Melatonina e l'occhio: PIO notturna e neuroprotezione

La melatonina è un neuroormone prodotto in un ciclo di circa 24 ore (ritmo circadiano) che svolge ruoli chiave nella regolazione del sonno e agisce come un potente antiossidante. Nell'occhio, la melatonina è sintetizzata localmente (nella retina e nel corpo ciliare) e si lega ai recettori MT1/MT2 della melatonina sulle cellule oculari (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). I suoi livelli raggiungono il picco di notte, coincidendo con il normale calo della pressione sanguigna e (negli individui sani) la tipica riduzione della pressione intraoculare (PIO) durante il sonno. Questi schemi circadiani indicano che la melatonina aiuta a modulare le dinamiche dell'umore acqueo (il fluido acquoso che riempie la parte anteriore dell'occhio). A sua volta, questo influisce sulla PIO notturna e sulla salute della retina, specialmente con l'invecchiamento. Studi recenti suggeriscono che una segnalazione alterata della melatonina potrebbe contribuire al rischio di glaucoma, mentre gli analoghi della melatonina (farmaci che imitano la melatonina) mostrano promettenti risultati nel ridurre la PIO e proteggere i neuroni retinici (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Melatonina Oculare e Controllo Circadiano

La melatonina non è prodotta solo dalla ghiandola pineale, ma anche nell'occhio stesso. I fotorecettori della retina generano melatonina di notte, e il corpo ciliare (la ghiandola che produce l'umore acqueo) sintetizza anch'esso melatonina e la rilascia nell'umore acqueo (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Ciò significa che i livelli di melatonina nell'umore acqueo aumentano al buio, raggiungendo il picco intorno alla mezzanotte fino alle 2-4 del mattino (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Al contrario, l'esposizione alla luce (specialmente la luce blu) sopprime la melatonina tramite le cellule gangliari della retina contenenti melanopsina. Quindi, la melatonina è un ponte tra i segnali circadiani (giorno-notte) e la fisiologia intraoculare.

I recettori della melatonina (MT1, MT2 e forse MT3) si trovano sulle cellule dell'occhio, incluse le cellule epiteliali ciliari non pigmentate che secernono l'umore acqueo (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). L'attivazione di questi recettori influenza le vie cellulari (tramite proteine G) che controllano il trasporto ionico e la secrezione di fluidi. In termini semplici, l'interazione della melatonina tende a rallentare la produzione di umore acqueo, contribuendo a ridurre la PIO. Al contrario, la perdita della normale segnalazione della melatonina (come può accadere nel glaucoma o con l'invecchiamento) può portare a una PIO notturna più elevata. Ad esempio, i topi privi del recettore MT1 hanno una PIO notturna più alta e subiscono una maggiore perdita di cellule gangliari retiniche (RGC) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Allo stesso modo, i pazienti umani affetti da glaucoma spesso secernono melatonina con tempi anomali a causa del danno alle cellule retiniche sensibili alla luce, suggerendo un problema del cane che si morde la coda: il glaucoma può disturbare i ritmi circadiani, e la melatonina alterata può peggiorare il glaucoma (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Melatonina nelle Dinamiche dell'Umore Acqueo

La generazione e il drenaggio dell'umore acqueo determinano la pressione oculare. La melatonina influenza entrambi i lati di questo equilibrio. Come notato, la melatonina rallenta la produzione di umore acqueo da parte delle cellule epiteliali ciliari tramite la segnalazione dei recettori MT1/MT2 (che riduce il cAMP all'interno delle cellule) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Esperimenti sugli animali mostrano che gli analoghi della melatonina riducono drasticamente la PIO. Ad esempio, l'agonista MT3 5-MCA-NAT ha prodotto un calo della PIO del 43% nei conigli (contro il 24% della melatonina stessa) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Nelle scimmie modello di glaucoma, il 5-MCA-NAT ha abbassato la PIO costantemente per giorni, con effetti che durano oltre 18 ore (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Allo stesso modo, l'agonista MT2 IIK7 e altri analoghi hanno mostrato una significativa riduzione della pressione negli animali. Questo suggerisce che più recettori della melatonina (specialmente MT3) mediano il controllo della PIO (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Oltre a ridurre la produzione, la melatonina può aiutare ad aumentare il deflusso dell'umore acqueo. Modula i canali ionici (ad es. il trasporto del cloruro) e gli enzimi nel corpo ciliare. Uno studio ha rilevato che la melatonina ha aumentato il trasporto di Cl⁻ nelle cellule ciliari suine, influenzando la secrezione di fluidi (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Un altro ha mostrato che un analogo della melatonina ha soppresso gli enzimi dell'anidrasi carbonica (che normalmente guidano la creazione di umore acqueo), causando un calo della pressione del 51% della durata di 4 giorni (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). La melatonina sembra anche interagire con i segnali adrenergici (simpatici): gli analoghi della melatonina hanno potenziato la riduzione della PIO da parte del timololo di circa il 15% (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) e della brimonidina di circa il 30% (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). In breve, la melatonina agisce in modo sinergico con i comuni farmaci per il glaucoma per abbassare ulteriormente la PIO.

Questi risultati aiutano a spiegare perché la normale PIO notturna spesso diminuisce quando la melatonina è alta. Gli adulti sani di solito mostrano un piccolo calo della PIO al mattino presto in concomitanza con il picco di melatonina nella fase oscura (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Nei pazienti con glaucoma, tuttavia, questo calo può essere attenuato o spostato. Ripristinare la melatonina (o usare analoghi) la sera potrebbe rafforzare la normale diminuzione della pressione notturna.

Effetti Antiossidanti e Neuroprotettivi Retinici

Oltre alla PIO, la melatonina è un potente protettore retinico. È un antiossidante ad ampio spettro, che elimina le specie reattive dell'ossigeno e dell'azoto in modo molto più efficace di molti antiossidanti alimentari (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Anche i prodotti di degradazione metabolica della melatonina rimangono antiossidanti, creando una cascata di difesa. All'interno delle cellule e delle membrane retiniche, la melatonina tampona lo stress ossidativo derivante dal metabolismo e dall'esposizione alla luce. Regola al rialzo gli enzimi antiossidanti (glutatione perossidasi, superossido dismutasi, catalasi) e aumenta i livelli di glutatione (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Stabilizza la funzione mitocondriale, preserva il potenziale di membrana e previene dannose aperture dei pori che innescherebbero la morte cellulare (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). In definitiva, la melatonina limita il danno a lipidi, proteine e DNA nei neuroni retinici più efficacemente della vitamina C o E (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

La melatonina modula anche l'apoptosi e l'infiammazione. Sposta le proteine della famiglia Bcl-2 per favorire la sopravvivenza cellulare, inibisce le protein chinasi attivate dallo stress (JNK/p38) e attiva le vie SIRT1 per mitigare lo stress cellulare (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Attenua la segnalazione di NF-κB e riduce le citochine infiammatorie (TNF-α, IL-6 ecc.) nel tessuto retinico (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). In modelli di glaucoma e lesioni del nervo ottico, il trattamento con melatonina ha ridotto l'attivazione microgliale, la gliosi e la morte delle cellule gangliari retiniche (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). In particolare, anche quando la melatonina non riesce a ridurre la pressione oculare, può comunque proteggere le RGC – ad esempio, la melatonina impiantata ha prevenuto la perdita di RGC indotta dalla pressione in ratti con glaucoma ipertensivo senza modificare la PIO (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Ciò indica neuroprotezione al di là dell'ipotensione.

Preservando le RGC e i nervi ottici, la melatonina potrebbe aiutare a mantenere la funzione visiva nel glaucoma. Alcuni studi su animali hanno rilevato che i colliri analoghi della melatonina hanno preservato meglio le risposte elettroretinografiche e l'istologia retinica rispetto ai colliri standard (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Se tradotto agli esseri umani, ciò significa che la terapia basata sulla melatonina potrebbe rallentare la perdita del campo visivo anche quando la PIO è solo parzialmente ridotta.

Studi Umani: Trattamenti con Melatonina e PIO

La ricerca clinica sulla melatonina per la salute degli occhi sta emergendo. Melatonina/analoghi orali: Un piccolo studio pilota ha somministrato 25 mg di agomelatina (un agonista MT1/MT2 usato per la depressione) quotidianamente a 10 pazienti con glaucoma già in trattamento con diverse gocce (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Dopo 15-30 giorni, la PIO media è diminuita di circa il 30% rispetto al valore basale raggiunto con la terapia esistente (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Tutti i pazienti (con glaucoma ad angolo aperto) hanno mostrato una riduzione uniforme con agomelatina. Questo suggerisce che gli agonisti della melatonina possono aggiungere un ulteriore abbassamento della PIO in pazienti altrimenti ben controllati.

Gli studi su volontari sani sono contrastanti. Uno studio ha rilevato che la melatonina orale notturna (3-10 mg) ha abbassato la PIO della mattina successiva di circa 1-2 mmHg in media (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Un altro ha riportato che 5 mg di melatonina hanno ridotto la PIO negli occhi umani a meno che la luce intensa non sopprimesse la produzione pineale (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Tuttavia, uno studio controllato con placebo non ha riscontrato nessun effetto significativo della melatonina orale sul flusso acqueo in soggetti sani (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Questi risultati variati potrebbero riflettere differenze di dose, tempistica o condizioni di luce.

Melatonina/analoghi topici: Ancora nessun ampio studio sull'uomo. In un contesto clinico, la melatonina non è ancora approvata come collirio. Gli studi preclinici sono promettenti: ratti trattati con colliri a base di melatonina+agomelatina hanno mostrato una riduzione della PIO maggiore e più duratura rispetto ai colliri a base di timololo (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). La formulazione ha raggiunto la retina e i tessuti interni dell'occhio, ha ridotto l'infiammazione delle cellule gangliari e ha preservato la funzione retinica meglio dei controlli (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Questi risultati supportano ulteriori sviluppi, ma i dati umani sono in attesa.

Altri usi clinici: La melatonina è anche studiata per la cura oculare perioperatoria. Nella chirurgia della cataratta, ad esempio, uno studio randomizzato ha rilevato che 3 mg di melatonina sublinguale prima dell'intervento hanno ridotto significativamente dolore, ansia e PIO intraoperatoria rispetto al placebo (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). (I pazienti che hanno ricevuto melatonina hanno avuto una PIO inferiore alla fine dell'intervento, probabilmente a causa della sedazione e del lieve effetto ipotensivo oculare.) Tali usi illustrano i molteplici benefici della melatonina (ansiolisi, analgesia, riduzione della PIO) ma evidenziano anche considerazioni sul dosaggio.

Invecchiamento, Sonno, Flusso Glinfatico e Stress Ossidativo

Con l'età, la produzione endogena di melatonina diminuisce drasticamente (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Gli anziani spesso presentano cicli sonno-veglia alterati (insonnia, sfasamenti) e picchi notturni di melatonina ridotti. Questo può peggiorare il rischio di glaucoma: la scarsa qualità del sonno è di per sé collegata a una PIO notturna più elevata e a una peggiore perfusione del nervo ottico. Sincronizzando i ritmi circadiani, l'integrazione di melatonina può migliorare la qualità del sonno negli anziani, beneficiando indirettamente la salute oculare. Un sonno migliore consente un'ottimale riduzione della pressione sanguigna e può migliorare l'eliminazione dei prodotti di scarto metabolici dalla retina e dal cervello tramite il sistema glinfatico.

Il sistema glinfatico – un sistema di trasporto paravascolare del liquor nel cervello – è più attivo durante il sonno. Elimina i metaboliti tossici (ad es. amiloide-β, proteine tau, molecole infiammatorie) che si accumulano durante la veglia. Lavori recenti mostrano che la melatonina può ripristinare la funzione glinfatica dopo una lesione (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Nei topi con emorragia cerebrale, la melatonina ha ripristinato il flusso glinfatico, ridotto l'edema e il danno alla barriera emato-encefalica, e migliorato i risultati cognitivi (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Questi effetti erano legati alla regolazione circadiana della melatonina: essa ha regolato i canali dell'acquaporina-4 (canali d'acqua sugli astrociti) che normalmente si polarizzano durante il sonno per consentire la clearance glinfatica (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Per analogia, l'eliminazione dei rifiuti della retina può essere potenziata anche durante un sonno sano. (L'occhio è privo di classici vasi linfatici, ma le differenze di pressione artero-venosa e il trasporto gliale delle cellule di Müller possono svolgere un ruolo simile.) Così, il rilascio di melatonina allineato ai ritmi circadiani (o l'integrazione) potrebbe aiutare a rimuovere i sottoprodotti ossidativi dall'occhio durante la notte. Negli occhi che invecchiano con ritmi interrotti, questo "lavaggio notturno cervello/occhio" potrebbe fallire, accelerando il danno. In questo modo, la promozione della qualità del sonno e dell'allineamento circadiano da parte della melatonina può integrare i suoi effetti antiossidanti e ipotensivi diretti. Livelli ottimizzati di melatonina potrebbero ridurre lo stress ossidativo generale e la neuroinfiammazione che contribuiscono alla progressione del glaucoma.

Dosaggio, Tempistica e Interazioni

Per i benefici oculari, la corretta tempistica della melatonina è importante. Il dosaggio serale (circa all'ora di coricarsi) sfrutta il suo ruolo naturale: una piccola dose orale 1-2 ore prima dell'inizio del sonno si allinea con l'aumento intrinseco della melatonina. La melatonina orale ha una breve emivita (~1–2 ore) (www.ncbi.nlm.nih.gov), quindi le forme a rilascio immediato si esauriscono al mattino, minimizzando la sonnolenza da "hangover". Le forme a rilascio prolungato o dosi molto elevate (es. >10 mg) possono causare sedazione residua o torpore il giorno successivo (www.ncbi.nlm.nih.gov). Gli effetti collaterali comuni a dosi elevate includono vertigini, nausea e sonnolenza diurna (www.ncbi.nlm.nih.gov). Quindi, iniziare con dosi basse (1-3 mg) di notte, titolando se necessario, ed evitare il dosaggio mattutino.

I farmaci analoghi della melatonina (come agomelatina, ramelteon, tasimelteon) differiscono anche per emivita e selettività recettoriale. Il Ramelteon (non tipicamente usato per la PIO) ha un'azione breve, mentre il metabolita dell'agomelatina potrebbe durare più a lungo. Qualsiasi composto con attività prolungata rischia una leggera sedazione il giorno successivo. I pazienti anziani possono metabolizzare la melatonina più lentamente, quindi la cautela è opportuna.

Per quanto riguarda le interazioni farmacologiche, non esistono controindicazioni maggiori tra melatonina e colliri per il glaucoma, ma alcuni punti meritano attenzione. In particolare, gli analoghi della melatonina sinergizzano con i β-bloccanti: studi su animali mostrano che gli agonisti dei recettori della melatonina potenziano modestamente l'effetto ipotensivo del timololo (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Non è stato riportato alcun antagonismo pericoloso. A livello sistemico, la melatonina può interagire con alcuni antipertensivi: abbassa leggermente la pressione sanguigna notturna nei pazienti ipertesi (hellopharmacist.com), il che potrebbe sommarsi agli effetti sistemici dei beta-bloccanti. Al contrario, i beta-bloccanti (in particolare il propranololo orale) sono noti per attenuare la secrezione endogena di melatonina, peggiorando potenzialmente il sonno. Il timololo topico ha un assorbimento sistemico minimo, ma i medici dovrebbero essere consapevoli che l'uso concomitante di beta-bloccanti sistemici e melatonina potrebbe influenzare la pressione sanguigna o il sonno. In sintesi, la melatonina al momento di coricarsi a dosi modeste sembra sicura per la maggior parte dei pazienti, inclusi quelli in terapia con β-bloccanti oculari. Altrettanto importante, preservare la segnalazione della melatonina potrebbe effettivamente aumentare la terapia del glaucoma, migliorando sia il controllo della pressione che la salute della retina.

Conclusione

La melatonina, attraverso la sua regolazione circadiana, i recettori oculari e le azioni antiossidanti, sta emergendo come un importante modulatore della PIO e della salute retinica. Aiuta a rallentare la produzione di umore acqueo di notte, potenzia i trattamenti standard per il glaucoma e difende i neuroni retinici dal danno ossidativo. Ritmi di melatonina alterati – a causa dell'invecchiamento, dell'inquinamento luminoso o del danno retinico indotto dal glaucoma – possono contribuire a dannosi picchi di pressione e neurodegenerazione. I dati sull'uomo sono ancora limitati, ma i primi studi suggeriscono che gli agonisti orali della melatonina (e future formulazioni topiche) possono abbassare la PIO e proteggere la vista (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Clinicamente, l'ottimizzazione della melatonina (tramite integratori o analoghi) dovrebbe prevedere una tempistica appropriata per allinearsi al ciclo del sonno, il monitoraggio di una lieve sedazione e la considerazione delle interazioni (in particolare con la pressione sanguigna sistemica). Nel contesto più ampio dell'invecchiamento, un sonno migliore e una migliore clearance glinfatica derivanti da ritmi di melatonina sani possono ulteriormente proteggere il nervo ottico dallo stress ossidativo. Con il proseguire della ricerca, le strategie basate sulla melatonina potrebbero diventare preziosi coadiuvanti nella cura del glaucoma, collegando la biologia circadiana e la salute oculare.