Invecchiamento, Senescenza e Glaucoma

Il glaucoma è una delle principali cause di cecità e il suo rischio aumenta con l'età. Negli occhi invecchiati, le cellule possono entrare in uno stato di senescenza – smettono di dividersi ma rimangono vive – e rilasciano segnali dannosi chiamati fenotipo secretorio associato alla senescenza (SASP). Le cellule senescenti nell'occhio possono peggiorare la malattia. Ad esempio, le cellule invecchiate del trabecolato (il filtro nella parte anteriore dell'occhio) diventano rigide e ostruite, aumentando la pressione oculare (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Nella retina e nel nervo ottico, le cellule senescenti rilasciano citochine (come IL-6, IL-8, IL-1β) ed enzimi (MMP) che causano infiammazione, rimodellamento tissutale e morte delle cellule nervose (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Questi fattori SASP sono stati riscontrati negli occhi umani affetti da glaucoma e in modelli animali di pressione oculare, dove causano il danno delle cellule gangliari retiniche (RGC) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Mirare a queste cellule è una nuova idea: rimuoverle o silenziarle potrebbe aiutare a proteggere il nervo ottico.

Senescenza nell'Occhio

Le cellule senescenti si accumulano nei tessuti oculari chiave. Nel trabecolato (TM), la senescenza irrigidisce la rete e aumenta la resistenza al deflusso del liquido (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Ciò aumenta la pressione intraoculare, un principale fattore di rischio per il glaucoma. Negli esseri umani con glaucoma, è stata misurata una maggiore quantità di cellule TM senescenti (contrassegnate da enzimi come SA-β-gal o proteine p16^INK4a e p21^CIP1) rispetto agli occhi normali (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Alti livelli di p16 e p21 nelle cellule TM correlano con il glaucoma e meno cellule TM sopravvivono fino alla vecchiaia (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Nella testa del nervo ottico e nella retina, l'invecchiamento e lo stress causano la senescenza delle RGC e delle cellule di supporto (astrociti, microglia). Queste cellule secernono quindi fattori SASP – citochine pro-infiammatorie (IL-6, IL-1β, IL-8), chemochine (CCL2, CXCL5) e metalloproteinasi di matrice – che avvelenano i neuroni vicini e propagano la senescenza alle cellule adiacenti (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). In modelli murini di alta pressione oculare e nel tessuto umano affetto da glaucoma, sono stati riscontrati livelli elevati di IL-6, IL-1β, IL-8 e altri marcatori SASP, collegati a infiammazione cronica e morte delle RGC (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Pertanto, la senescenza e il SASP contribuiscono alla disfunzione del TM e al danno del nervo ottico nel glaucoma.

Quercetina e Fisetina come Senolitici

I farmaci senolitici sono agenti che uccidono le cellule senescenti, mentre i senomorfici sopprimono le loro secrezioni dannose. La quercetina e la fisetina sono flavonoidi naturali con attività senolitica o senomorfica. La quercetina si trova in molti frutti e verdure ed è nota come antiossidante. La ricerca mostra che la quercetina può eliminare selettivamente le cellule senescenti e attenuare il SASP (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Ha proprietà antinfiammatorie e antiossidanti anche nell'occhio. In modelli di stress retinico, la quercetina aumenta gli enzimi protettivi (come Nrf2 e HO-1) e riduce la morte cellulare (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Come senolitico, la quercetina sopprime l'NF-κB (un regolatore chiave del SASP) e riduce la secrezione di IL-6 e altre citochine dalle cellule senescenti (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

La fisetina, una "sorella" della quercetina, si sta affermando come un potente senolitico. In un rapporto, la fisetina ha superato la quercetina nell'uccisione di cellule senescenti in coltura e nei topi (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Il trattamento con fisetina in topi anziani ha ridotto p16^INK4a e altri marcatori di senescenza nei tessuti, migliorato la durata della salute e prolungato la durata della vita (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). La fisetina è già utilizzata come integratore alimentare e sembra sicura. Il suo forte effetto senolitico suggerisce che potrebbe eliminare anche le cellule oculari senescenti. Sia la quercetina che la fisetina hanno profili di sicurezza favorevoli negli esseri umani, rendendoli attraenti per gli studi clinici (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Evidenze Precliniche nel Glaucoma

In modelli di glaucoma, la rimozione delle cellule senescenti ha mostrato chiari benefici. In un modello murino di ipertensione oculare acuta, molte RGC sono diventate senescenti e hanno attivato geni SASP dopo l'aumento della pressione oculare (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). In quello studio, i ricercatori hanno utilizzato un trucco genetico e il farmaco senolitico dasatinib per ablare (uccidere) le RGC senescenti p16^INK4a-positive. Sorprendentemente, la rimozione precoce di quelle cellule ha salvato le RGC rimanenti: i topi trattati hanno mantenuto le loro risposte visive e il numero di RGC molto meglio dei controlli (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). In altre parole, la senolisi ha protetto il nervo ottico dal danno in corso.

Sebbene il dasatinib fosse il farmaco utilizzato in quel contesto, ha dato credito all'idea: se le RGC senescenti e le cellule gliali sono i colpevoli, allora mirare a esse dovrebbe aiutare. Quercetina o fisetina potrebbero agire in modo simile. Ci sono alcune prove che la fisetina alimentare migliori la funzione oculare in un topo geneticamente predisposto al glaucoma (ceppo DBA/2J) riducendo l'infiammazione retinica e salvando i neuroni (sebbene questa scoperta necessiti di ulteriori conferme).

Un altro studio ha persino esaminato pazienti umani esposti incidentalmente a senolitici. In una revisione retrospettiva di pazienti con glaucoma che assumevano agenti senolitici (per altre condizioni), non è stato riscontrato alcun danno: i pazienti in terapia con senolitici non hanno mostrato una visione peggiore, pressioni più elevate o una perdita del campo visivo più rapida rispetto ai controlli abbinati (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Infatti, questo suggerisce che i senolitici non hanno danneggiato l'occhio e supporta ulteriori studi sui loro effetti protettivi.

Benefici e Rischi della Senolisi nell'Occhio

Potenziali benefici: L'eliminazione delle cellule senescenti nel TM e nel nervo ottico potrebbe ridurre l'infiammazione e la disfunzione tissutale. Nel TM, potrebbe ripristinare canali di deflusso più sani e abbassare la pressione oculare. Nella retina/testa del nervo, potrebbe interrompere il ciclo di danni indotti dal SASP, preservando le RGC che altrimenti morirebbero. La senolisi potrebbe integrare i trattamenti esistenti per il glaucoma (riduzione della pressione) mirando al componente dell'invecchiamento della malattia.

Potenziali rischi: Il nervo ottico è un delicato tessuto neurale. In teoria, l'uccisione delle cellule – anche se sono cellule senescenti "zombie" – potrebbe avere effetti indesiderati. Ad esempio, alcune cellule di supporto potrebbero diventare parzialmente senescenti per limitare il danno, e la loro improvvisa rimozione potrebbe innescare un'infiammazione. Inoltre, i farmaci senolitici sistemici a volte influenzano altri tessuti. Un noto senolitico, il navitoclax, può causare una riduzione delle piastrine, quindi la scelta e la dose del farmaco devono essere prudenti. Quercetina e fisetina sono generalmente ben tollerate, ma gli effetti di dosi elevate o a lungo termine nell'occhio non sono stati testati. Qualsiasi studio deve monitorare l'infiammazione retinica o del nervo ottico, il sanguinamento o la perdita di funzione. Finora, dati limitati (ad esempio, il rapporto umano sopra citato) non mostrano alcuna tossicità oculare evidente (pmc.ncbi.nlm.nih.gov), il che è incoraggiante.

Progettazione dello Studio, Biomarcatori e Monitoraggio

Per testare i senolitici nel glaucoma o nell'invecchiamento oculare, è necessario uno studio attentamente progettato. Possibile progettazione: uno studio randomizzato, controllato con placebo, in pazienti con glaucoma precoce o ipertensione oculare. Il senolitico (ad es. fisetina o quercetina a dosi elevate intermittenti) verrebbe somministrato per via orale o tramite gocce oculari (se diventassero disponibili formulazioni topiche).

Endpoint: I risultati chiave includerebbero le misure standard del glaucoma – pressione intraoculare (IOP), spessore dello strato di fibre nervose retiniche (RNFL) tramite imaging OCT, test del campo visivo, ed elettroretinogramma pattern (PERG) o potenziali evocati visivi (VEP) per valutare la funzione nervosa. Un miglioramento o un declino più lento in questi parametri sarebbero i segnali primari di neuroprotezione.

Biomarcatori: Dal punto di vista di laboratorio, il monitoraggio dei biomarcatori di senescenza aiuterebbe a dimostrare l'engagement del target. Un marcatore principale è p16^INK4a. Questo inibitore del ciclo cellulare è sovraregolato nelle cellule senescenti. In uno studio, si potrebbero misurare i livelli di RNA o proteina p16^INK4a in campioni surrogati. Ad esempio, i linfociti T del sangue o le cellule della pelle spesso riflettono la senescenza dell'organismo e potrebbero mostrare una diminuzione di p16 dopo la terapia (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Nello specifico, nell'occhio, i ricercatori potrebbero analizzare le cellule TM escisse (se rimosse durante la chirurgia di routine per il glaucoma) per p16 o SA-β-gal. Il liquido lacrimale o l'umore acqueo potrebbero essere analizzati per i fattori SASP come IL-6, IL-8 e MMP (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Una diminuzione di queste citochine dopo il trattamento suggerirebbe una riduzione del SASP. L'angiografia con tomografia a coerenza ottica (OCT) seriale potrebbe anche mostrare cambiamenti nel flusso sanguigno o nella matrice extracellulare nella regione del TM.

Monitoraggio della sicurezza: I partecipanti riceverebbero esami oculistici regolari con fundoscopia dilatata per controllare infiammazioni, cambiamenti vascolari o alterazioni pigmentarie. I marcatori infiammatori circolanti (CRP, IL-6) e gli esami del sangue dovrebbero essere monitorati (in caso di effetti fuori bersaglio come quelli osservati con altri senolitici). Se viene utilizzata una formulazione oculare, potrebbero essere aggiunte misure come lo spessore corneale e il numero di cellule endoteliali. Lo studio retrospettivo [Source 7] ha rassicurato che la visione e la IOP sono rimaste stabili con l'esposizione senolitica (pmc.ncbi.nlm.nih.gov), ma uno studio clinico richiederebbe un monitoraggio più intenso.

Le analisi intermedie dovrebbero monitorare qualsiasi calo dell'acuità visiva o nuovi sintomi oculari. Poiché il ricambio del tessuto neurale è lento, gli studi potrebbero richiedere molti mesi per osservare cambiamenti strutturali, quindi la progettazione potrebbe prevedere una fase pilota iniziale di 6-12 mesi. Risultati positivi potrebbero quindi portare a studi più ampi e a lungo termine.

Conclusione

Mentre cerchiamo nuove terapie per il glaucoma e l'invecchiamento del nervo ottico, i senolitici come la quercetina e la fisetina offrono una nuova prospettiva. Mirando alle cellule senescenti dannose e ai loro fattori SASP nel trabecolato e nella testa del nervo ottico, questi composti potrebbero ridurre i danni legati all'età. Studi preclinici mostrano che l'eliminazione delle cellule senescenti preserva le cellule gangliari retiniche e la visione (pmc.ncbi.nlm.nih.gov), e i primi dati umani suggeriscono che i senolitici non danneggiano l'occhio (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Saranno necessari studi clinici attenti, con endpoint di IOP e imaging del nervo, biomarcatori di senescenza (p16^INK4a e citochine SASP) e controlli di sicurezza vigili per testare questa idea. Se di successo, la senolisi potrebbe diventare un potente complemento al nostro arsenale contro il glaucoma e altre neuropatie ottiche legate all'invecchiamento.