Introduzione

Il glaucoma è una comune malattia oculare che danneggia le cellule gangliari della retina (CGR) – le cellule nervose che trasportano i segnali visivi dall'occhio al cervello – portando a una perdita irreversibile della vista. La maggior parte dei trattamenti si concentra sull'abbassamento della pressione oculare (pressione intraoculare o PIO), che effettivamente rallenta il danno in molti pazienti (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Tuttavia, una grande percentuale di pazienti affetti da glaucoma perde la vista anche quando la loro PIO è normale o ben controllata. Questo ha suscitato grande interesse nella neuroprotezione PIO-indipendente – terapie mirate direttamente a mantenere in vita le CGR agendo su altri fattori di stress. Il danno a lungo termine delle CGR nel glaucoma è stato collegato non solo alla pressione, ma anche a scarso flusso sanguigno, eccessiva eccitazione da parte di sostanze chimiche cerebrali (eccitotossicità) e stress ossidativo (molecole dannose nelle cellule) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Nuovi trattamenti in fase di sviluppo si stanno impegnando a proteggere le CGR attraverso diverse strategie: stabilizzare i mitocondri cellulari (le “centrali energetiche” delle CGR), fornire fattori neurotrofici (segnali di crescita), ridurre l'infiammazione e calmare le cellule immunitarie iperattive (microglia). Di seguito esaminiamo i principali candidati in fase avanzata in queste categorie, ne spieghiamo i meccanismi e i progressi degli studi, e discutiamo come i moderni disegni degli studi e i biomarcatori possano finalmente portare al successo dopo le delusioni passate.

Stabilizzatori Mitocondriali

Le CGR hanno un fabbisogno energetico molto elevato. I mitocondri all'interno delle CGR producono ATP (energia) ma possono anche generare dannosi radicali liberi. Farmaci o nutrienti che stabilizzano i mitocondri e potenziano un metabolismo sano sono un obiettivo importante. Ad esempio, la nicotinamide (vitamina B3) è un precursore del NAD^+, un cofattore che alimenta la produzione di energia. Nei modelli di glaucoma, alte dosi di nicotinamide hanno protetto notevolmente le CGR (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Ciò ha portato a un ampio studio sull'uomo: a partire dal 2022, lo studio guidato dal Regno Unito mira a reclutare circa 500 pazienti per 4 anni per verificare se la nicotinamide ritardi la perdita della vista (www.ucl.ac.uk). Questo studio misurerà anche la “potenza” mitocondriale nelle cellule del sangue e altri biomarcatori (www.ucl.ac.uk). Piccoli studi iniziali su alte dosi di nicotinamide avevano già suggerito che alcuni pazienti migliorassero la vista (www.ucl.ac.uk). Nonostante le sue promesse, la nicotinamide può causare vampate di calore o nausea a dosi molto elevate, quindi la sicurezza dello studio è monitorata attentamente. La citicolina (CDP-colina) è un altro potenziatore mitocondriale. Aiuta a costruire le membrane cellulari e supporta il metabolismo energetico. Studi clinici (principalmente al di fuori degli Stati Uniti) riportano che gli integratori di citicolina (gocce orali o pillole) possono rallentare la progressione del glaucoma o migliorare la funzione visiva (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Infatti, studi a lungo termine hanno dimostrato che i pazienti trattati hanno avuto meno perdita del campo visivo e una migliore qualità della vita, indipendentemente dalla PIO (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). La citicolina è ben tollerata e le forme in collirio sono già registrate per il glaucoma in Europa. (A differenza dei fallimenti passati, gli esperti si aspettano approvazioni ufficiali in più paesi in futuro (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).)

Altri approcci mitocondriali sono in fase precoce/preclinica. Ad esempio, la terapia genica NDI1 (AAV-NDI1) potenzia direttamente la respirazione mitocondriale. In topi affetti da glaucoma, una singola iniezione oculare mensile di AAV-NDI1 ha protetto le CGR e migliorato le loro risposte elettriche (www.mdpi.com). Questo approccio utilizza un virus per fornire un potente enzima derivato dal lievito che agisce nei mitocondri delle CGR. L'azienda che lo sostiene (Vzarii Therapeutics) prevede di passare agli studi sull'uomo, ma ciò richiederà probabilmente diversi anni. Nel frattempo, integratori comuni come il coenzima Q10 (CoQ10) o il piruvato si ritiene che eliminino i radicali liberi e supportino i mitocondri. Studi preliminari suggeriscono che possano aiutare la funzione delle CGR, ma studi clinici definitivi sono ancora in sospeso.

Supporto Neurotrofico

I fattori neurotrofici sono proteine che si trovano naturalmente e che “nutrono” i neuroni e li mantengono in vita. Nel glaucoma, il trasporto di questi fattori dal cervello all'occhio è compromesso. Fornire segnali neurotrofici direttamente all'occhio è un'altra strategia. Ad esempio, è stato testato un collirio a base di fattore di crescita nervoso ricombinante (rhNGF). In un recente studio di fase 1b, 60 pazienti affetti da glaucoma hanno ricevuto gocce di rhNGF ad alto dosaggio (o placebo) per 8 settimane (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). L'obiettivo primario era la sicurezza e la tollerabilità. La buona notizia: nessun paziente ha avuto eventi avversi gravi dalle gocce, e non ci sono stati picchi di pressione o cambiamenti pericolosi della vista (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Gli effetti collaterali sono stati lievi (principalmente dolore oculare o sopra le sopracciglia), e solo circa il 7% dei pazienti trattati ha interrotto le gocce a causa del disagio (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Sul fronte dell'efficacia, gli occhi trattati hanno mostrato tendenze leggere e non significative verso migliori campi visivi e spessore dello strato nervoso rispetto al placebo, ma non è stato osservato alcun beneficio statistico in questo piccolo studio a breve termine (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Gli autori hanno notato che saranno necessari studi più lunghi e con più pazienti per rivelare qualsiasi beneficio chiaro (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Tuttavia, questi risultati segnano un passo importante: un collirio a base di fattore di crescita è risultato sicuro e ha suggerito un effetto, preparando il terreno per un vero studio di neuroprotezione.

Anche le terapie geniche sono in fase di studio per fornire segnali neurotrofici. Un approccio innovativo ha ingegnerizzato una versione permanentemente attiva del recettore BDNF (TrkB) per aggirare i bassi livelli di BDNF negli occhi malati (www.asgct.org) (www.asgct.org). Nei topi, l'AAV intravitreale che trasporta questo recettore modificato (F-iTrkB) ha contribuito a preservare le CGR e persino a stimolare una certa ricrescita assonale (www.asgct.org). Queste terapie geniche sono molto sperimentali e ancora in modelli animali, ma illustrano come la somministrazione di supporto neurotrofico direttamente all'interno dell'occhio potrebbe un giorno aiutare la sopravvivenza delle CGR e la riparazione dei nervi. Sono stati provati altri fattori di crescita come il CNTF (fattore neurotrofico ciliare): una capsula cellulare impiantata che rilascia CNTF ha mostrato sicurezza negli studi iniziali, sebbene l'efficacia specificamente nel glaucoma non sia stata ancora stabilita (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Modulazione Anti-Infiammatoria e Microgliale

L'infiammazione cronica sembra contribuire al glaucoma. In particolare, le cellule immunitarie della retina (microglia) possono diventare iperattive e potare le sinapsi sulle CGR, accelerando la perdita cellulare. Una terapia all'avanguardia in quest'area è ANX007, un frammento di un anticorpo che bersaglia la proteina del complemento C1q. C1q fa parte del sistema di “etichettatura” immunitario innato del corpo: normalmente marca le sinapsi deboli per essere rimosse dalla microglia, ma nel glaucoma l'eccesso di C1q si trova sulle sinapsi retiniche, e modelli sperimentali mostrano che la rimozione genetica di C1q protegge le CGR (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). ANX007 viene iniettato nel vitreo (all'interno dell'occhio) per bloccare l'azione di C1q.

Un recente studio di Fase 1 ha testato ANX007 in 26 pazienti affetti da glaucoma (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Sono state somministrate iniezioni a dose singola e ripetuta (a due livelli di dosaggio). I risultati sono stati incoraggianti: non ci sono stati eventi avversi gravi e nessun aumento significativo della pressione oculare dovuto alle iniezioni (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). È importante sottolineare che l'analisi ha mostrato che i livelli di C1q nell'acqueo (fluido oculare) sono scesi a livelli non rilevabili entro 4 settimane dall'iniezione, indicando un pieno engagement del bersaglio (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). In breve, ANX007 è stato ben tollerato e ha saturato efficacemente il suo bersaglio, supportando ulteriori studi. È ora pianificato uno studio di Fase II per vedere se iniezioni mensili di ANX007 possano rallentare la progressione del glaucoma.

Altri approcci antinfiammatori sono stati esplorati. Ad esempio, trattamenti anti-TNF ad ampio spettro (come l'infliximab) sono stati testati in modelli di infiammazione del nervo ottico, e farmaci più piccoli come la minociclina (un antibiotico che calma la microglia) hanno mostrato risultati contrastanti nei roditori (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Finora, nessun potente inibitore della microglia è progredito molto negli studi sul glaucoma sull'uomo. Tuttavia, gli inibitori del complemento sono un esempio concreto di traduzione del concetto di microglia in un farmaco.

Perché i Precedenti Studi Sono Falliti – e Cosa Sta Cambiando

Data l'urgente necessità, decenni fa sono stati tentati diversi studi neuroprotettivi – in particolare con memantina e con brimonidina ad alte dosi – ma hanno avuto risultati negativi o inconcludenti. La memantina, un farmaco per l'Alzheimer che blocca i recettori NMDA iperattivi, ha mostrato grandi promesse nei test sugli animali. Infatti, due imponenti studi di 4 anni hanno arruolato 2.298 pazienti affetti da glaucoma che assumevano pillole di memantina (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Deludentemente, il farmaco non ha rallentato la perdita della vista rispetto al placebo (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Questi fallimenti hanno smorzato per un certo periodo l'entusiasmo per la neuroprotezione. Gli esperti notano diverse ragioni: il glaucoma progredisce lentamente e in modo variabile, rendendo difficile rilevare piccoli benefici nei tempi tipici degli studi. Inoltre, le misure di esito utilizzate (campi visivi standard ed esami del disco ottico) possono essere rumorose e potrebbero non rilevare una neuroprotezione sottile.

Gli studi odierni sono più sofisticati. I ricercatori stanno utilizzando molteplici endpoint strutturali e funzionali oltre a pressione e campi visivi. Ad esempio, molti studi ora includono la misurazione OCT dello spessore delle fibre nervose retiniche, elettroretinogrammi a pattern (PERG) o risposte fotopiche negative (test elettrici della funzione delle CGR) e altri biomarcatori per cogliere i primi cambiamenti (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Una tecnologia entusiasmante è la DARC (Detection of Apoptosing Retinal Cells): utilizza un marcatore fluorescente (annessina A5) per visualizzare le CGR in apoptosi nei pazienti vivi (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Sebbene non ancora di uso routinario, gli studi stanno esplorando la DARC come segnale precoce dell'effetto del farmaco. In breve, combinando l'imaging avanzato e l'elettrofisiologia, i nuovi studi sperano di vedere effetti neuroprotettivi prima e in gruppi di pazienti più piccoli.

Tempistiche Realistiche per l'Approvazione

Considerando la pipeline attuale, l'approvazione diretta di un farmaco neuroprotettivo PIO-indipendente entro il 2025 è improbabile. Molti candidati stanno solo raggiungendo le fasi intermedie o avanzate degli studi. Ad esempio, lo studio sulla nicotinamide (vitamina B3) è iniziato nel 2022 e durerà 4 anni (www.ucl.ac.uk), quindi i risultati non saranno noti prima della metà degli anni 2020. Solo se tali risultati saranno fortemente positivi seguiranno le richieste di approvazione regolatoria, spingendo probabilmente l'approvazione verso la fine degli anni 2020. Integratori come la citicolina e il CoQ10 sono già usati off-label da alcuni, ma mancano di approvazione formale dalla FDA per il glaucoma; la loro diffusa registrazione in Europa (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) suggerisce che gli Stati Uniti potrebbero adottarli in future linee guida. Le terapie biologiche come NGF o gli anticorpi del complemento affrontano percorsi più lunghi: i colliri a base di rhNGF richiederanno studi di Fase II/III più ampi dopo i segnali positivi di sicurezza (pmc.ncbi.nlm.nih.gov), e ANX007 deve dimostrare di rallentare effettivamente il glaucoma (Fase II) prima di una possibile revisione della FDA. Le terapie geniche (ad esempio AAV-NDI1 o F-iTrkB) richiederanno probabilmente un decennio o più per essere testate sull'uomo.

In sintesi, i ricercatori sono cautamente ottimisti. La pipeline attuale mira a molteplici percorsi del glaucoma con disegni di studio più intelligenti e migliori strumenti di imaging/biomarcatori. Se gli endpoint precoci come l'assottigliamento OCT o la funzione delle CGR miglioreranno nei prossimi studi, potremmo vedere trattamenti neuroprotettivi dedicati diventare realtà. Fino ad allora, i pazienti dovrebbero continuare i trattamenti comprovati per la riduzione della PIO, mentre clinici e pazienti possono discutere l'uso off-label di integratori sicuri (come vitamine B3 o citicolina) caso per caso. Il rinnovato ritmo dell'innovazione offre la speranza che nei prossimi 5-10 anni emergeranno nuove terapie per proteggere la vista oltre il controllo della pressione (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Conclusione: Proteggere il nervo ottico nel glaucoma senza alterare la pressione oculare è stato a lungo un “Santo Graal” (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). La recente pipeline per il glaucoma include approcci promettenti – dai potenziatori mitocondriali (vitamina B3, citicolina) ai fattori di crescita (gocce simil-NGF) ai modulatori immunitari (inibitori del complemento) – che mirano a supportare direttamente la sopravvivenza delle CGR. Gli studi iniziali enfatizzano la sicurezza e gli endpoint dei biomarcatori, imparando dagli insuccessi passati. Sebbene nessuna cura PIO-indipendente sia all'orizzonte immediato, la ricerca persistente e la progettazione intelligente degli studi (con nuovi strumenti di imaging) potrebbero finalmente portare trattamenti neuroprotettivi approvati dalla FDA nella pratica clinica entro questo decennio.