lesione, con alcuni assoni che sono cresciuti oltre 3 mm e hanno persino raggiunto il chiasma ottico entro 4 settimane dalla lesione ([pmc.ncbi.nlm.nih.gov](https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC2652400/#:~:text=Quantification%20showed%20that%20~45,At%204)). L'eliminazione di un altro freno di mTOR, il gene TSC1, ha anche indotto la ricrescita degli assoni ([pmc.ncbi.nlm.nih.gov](https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC2652400/#:~:text=using%20a%20virus,Thus)). La delezione di PTEN non solo ha stimolato la ricrescita, ma ha anche migliorato la sopravvivenza delle RGC (circa il 45% di sopravvivenza contro ~20% nei controlli) ([pmc.ncbi.nlm.nih.gov](https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC2652400/#:~:text=Quantification%20showed%20that%20~45,At%204)). Tuttavia, esiste

Terapia Genica per la Rigenerazione del Nervo Ottico: Modulazione di PTEN/mTOR, KLF e Sox11

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