Nikotinamida dan Penyelamatan Mitokondria: Bisakah Terapi Metabolik Memulihkan Fungsi?

Nikotinamida dan Penyelamatan Mitokondria: Bisakah Terapi Metabolik Memulihkan Fungsi?

Glaucoma adalah penyebab utama kehilangan penglihatan yang tidak dapat diperbaiki, seringkali berkembang meskipun tekanan intraokular (TIO) terkontrol. Semakin banyak bukti yang menyoroti bahwa sel ganglion retina (SGR) sangat rentan terhadap stres metabolik, terutama akibat penipisan kronis nikotinamida adenin dinukleotida (NAD+), koenzim yang penting untuk produksi energi mitokondria (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Nikotinamida (NAM), suatu bentuk vitamin B3 dan prekursor NAD+, karenanya muncul sebagai terapi neuroprotektif yang menjanjikan. Dalam model hewan dan studi awal pada manusia, suplementasi NAM telah menunjukkan pemeliharaan integritas dan fungsi SGR yang signifikan (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Artikel ini meninjau uji klinis acak terbaru nikotinamida (NAM) dosis tinggi (dengan atau tanpa piruvat) dan membahas bagaimana pengisian kembali NAD+ dapat “menyelamatkan” SGR yang stres namun masih hidup. Ini juga mencakup pertimbangan dosis, keamanan, heterogenitas respons, pemilihan pasien, dan penelitian yang sedang berlangsung.

Dasar Metabolik Glaucoma dan Pengisian Kembali NAD+

SGR memiliki tuntutan metabolik yang sangat tinggi dan bergantung pada fungsi mitokondria yang kuat. Pada glaucoma, penuaan dan stres kronis memicu penipisan NAD+ yang progresif pada SGR. NAD+ adalah kofaktor utama dalam fosforilasi oksidatif dan dalam jalur (seperti sirtuin dan perbaikan DNA) yang mendukung kelangsungan hidup sel (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Ketika kadar NAD+ menurun, SGR mengalami kegagalan bioenergetik, peningkatan stres oksidatif, dan kerentanan terhadap apoptosis. Suplementasi nikotinamida dapat mengisi kembali NAD+ melalui jalur penyelamatan NAD+. Ini membantu menjaga produksi ATP mitokondria dan mengaktifkan enzim kelangsungan hidup (misalnya SIRT1) sambil mencegah aktivasi berlebihan PARP1 (enzim perbaikan DNA yang jika tidak dapat menguras NAD+) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Singkatnya, memulihkan NAD+ dapat menghidupkan kembali SGR yang “diam”. Misalnya, studi elektroretinografi menunjukkan bahwa pasien glaucoma yang diobati dengan NAM memiliki amplitudo respons negatif fotopik (PhNR) yang lebih besar – ukuran objektif fungsi retina bagian dalam (SGR) – dibandingkan dengan plasebo (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Studi-studi ini menunjukkan bahwa NAM melindungi dari disfungsi mitokondria awal dan dapat meningkatkan aktivitas SGR bahkan setelah timbulnya penyakit. Dalam model glaucoma hewan, nikotinamida dosis tinggi secara kuat mempertahankan morfologi SGR dan mencegah kehilangan penglihatan (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Bersama-sama, temuan-temuan ini mendukung gagasan bahwa SGR yang stres namun belum mati dapat secara metabolik “diremajakan” oleh pengisian kembali NAD+.

Bukti Uji Klinis untuk Nikotinamida

Beberapa uji coba acak terbaru telah menguji nikotinamida dosis tinggi (dengan atau tanpa piruvat) pada pasien glaucoma. Hasil utama meliputi elektrofisiologi (ERG pola atau fotopik) dan tes fungsi visual (lapang pandang).

• Suplemen nikotinamida saja (dosis tinggi): Sebuah uji coba crossover di Australia secara acak membagi 57 pasien dengan glaucoma sudut terbuka primer yang telah diobati untuk menerima NAM dosis tinggi (1,5 g/hari selama 6 minggu, lalu 3,0 g/hari selama 6 minggu) versus plasebo, lalu bergantian (www.researchgate.net). Dalam studi ini, fungsi retina bagian dalam meningkat secara signifikan pada NAM. Amplitudo PhNR (Vmax) meningkat ~14,8% pada NAM (vs 5,2% pada plasebo, p=0,02), dan rasio PhNR/gelombang-b meningkat ~12,6% pada NAM (p=0,002) (www.researchgate.net). Perlu dicatat, 23% pasien pada NAM menunjukkan peningkatan PhNR di luar variabilitas alami, dibandingkan hanya 9% pada plasebo (www.researchgate.net). Ada juga tren untuk lapang pandang yang lebih baik: 27% mata menunjukkan peningkatan ≥1 dB dalam mean deviation pada NAM versus hanya 4% pada plasebo (p=0,02) (www.researchgate.net). Kepatuhan sangat baik (>94%) dan NAM ditoleransi dengan baik. Hasil-hasil ini menunjukkan bahwa NAM saja dapat meningkatkan ukuran objektif fungsi SGR selama beberapa bulan, bahkan tanpa menurunkan TIO (www.researchgate.net).

• Nikotinamida ditambah piruvat: Dalam uji coba Fase 2 (JAMA Ophthalmology 2021), 57 pasien glaucoma secara acak dibagi untuk menerima nikotinamida (1,5 g/hari selama 6 minggu, lalu 3,0 g/hari selama 6 minggu) bersama dengan kalsium piruvat, versus plasebo (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Studi ini mengevaluasi perimetri otomatis standar (SAP) selama ~2 bulan pengobatan. Kelompok NAM+piruvat memiliki lokasi lapang pandang yang membaik secara signifikan lebih banyak dibandingkan kelompok plasebo. Bahkan, mata yang diobati menunjukkan kemungkinan peningkatan sensitivitas titik tiga kali lipat lebih tinggi (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Keamanan baik. Yang penting, peningkatan cenderung terjadi di area kehilangan lapang pandang ringan atau sedang, bukan di area yang rusak parah atau mati (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Ini menunjukkan bahwa terapi metabolik menghidupkan kembali SGR yang “stres namun belum mati”, menghasilkan ukuran perimetrik dan ERG yang lebih baik (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Konsisten dengan uji coba hanya NAM, studi ini menyiratkan keuntungan fungsional jangka pendek dari pengisian kembali NAD+, meskipun ukuran struktural (seperti ketebalan OCT RNFL) tidak berubah.

Singkatnya, kedua uji coba menunjukkan peningkatan fungsional pada pasien glaucoma yang menggunakan NAM. Uji coba crossover Australia (NAM vs plasebo) menemukan peningkatan yang signifikan secara statistik pada PhNR dan tren pada MD lapang pandang (www.researchgate.net). Uji coba JAMA (NAM+piruvat) menunjukkan lebih banyak titik lapang pandang yang membaik dengan pengobatan (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Efeknya umumnya sedang dan diamati selama berminggu-minggu; uji coba yang lebih besar dengan durasi yang lebih lama diperlukan untuk menilai daya tahannya.

Mekanisme: “Menyelamatkan” SGR yang Viabel

Bagaimana NAM dapat menghasilkan peningkatan ini? Konsep kuncinya adalah SGR yang dormant atau stres. Pada glaucoma, beberapa SGR memiliki aktivitas metabolik yang terganggu namun tetap hidup. Dengan meningkatkan NAD+, NAM dapat memicu produksi ATP mitokondria pada sel-sel ini, meningkatkan firing dan fungsi sinapsisnya (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Makalah JAMA mengamati bahwa peningkatan visual terjadi terutama di lokasi uji dengan kehilangan sensitivitas ringan-sedang, seringkali di tepi skotoma (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Sebaliknya, daerah yang rusak parah (di mana SGR kemungkinan besar hilang secara ireversibel) tidak membaik. Dengan kata lain, NAM tampaknya merekrut SGR yang sebagian mengalami degenerasi untuk kembali berfungsi. Selain itu, mengombinasikan NAM dengan piruvat (substrat energi) dapat meningkatkan dukungan metabolik yang multifaset.

Pada tingkat molekuler, peningkatan NAD+ dapat mengaktifkan jalur neuroprotektif. Misalnya, sirtuin-1 (SIRT1) membutuhkan NAD+ untuk mendeasetilasi enzim mitokondria dan mendukung resistensi stres, sementara poli-ADP-ribosa polimerase-1 (PARP-1) mengonsumsi NAD+ ketika terlalu aktif selama kerusakan DNA. Dengan memperkuat cadangan NAD+, NAM dapat menjaga SIRT1 tetap aktif dan membatasi kematian sel yang dimediasi PARP. Beberapa studi hewan telah mengkonfirmasi bahwa suplementasi NAM menstabilkan kesehatan mitokondria, mempertahankan dendrit SGR, dan menjaga integritas saraf optik (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Satu ulasan mencatat bahwa NAM “meningkatkan kadar NAD+, melindungi dari disfungsi mitokondria awal, dan meningkatkan amplitudo respons negatif fotopik” pada glaucoma eksperimental (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Dengan demikian, pengisian kembali NAD+ menyediakan mekanisme yang masuk akal untuk peningkatan yang diamati secara klinis.

Pertimbangan Dosis dan Keamanan

Studi klinis umumnya menggunakan dosis oral tinggi nikotinamida (1,5–3,0 g/hari). Dalam uji coba di atas, pasien meningkatkan dosis dari 1500 menjadi 3000 mg setiap hari. Dosis ini jauh di atas asupan makanan biasa tetapi masih dalam kisaran yang diuji di bidang lain (misalnya penelitian Alzheimer). Data farmakokinetik menunjukkan bahwa NAM dimetabolisme secara ekstensif pada first pass, sehingga hanya sebagian kecil yang mencapai jaringan retina (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Dengan demikian, dosis tinggi dimaksudkan untuk mengatasi keterbatasan ini. Masih belum jelas apakah dosis yang lebih tinggi akan lebih efektif atau dapat ditoleransi; studi hewan sering menggunakan dosis berdasarkan berat yang jauh lebih besar, menimbulkan kekhawatiran kelayakan untuk manusia (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Sejauh ini, tolerabilitas jangka pendek tampak baik. Uji coba hanya melaporkan ketidaknyamanan gastrointestinal ringan sebagai efek samping yang paling umum. Misalnya, satu ulasan menemukan bahwa dosis hingga 3 g/hari selama 6–12 minggu ditoleransi dengan baik, tanpa kejadian merugikan yang parah atau peningkatan enzim hati (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Dalam uji coba crossover, kepatuhan sangat baik dan NAM “ditoleransi dengan baik dengan efek samping minimal” (www.researchgate.net). Demikian pula, studi JAMA tidak melaporkan masalah keamanan yang serius. Ulasan IJMS mengkonfirmasi bahwa bahkan kombinasi NAM+piruvat ditoleransi dengan baik pada dosis tinggi, dengan hanya gejala GI minor dan tanpa kejadian serius (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Hanya sedikit penghentian yang dilaporkan. Dalam uji coba terbuka kecil NAM untuk glaucoma, 3 dari 87 pasien (sekitar 3%) berhenti karena efek samping (terutama gastrointestinal) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Secara keseluruhan, profil keamanan NAM yang menguntungkan (biaya rendah, rute oral) sangat menjanjikan (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Namun, keamanan jangka panjang masih menjadi pertanyaan terbuka. Sebagian besar studi berlangsung beberapa minggu hingga beberapa bulan. Nikotinamida tidak sepenuhnya inert – dosis yang sangat tinggi selama bertahun-tahun secara teori dapat memengaruhi fungsi hati, status metilasi, atau sistem lain. Satu ulasan mencatat bahwa meskipun NAM “ditoleransi dengan baik dalam jangka pendek,” bukti tentang penggunaan kronis terbatas (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Uji coba yang sedang berlangsung akan memantau enzim hati dan tes laboratorium lainnya untuk memastikan keamanan. Uji coba NAM terbesar di dunia (Nicotinamide Diabetes Intervention Trial) menggunakan 3 g/hari selama 3 tahun tanpa masalah besar, tetapi penerapannya pada pasien glaucoma masih menunggu studi.

Pemilihan Pasien dan Heterogenitas Respons

Tidak semua pasien glaucoma diharapkan merespons secara sama. Data yang tersedia menunjukkan manfaat terbesar pada penyakit tahap awal hingga sedang, sebelum kehilangan RNFL menjadi terminal. Dalam uji coba, perbaikan visual/ERG terlihat pada sektor dengan defisit sedang, sedangkan lapang pandang yang sudah berada pada atau di bawah “dasar” pengukuran tidak mendapatkan fungsi (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Ini menyiratkan bahwa mata dengan RNFL yang sangat tipis (efek “dasar” pada glaucoma lanjut) mungkin memiliki terlalu sedikit SGR yang hidup untuk diselamatkan. Sebaliknya, pasien dengan kehilangan lapang pandang ringan hingga sedang masih memiliki banyak SGR yang viabel namun stres, menjadikan mereka kandidat yang ideal.

Misalnya, studi JAMA menemukan bahwa titik-titik lapang pandang yang membaik pada NAM/piruvat adalah “mereka dengan kehilangan sensitivitas ringan hingga sedang,” konsisten dengan penyelamatan sel-sel yang sebagian disfungsi (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Ulasan Biomedicines mengamini hal ini, mencatat bahwa lokus dengan sensitivitas menengah melihat keuntungan terbesar (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Sebaliknya, tidak ada pasien yang menunjukkan perbaikan struktural (ketebalan RNFL) dalam jangka pendek, menunjukkan bahwa NAM tidak menumbuhkan kembali akson tetapi menghidupkan kembali fungsi (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Dengan demikian, pasien dengan glaucoma awal dan RNFL yang memadai mungkin paling diuntungkan.

Faktor lain mungkin memengaruhi respons. Misalnya, glaucoma bersifat heterogen (tekanan tinggi vs tekanan normal, latar belakang genetik yang berbeda, komorbiditas). Satu uji coba (Gustavsson 2023) menunjukkan bahwa pasien dengan penyakit parah sebenarnya memiliki peningkatan perfusi vaskular yang lebih besar pada NAM (pmc.ncbi.nlm.nih.gov), mengisyaratkan bahwa glaucoma parah mungkin mendapatkan manfaat secara vaskulopati meskipun respons SGR mereka terbatas. Namun, elektrofisiologi dan lapang pandang kemungkinan hanya akan membaik jika cukup banyak SGR yang bertahan. Singkatnya, pemilihan pasien masih terus dipelajari, tetapi hipotesis yang masuk akal adalah bahwa mata dengan stadium awal, yang mengalami stres metabolik paling mungkin menunjukkan penyelamatan fungsional (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Uji Coba yang Sedang Berlangsung

Beberapa uji coba besar sedang berlangsung untuk secara ketat menilai terapi nikotinamida pada glaucoma:

• Sebuah uji coba Fase 3 University College London (NCT05405868) sedang menguji hingga 3,0 g/hari NAM dalam pengobatan 27 bulan pasien glaucoma sudut terbuka (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Hasil utamanya adalah perubahan sensitivitas lapang pandang rata-rata dari waktu ke waktu (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).
• Uji Coba Nikotinamida Glaucoma Universitas Umeå (NCT05275738) merencanakan 2 tahun NAM 3,0 g/hari versus plasebo, dengan fokus pada tingkat progresi lapang pandang (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).
• Sebuah uji coba yang dipimpin Australia (NCT04784234) sedang mengevaluasi suplemen makanan “GlaucoCetin” (yang mengandung NAM di antara agen lainnya) dengan titik akhir termasuk elektrofisiologi dan sensitivitas kontras (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).
• Columbia University sedang menjalankan RCT NAM+piruvat (NCT05695027) selama 20 bulan, dengan hasil termasuk lapang pandang sentral dan ketebalan OCT RNFL (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Studi-studi ini akan mengatasi kesenjangan kunci: daya tahan efek (progresi selama bertahun-tahun), korelasi struktural (perubahan OCT), dan kelayakan di dunia nyata. Mereka juga akan merekrut kelompok yang lebih besar dan lebih beragam, berpotensi menjelaskan subkelompok mana (keparahan, jenis glaucoma, kadar NAD+ awal) yang paling diuntungkan.

Pertanyaan yang Belum Terjawab

Meskipun data awal menjanjikan, banyak pertanyaan yang masih tersisa. Belum ditetapkan apakah NAM hanya menghasilkan peningkatan fungsional jangka pendek atau benar-benar memperlambat neurodegenerasi jangka panjang. Apakah perbaikan tetap ada setelah menghentikan suplementasi, atau apakah pengobatan berkelanjutan diperlukan? Dosis dan jadwal optimal (misalnya, apakah akan pulse atau cycle) tidak diketahui. Faktor-faktor spesifik pasien (misalnya metabolisme NAD+ sistemik, diet, genetika) yang memprediksi respons belum ditentukan. Dan tidak jelas bagaimana terapi NAM harus diintegrasikan dengan strategi neuroprotektif lainnya.

Yang penting, hasil struktural sejauh ini mengecewakan: tidak ada uji coba yang melaporkan peningkatan ketebalan RNFL atau kompleks sel ganglion. Ini menunjukkan bahwa pengisian kembali NAD+ dapat memberikan waktu fungsional tetapi tidak menggantikan sel yang hilang. Apakah pengobatan berkelanjutan setidaknya dapat mempertahankan slope RNFL adalah pertanyaan kunci yang masih terbuka. Penelitian di masa depan perlu memantau mata selama bertahun-tahun.

Meskipun demikian, uji coba yang ada telah menunjukkan bahwa terapi metabolik layak dan cukup aman untuk dilanjutkan. Harapannya adalah bahwa pendekatan yang menargetkan NAD+ ini akan melengkapi penurunan TIO tradisional dan pada akhirnya menjadi bagian dari perawatan glaucoma yang dipersonalisasi.

Kesimpulan

Nikotinamida dosis tinggi menunjukkan plausibilitas biologis dan janji klinis awal untuk “penyelamatan metabolik” SGR pada glaucoma. Uji coba acak melaporkan perbaikan jangka pendek dalam elektrofisiologi dan lapang pandang, terutama di daerah kerusakan ringan hingga sedang (www.researchgate.net) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Mekanisme nikotinamida – mengisi kembali NAD+ untuk memulihkan fungsi mitokondria – memberikan alasan yang kuat untuk menyelamatkan SGR yang stres sebelum kematian sel (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Pertimbangan utama meliputi penggunaan dosis hingga ~3 g/hari (ditoleransi dengan baik selama berminggu-minggu) dan pemantauan efek gastrointestinal (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Seiring dengan hasil uji coba multisentra yang lebih besar dalam beberapa tahun mendatang, kita akan mengetahui apakah terapi metabolik ini dapat secara berkelanjutan memperlambat progresi glaucoma dan pasien mana yang paling mungkin mendapatkan manfaat.