Stimolazione Elettrica per il Glaucoma: Potenziamento del Segnale o Vera Neuro-riparazione?

Il glaucoma è una delle principali cause di perdita irreversibile della vista (colpisce oltre 70 milioni di persone in tutto il mondo), caratterizzata dalla perdita di cellule gangliari retiniche e dal danno al nervo ottico (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Attualmente, l'unico trattamento provato rallenta il danno attraverso la riduzione della pressione intraoculare (PIO) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov); nessuna terapia può effettivamente ripristinare la vista persa. Ciò ha stimolato l'interesse per le terapie di neurostimolazione per proteggere o addirittura rianimare i neuroni retinici. Sono in fase di studio due approcci principali: la stimolazione elettrica transcorneale (TES, tramite elettrodi corneali) e la stimolazione a corrente alternata transorbitale o transcranica (ACS, tramite elettrodi vicino agli occhi). Esamineremo gli studi controllati con placebo di questi metodi nel glaucoma, i loro meccanismi proposti, i parametri di stimolazione tipici e gli effetti osservati sulla vista (campo visivo e sensibilità al contrasto), oltre alle questioni pratiche di sicurezza e disponibilità.

Come Potrebbe Aiutare la Stimolazione Elettrica?

Il lavoro sperimentale suggerisce diversi modi in cui brevi correnti possono aumentare la sopravvivenza e la plasticità neuronale. Una classe di effetti è la regolazione positiva neurotrofica: la stimolazione spinge la retina e il nervo ottico a produrre fattori di crescita che nutrono i neuroni. Ad esempio, in modelli animali di lesione ottica, la TES o l'ACS aumentano i livelli di neurotrofine come il fattore neurotrofico derivato dal cervello (BDNF), il fattore neurotrofico ciliare (CNTF) e il fattore di crescita insulino-simile (IGF-1) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Il BDNF, in particolare, è fondamentale per la sopravvivenza delle cellule gangliari retiniche (RGC) e la plasticità sinaptica, quindi la sua regolazione positiva può aiutare a “rianimare” le cellule disfunzionali ma viventi. In uno studio, le correnti alternate applicate a ratti lesionati hanno aumentato il BDNF e il CNTF nell'occhio (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

La stimolazione elettrica sembra anche attivare la segnalazione anti-apoptotica (anti-morte cellulare). Le analisi genetiche nella retina di roditori dopo TES hanno mostrato una downregulation dei fattori apoptotici e una upregulation delle proteine di sopravvivenza cellulare (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Ad esempio, la TES può aumentare Bcl-2 (una proteina anti-apoptotica) e diminuire Bax (una proteina pro-apoptotica) nelle cellule retiniche (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). In termini pratici, questi spostamenti molecolari correlano con una maggiore sopravvivenza neuronale: in un modello di lesione glaucomatosa, gli occhi trattati con TES presentavano significativamente più RGC sopravvissute a un mese dalla lesione rispetto agli occhi non trattati, insieme a livelli più elevati di IL-10 antinfiammatoria e minore attività di NF-κB (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). In altre parole, gli impulsi elettrici sopprimono l'infiammazione dannosa e le vie di morte cellulare, contribuendo a preservare le RGC (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Infine, la stimolazione elettrica può impegnare la plasticità corticale. Il glaucoma priva il cervello dell'input dal nervo ottico danneggiato, ma alcune vie visive rimangono intatte (la “visione residua”). Inviando correnti ritmiche agli occhi, l'rtACS può sincronizzare le onde cerebrali (specialmente le oscillazioni in banda alfa) nella corteccia visiva, riattivando potenzialmente circuiti sottoutilizzati. In uno studio controllato, gli autori dello studio hanno notato che i presunti guadagni visivi dalla stimolazione a 10 Hz erano attribuiti a “una maggiore sincronizzazione neuronale e attività oscillatoria coerente tramite l'allenamento delle frequenze alfa” nella corteccia occipitale (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Questo tipo di idea ispirata alla neuromodulazione – aumentare la connettività cerebrale con gli input sopravvissuti – è attivamente studiato, sebbene l'evidenza nei pazienti con glaucoma rimanga indiretta (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

In sintesi, i dati di laboratorio suggeriscono che la stimolazione elettrica potrebbe promuovere la neuroprotezione (1) aumentando i fattori di crescita come il BDNF, (2) bloccando i segnali di morte cellulare (ad es. tramite upregulation di Bcl-2), (3) riducendo l'infiammazione e (4) sfruttando la plasticità cerebrale. Questi effetti sono ipotetici negli esseri umani, ma forniscono una base logica per gli studi clinici.

Studi Clinici

Stimolazione Elettrica Transcorneale (TES)

Nella TES, un contatto conduttivo (come un elettrodo a lente corneale) eroga brevi impulsi o correnti sinusoidali attraverso la cornea alla retina. Nel glaucoma, la maggior parte degli studi sulla TES sono stati piccoli e preliminari. Una serie di casi pilota giapponese ha trattato cinque occhi (quattro uomini) con glaucoma ad angolo aperto con sessioni trimestrali di TES di 30 minuti per diversi anni (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). In quello studio non controllato, la quantità di stimolazione cumulativa era fortemente correlata a migliori campi visivi: gli occhi che ricevevano più sessioni mostravano un miglioramento maggiore nel difetto medio (DM) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Tuttavia, senza un gruppo di controllo, ciò potrebbe riflettere lenti cambiamenti intrinseci o effetti di apprendimento. Al contrario, un RCT controllato con placebo sulla TES in 14 pazienti con glaucoma non ha riscontrato nessun beneficio significativo per il campo visivo (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). In quello studio, la “dose” di TES consisteva in sessioni settimanali di 30 minuti per 6 settimane, al 66% o al 150% della soglia del fosfene, e gli esiti (acuità e campo di Humphrey) non differivano dal placebo (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Non si sono verificati eventi avversi gravi e, a parte un'emorragia spontanea del disco ottico (in un occhio di controllo), non sono emersi segnali di sicurezza (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov).

Un'altra piccola serie (K. Ota 2018) ha seguito cinque occhi con TES soprasoglia trimestrale per circa 4 anni; questi hanno mostrato un graduale miglioramento del DM proporzionale al numero di trattamenti (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Finora, l'evidenza per la TES nel glaucoma è mista: alcuni piccoli studi di caso suggeriscono una stabilizzazione o un modesto miglioramento del campo con sessioni ripetute (pmc.ncbi.nlm.nih.gov), ma l'unico RCT pubblicato non ha confermato un effetto (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). È importante sottolineare che nessuno studio sulla TEC ha confrontato i risultati oltre pochi mesi o testato il mantenimento a lungo termine del beneficio.

I parametri tipici della TES negli studi sul glaucoma sono stati nell'ordine di 20–30 minuti per sessione, spesso erogati settimanalmente o mensilmente, con correnti regolate per indurre fosfeni. (Ad esempio, un protocollo ha utilizzato impulsi bifasici a 20 Hz al livello della soglia del fosfene di ciascun soggetto per 30 minuti una volta a settimana (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov).) Nessuno standard dose-risposta è stato stabilito e i dispositivi variano. A partire dal 2025, la TES per il glaucoma rimane sperimentale ed è offerta solo all'interno di studi o cliniche specialistiche.

Stimolazione a Corrente Alternata Transorbitale/Transcranica (rtACS)

Un approccio alternativo è la ACS transorbitale non invasiva: gli elettrodi vengono posizionati sulla pelle intorno all'occhio (spesso in una montatura simile a occhiali protettivi) per inviare deboli correnti alternate nel percorso visivo. Nell'ultimo decennio, diversi studi controllati con placebo hanno studiato l'rtACS nelle neuropatie ottiche (solitamente diagnosi miste), inclusi alcuni focalizzati sul glaucoma.

Uno studio randomizzato di riferimento (Gall et al., 2016) ha arruolato 82 pazienti con varie neuropatie ottiche parzialmente cieche e ha applicato l'rtACS quotidianamente per 10 giorni feriali consecutivi. Il gruppo trattato ha mostrato un miglioramento medio del 24% nella sensibilità del campo visivo (difetto medio) rispetto al basale, che è durato almeno due mesi (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Questo era significativamente migliore del placebo. (Questo studio includeva alcuni pazienti con glaucoma, ma anche altre cause di perdita del campo visivo.) Un'analisi retrospettiva a lungo termine di follow-up su molti pazienti ha anche rilevato che quasi due terzi degli occhi trattati hanno “arrestato” la progressione per circa 1 anno dopo un ciclo di rtACS simile (pmc.ncbi.nlm.nih.gov): il DM mediano è migliorato da 14,0 a 13,4 dB (p<0,01) in un anno, con circa il 63% degli occhi che mostrava un DM stabile o migliore (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). In confronto, i pazienti tipici con glaucoma mostrano un declino medio di circa 0,5 dB all'anno, quindi questa stabilità è degna di nota.

Tuttavia, altri studi hanno moderato l'entusiasmo. Un RCT più piccolo (Ramos-Cadena et al., 2024) su 16 pazienti con glaucoma avanzato ha applicato 10 sessioni di rtACS in 2 settimane (onda sinusoidale a 10 Hz con 0,45–1,5 mA attraverso elettrodi sulla fronte/guancia) e ha monitorato i pazienti fino a 1 mese (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Quello studio non ha riscontrato nessun cambiamento significativo nei test oggettivi della vista – né l'acuità visiva, né la sensibilità al contrasto, né il DM del campo di Humphrey sono migliorati oltre il placebo (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). (Il gruppo placebo ha effettivamente mostrato un leggero guadagno iniziale del campo che poi è regredito, suggerendo un effetto di apprendimento (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).) Il gruppo trattato ha riportato una maggiore qualità della vita percepita dai pazienti, correlata alla vista (attività da vicino, dipendenza, salute mentale) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov), ma senza guadagni funzionali concomitanti. In particolare, non si sono verificati effetti collaterali gravi in questi pazienti, e sono state riportate solo lievi sensazioni di formicolio o fosfeni (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

In sintesi, l'entità del beneficio negli studi sull'rtACS è stata modesta e inconsistente. Il guadagno del 24% nel CV dello studio di Gall sembra elevato, ma rappresenta un miglioramento relativo medio che è durato solo un paio di mesi (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Al contrario, lo studio in doppio cieco di Ramos-Cadena non ha riscontrato alcun beneficio significativo per il campo visivo o il contrasto nell'arco di 1–4 settimane (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Allo stesso modo, una coorte tedesca del 2021 “nella vita reale” ha suggerito una stabilizzazione (nessun declino medio) nell'arco di 1 anno (pmc.ncbi.nlm.nih.gov), ma senza un braccio di controllo ciò potrebbe in parte riflettere la variabilità attesa. In pratica, qualsiasi guadagno nel campo visivo riportato con rtACS è piccolo (pochi decibel) e di breve durata, spesso scomparendo dopo settimane se la terapia non viene ripetuta. I cambiamenti nella sensibilità al contrasto sono stati ancora meno evidenti: nell'RCT del 2024 nessuno dei due gruppi ha mostrato miglioramenti misurabili della soglia di contrasto (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Un problema chiave è l'effetto placebo/apprendimento. L'esecuzione ripetuta di test perimetrici può di per sé produrre piccoli miglioramenti di “apprendimento”. Nello studio di Ramos-Cadena, il gruppo placebo ha avuto un guadagno temporaneo del campo visivo che poi è diminuito, illustrando questo fenomeno (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Pertanto, qualsiasi modesto guadagno del campo con stimolazione reale deve essere giudicato rispetto a quanto accade nei controlli. Finora, solo pochi studi sono abbastanza ampi da giudicare questo – e i loro risultati sono misti. Nel complesso, le terapie rivendicano miglioramenti statistici rispetto al placebo in alcuni studi (ad es. Gall 2016 (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)) ma non in altri (ad es. Ramos 2024 (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)). Il significato clinico (quanto meglio un paziente vede) dei modesti guadagni riportati è ancora incerto.

I parametri tipici dell'rtACS negli studi sul glaucoma sono stati approssimativamente: 10 sessioni, ciascuna di circa 25–40 minuti, di correnti alternate a bassa intensità (inferiore a 2 mA) a circa 5–20 Hz. Ad esempio, Ramos-Cadena ha utilizzato un'onda sinusoidale a 10 Hz con ampiezza gradualmente crescente (0,45–1,5 mA) per 5 giorni consecutivi (30 min ciascuno), poi altri 5 giorni a 40 min ciascuno (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Altri protocolli hanno variato la frequenza (spesso circa 10 Hz, a volte bande alternate fino a 37 Hz) e il posizionamento degli elettrodi. In pratica, i ricercatori scelgono correnti appena sufficientemente forti da evocare fosfeni (brevi lampi) nei pazienti.

Sicurezza

In tutti gli studi, la stimolazione elettrica è stata ben tollerata. Nell'RCT sulla TES, non si sono verificati eventi avversi gravi correlati al trattamento (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). I principali effetti collaterali sono lievi: formicolio o tic alla palpebra, alcuni pazienti possono sentire la corrente o un leggero mal di testa durante la stimolazione. Lo studio rtACS del 2024 non ha riportato nessun evento avverso grave (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Infatti, in Europa più di 1.000 pazienti hanno già ricevuto cicli di rtACS di 10 giorni (10×60 min) sotto supervisione medica, con zero segnalazioni di danni gravi (www.ophthalmologytimes.com). Nel complesso, il rischio per i pazienti sembra trascurabile, a parte il disagio temporaneo – una delle ragioni per cui questi metodi sono attraenti per i pazienti desiderosi di nuove terapie.

Terapie di Nuova Generazione

Dispositivi e disponibilità: Attualmente, la stimolazione elettrica per il glaucoma è principalmente un servizio di ricerca o una nicchia clinica. Un sistema commerciale, Eyetronic Nextwave, eroga ACS transorbitale tramite occhiali protettivi ed è marchiato CE in Europa per tutte le neuropatie ottiche (compreso il glaucoma) (ichgcp.net). È utilizzato in Germania e in altri paesi, sebbene non sia coperto da assicurazione, quindi i pazienti di solito pagano di tasca propria. Negli Stati Uniti, la terapia Eyetronic è disponibile solo negli studi clinici. In particolare, la Dott.ssa Sunita Radhakrishnan (Glaucoma Center of SF) ha recentemente trattato il primo paziente statunitense in un tale studio (www.ophthalmologytimes.com). Lo studio Eyetronic registrato prevede 10 sessioni di stimolazione di 1 ora (quotidiane) e monitorerà i campi di Humphrey per un anno (ichgcp.net).

Altri approcci di ricerca di “nuova generazione” includono stimolatori impiantabili. Ad esempio, un recente studio preclinico ha testato un impianto retinico sovracoroideale (un array di elettrodi posizionato tra la retina e la coroide) che eroga impulsi continui (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Nei gatti, la stimolazione cronica soprasoglia tramite questo impianto non ha prodotto danni retinici o problemi di sicurezza (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Così un dispositivo impiantabile potrebbe un giorno fornire correnti neuroprotettive continue senza richiedere visite cliniche giornaliere (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Nel frattempo, studi come il GREAT di Hong Kong stanno esplorando stimolatori transcranici indossabili abbinati a un allenamento visivo (apprendimento percettivo) per migliorare qualsiasi visione residua. In breve, sono in corso sforzi per rendere la neurostimolazione più personalizzata (ad es. posizionamento degli elettrodi adattato tramite MRI (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)) e user-friendly.

Conclusione

Le terapie di stimolazione elettrica offrono un'interessante strategia di potenziamento del segnale per il glaucoma, ma è ancora incerto se raggiungano una vera neuro-riparazione. I primi studi mostrano occasionali piccoli miglioramenti nei campi visivi e nella visione riportata dai pazienti, ma i risultati sono stati inconsistenti e i guadagni (se presenti) sono tipicamente di breve durata. La logica scientifica (upregulation del BDNF, anti-apoptosi, plasticità corticale) è solida negli animali (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov), ma la prova nei pazienti è finora modesta. Sono necessari più studi ampi e controllati con placebo per determinare quanto queste terapie siano realmente benefiche oltre il placebo. Per ora, la stimolazione elettrica rimane sperimentale – sicura ma non dimostrata – e non dovrebbe sostituire il trattamento standard per la riduzione della PIO. Clinici e pazienti dovrebbero monitorare gli studi in corso (come lo studio VIRON) per prove più solide. Se confermata, la neuromodulazione non invasiva potrebbe diventare un valido coadiuvante per preservare la vista oltre il controllo della PIO, offrendo finalmente ai pazienti con glaucoma una possibilità di effettivo miglioramento della vista.