Metformin, Rapamycin, dan Obat-obatan Gerosains: Dampak pada Mata

Pendahuluan

Kehilangan penglihatan terkait usia akibat degenerasi makula (AMD), glaukoma, dan retinopati diabetik (DR) seringkali terkait dengan biologi penuaan. Para peneliti kini sedang mengeksplorasi apakah obat-obatan yang diketahui memengaruhi penuaan – yang dijuluki geroprotektor – juga dapat melindungi mata. Secara khusus, obat-obatan seperti metformin, rapamycin (dan “rapalog” terkait), penghambat SGLT2, akarbose, dan senolitik baru telah menarik perhatian. Agen-agen ini memengaruhi jalur penuaan kunci seperti jaringan sinyal mTOR, autofagi, kesehatan mitokondria, dan senesens seluler. Di sini kami meninjau apa yang diketahui tentang obat gerosains ini dan dampaknya pada AMD, glaukoma, dan DR – merangkum studi populasi, eksperimen laboratorium, dan uji coba awal. Kami kemudian membandingkan sinyal observasional dengan data intervensi dan menyarankan prioritas untuk uji coba berfokus pada mata di masa mendatang.

Metformin dan Kesehatan Mata

Metformin adalah obat diabetes yang banyak digunakan yang juga mengaktifkan kinase yang diaktifkan AMP (AMPK), meniru pembatasan kalori, dan dapat mengurangi stres seluler. Ini memengaruhi autofagi (proses pembersihan sel), meningkatkan fungsi mitokondria, menurunkan peradangan, dan bahkan memengaruhi sel-sel senesen (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Tindakan-tindakan ini menunjukkan potensi manfaat untuk penyakit mata terkait usia.

Metformin dan AMD

Studi observasional menunjukkan pengguna metformin memiliki tingkat AMD yang lebih rendah. Meta-analisis terbaru terhadap lebih dari 2,6 juta orang menemukan bahwa penggunaan metformin dikaitkan dengan penurunan sekitar 14% kemungkinan mengembangkan AMD (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Manfaat ini muncul pada individu diabetik maupun non-diabetik. Sebagai contoh, sebuah studi retrospektif besar di Tiongkok menemukan bahwa hanya 15,8% pengguna metformin diabetik jangka panjang yang menderita AMD dibandingkan dengan 45,2% non-pengguna (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Pada tikus dengan kerusakan retina mirip AMD, pengobatan diabetes dengan metformin memperlambat degenerasi retina (serupa dengan rapamycin pada tikus OXYS) (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov).

Namun, tindak lanjut uji coba acak dari studi pencegahan diabetes menemukan tidak ada perbedaan dalam tingkat AMD antara kelompok yang diobati dengan metformin dan kelompok kontrol setelah 16 tahun (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Ini menunjukkan bahwa sinyal observasional bisa menyesatkan: bias dalam siapa yang mendapatkan metformin (misalnya, penderita diabetes yang lebih muda, lebih sehat) mungkin menjelaskan sebagian dari manfaat yang tampak. Dengan demikian, meskipun banyak penelitian mengisyaratkan perlindungan, satu-satunya data uji coba jangka panjang tidak mengkonfirmasi efek metformin pada AMD.

Metformin dan Glaukoma

Beberapa studi besar telah mengaitkan metformin dengan risiko glaukoma yang lebih rendah. Dalam studi populasi di Belanda, pasien diabetes yang menggunakan metformin memiliki insiden glaukoma sudut terbuka yang jauh lebih rendah daripada penderita diabetes yang tidak diobati (risiko seumur hidup ~1,5% dibandingkan 7,2% pada rekan non-diabetes) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Dalam kohort AS yang terdiri dari 18.000 penderita diabetes, pengguna metformin memiliki sekitar sepertiga kemungkinan lebih rendah untuk mengembangkan glaukoma dibandingkan non-pengguna (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Penelitian mekanistik mendukung hal ini: pada tikus dengan cedera retina, metformin menjaga sel-sel ganglion retina (yang membentuk saraf optik) dengan merangsang autofagi dan kontrol kualitas mitokondria (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Secara klinis, penderita diabetes dengan glaukoma yang menggunakan metformin tidak menunjukkan penurunan lapang pandang selama 6 bulan, sementara mereka yang menggunakan insulin memburuk (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Namun tidak semua penelitian setuju. Tindak lanjut enam tahun dari kohort mata di India tidak melihat perbedaan insiden glaukoma antara pengguna metformin diabetes dan non-pengguna (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Perbedaan populasi, kontrol diabetes, dan definisi glaukoma dapat menjelaskan hasil yang beragam. Singkatnya, tindakan neuroprotektif metformin (melalui AMPK dan autofagi) menjadikannya terapi glaukoma yang menarik, tetapi bukti klinis masih kurang.

Metformin dan Retinopati Diabetik

Efek penurunan glukosa dan anti-inflamasi metformin dapat memperlambat retinopati diabetik. Pekerjaan praklinis menunjukkan bahwa ini mengurangi peradangan retina dan stres oksidatif. Secara observasional, beberapa penelitian menemukan penggunaan metformin dikaitkan dengan retinopati yang lebih sedikit di antara penderita diabetes, meskipun buktinya tidak sekuat untuk AMD atau glaukoma. Sebuah tinjauan umum terbaru tidak menemukan hubungan yang jelas antara metformin dan penurunan risiko DR pada diabetes (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Namun, penelitian dasar menunjukkan metformin dapat mengurangi kerusakan akibat glukosa tinggi pada sel retina. Sebagai contoh, pada tikus diabetes, metformin sebagian mencegah kebocoran penghalang darah-retina (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Secara keseluruhan, metformin tetap menjadi kandidat yang layak diuji dalam uji coba DR, tetapi data klinis berkualitas tinggi masih langka.

Rapamycin (Rapalog) dan Penuaan Mata

Rapamycin dan obat-obatan terkait (everolimus, sirolimus) secara langsung menghalangi mTOR, kinase pengindera nutrisi utama. Penghambatan mTOR adalah mekanisme umur panjang klasik: rapamycin memperpanjang umur pada banyak hewan dan menekan senesens seluler (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Di mata, aktivitas mTOR cenderung meningkat seiring usia dan dalam kondisi penyakit (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Menghalangi mTOR dengan rapalog meningkatkan autofagi, menurunkan stres oksidatif, dan dapat mengurangi sinyal senesens inflamasi (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Rapamycin dan AMD

Studi pada hewan menunjukkan rapamycin melindungi dari perubahan mirip AMD. Pada tikus yang dipercepat senesens (model AMD kering), rapamycin oral sangat mengurangi perkembangan dan keparahan lesi retina (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Ini membersihkan sel-sel abnormal di epitel pigmen retina (RPE), menjaga fotoreseptor, dan mencegah penyusutan neuron (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Pada sel RPE manusia yang dibiakkan dan distres oleh glukosa tinggi, penghambatan mTOR mengurangi kerusakan oksidatif (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Namun, uji coba rapalog pada manusia untuk AMD belum menunjukkan manfaat. Uji coba Fase I/II yang menguji injeksi sirolimus subkonjungtiva pada atrofi geografis (AMD kering) menemukan bahwa obat tersebut aman tetapi tidak menghasilkan perlambatan pertumbuhan lesi atau kehilangan penglihatan (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Uji coba yang sedang berlangsung sedang mengevaluasi obat-obatan mirip rapamycin untuk AMD, tetapi hingga saat ini belum ada bukti klinis manfaatnya. Mungkin saja menghalangi mTOR saja tidak cukup, atau diperlukan metode pengiriman/waktu yang berbeda.

Rapamycin dan Glaukoma

Glaukoma memiliki fitur yang sama dengan penyakit neurodegeneratif dan melibatkan kematian RGC yang sebagian didorong oleh stres oksidatif. Pekerjaan eksperimental menunjukkan rapamycin dapat melindungi RGC. Dalam model cedera retina diabetik atau iskemik, penghambatan mTOR mengurangi apoptosis dan peradangan di retina (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Rapamycin juga menghambat faktor angiogenik, yang mungkin membantu glaukoma sekunder tertentu (seperti glaukoma neovaskular), meskipun ini belum terbukti. Belum ada uji klinis glaukoma rapamycin hingga saat ini, tetapi gagasan penghambat mTOR sebagai neuroprotektan dalam glaukoma sedang dibahas.

Rapamycin dan Retinopati Diabetik

Karena DR melibatkan hiperglikemia kronis dan peradangan, mTOR terlibat dalam patologinya. Pada hewan diabetes, penghambat mTOR mengurangi kebocoran vaskular retina dan kehilangan neuron (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Sebuah uji coba klinis kecil memberikan rapamycin oral kepada pasien dengan edema makula diabetik (pembengkakan) dan menemukan bahwa itu aman tetapi dengan efikasi yang tidak pasti (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Secara keseluruhan, bukti di sini sangat awal. Hambatan terbesar untuk rapalog adalah efek imunosupresifnya; misalnya, beberapa pasien yang diobati dengan rapamycin mengalami sariawan atau risiko infeksi, yang membatasi dosis. Studi di masa depan mungkin akan melihat pengiriman yang selektif ke mata atau agen baru yang menyetel mTOR secara lebih baik.

Penghambat SGLT2 dan Penyakit Mata

Penghambat SGLT2 (seperti empagliflozin, canagliflozin, dapagliflozin) adalah obat diabetes yang bekerja pada ginjal untuk menurunkan gula darah dan tekanan darah. Mereka juga mengurangi komplikasi jantung dan ginjal akibat diabetes. Penelitian terbaru menunjukkan penghambat SGLT2 juga dapat bermanfaat bagi mata.

Penghambat SGLT2 dan Retinopati Diabetik

Studi observasional besar menunjukkan bahwa penggunaan penghambat SGLT2 dikaitkan dengan DR yang lebih sedikit. Dalam kohort Taiwan nasional (3,5 juta orang), pasien yang menggunakan penghambat SGLT2 memiliki tingkat DR yang mengancam penglihatan yang secara signifikan lebih rendah dibandingkan mereka yang menggunakan obat diabetes lain (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Meta-analisis studi dunia nyata juga menemukan hingga ~30% pengurangan progresi DR dan DR yang mengancam penglihatan dengan terapi SGLT2 (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Namun, uji coba acak efek SGLT2 pada DR sejauh ini belum meyakinkan (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov), sebagian karena uji coba diabetes yang ada tidak berfokus pada mata.

Yang penting, penelitian laboratorium menunjukkan penghambat SGLT2 dapat melindungi retina secara langsung. Pada tikus diabetes, dapagliflozin mengurangi kerusakan kapiler dan kehilangan neuron di retina (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Dapagliflozin juga meningkatkan kadar FGF21, faktor yang dikenal memiliki efek anti-penuaan, di mata (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Studi lain menemukan bahwa SGLT2 ada di perisit retina (sel yang mendukung pembuluh darah), dan bahwa memblokir SGLT2 mengurangi stres oksidatif dan peradangan pada pembuluh retina (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Dalam berbagai model hewan DR, penghambat SGLT2 menurunkan produksi VEGF dan kebocoran vaskular (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Temuan-temuan ini menunjukkan bahwa obat SGLT2 bekerja di luar kontrol gula – dengan meningkatkan aliran darah retina, mengurangi sinyal stres, dan menstabilkan kapiler.

Sebuah uji coba klinis kecil (sedang berlangsung di Mesir) kini mengacak pasien diabetes dengan DR awal untuk menambahkan penghambat SGLT2 (dapagliflozin 10 mg) versus perawatan standar (clinicaltrials.gov). Jika positif, uji coba semacam itu dapat menunjukkan bahwa SGLT2i memperlambat progresi DR, menjadikannya obat yang benar-benar “retinoprotektif”.

Penghambat SGLT2 dan AMD

Beberapa penelitian telah melihat penghambat SGLT2 untuk AMD. Dalam database Taiwan yang sama, pengguna SGLT2 baru memiliki risiko sekitar 30% lebih rendah untuk mengembangkan AMD dibandingkan pasien serupa yang tidak menggunakan SGLT2i (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Studi kohort multinasional juga melaporkan bahwa pasien diabetes yang menggunakan penghambat SGLT2 memiliki risiko AMD yang secara signifikan lebih rendah daripada mereka yang menggunakan penghambat DPP-4 (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Efek perlindungan tampak paling kuat untuk AMD kering (kemungkinan ~40% lebih rendah). Alasannya tidak jelas, tetapi mungkin terkait dengan perbaikan metabolisme secara keseluruhan (fluks glikemik dan peradangan yang lebih sedikit), atau tekanan darah dan kesehatan vaskular yang lebih baik.

Belum ada uji klinis yang secara spesifik menguji penghambat SGLT2 untuk pencegahan AMD. Namun, bukti observasional yang terkumpul sangat menarik. Mengingat obat SGLT2 umumnya aman dan pedoman AS semakin merekomendasikannya untuk penderita diabetes, potensi perlindungan AMD mereka menjadi motivator tambahan bagi dokter dan pasien.

Penghambat SGLT2 dan Glaukoma

Ada sedikit data tentang SGLT2i untuk glaukoma. Orang bisa berspekulasi bahwa efek penurunan tekanan darah dan diuretiknya mungkin sedikit mengurangi tekanan intraokular, tetapi belum ada penelitian yang mengkonfirmasi hal ini. Penelitian telah berfokus pada DR dan AMD daripada glaukoma untuk obat SGLT2, jadi area ini masih terbuka.

Akabose dan Penuaan Mata Diabetik

Akarbose adalah obat diabetes lama yang memperlambat penyerapan karbohidrat di usus. Ini secara efektif mengurangi lonjakan gula darah setelah makan, yang secara teori seharusnya mengurangi produk akhir glikasi lanjutan (AGEs) dan stres oksidatif pada pembuluh darah. Akabose telah dikaitkan dengan perpanjangan umur dalam beberapa studi tikus (dianggap sebagai mimetik pembatasan kalori), tetapi data pada manusia terbatas.

Di retina, efek utama akarbose adalah mengurangi paparan glukosa. Dalam eksperimen tikus diabetes, akarbose mencegah penebalan khas membran basal kapiler retina (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov), perubahan struktural yang menyebabkan kebocoran dan kerusakan. Studi tikus lain menemukan bahwa akarbose sebagian besar membalikkan aliran darah abnormal yang terlihat pada retinopati diabetik awal (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Temuan-temuan ini menunjukkan bahwa menurunkan lonjakan gula dapat melindungi pembuluh kecil mata.

Namun, tidak ada studi klinis besar pada manusia yang menghubungkan akarbose dengan hasil mata. Karena akarbose hanya bekerja di saluran pencernaan dan biasanya kurang poten daripada obat-obatan baru, efeknya pada mata belum menjadi prioritas penelitian. Mungkin masih layak untuk mempelajari akarbose pada pasien diabetes berisiko tinggi (misalnya, menggabungkannya dengan agen lain) untuk melihat apakah kerusakan mikrovaskular dapat ditunda. Untuk saat ini, akarbose adalah geroadjuvant yang masuk akal untuk retina terutama melalui aksi anti-hiperglikemiknya.

Senolitik dan Penuaan Okular

Sel-sel senesen adalah sel-sel tua yang tidak lagi membelah dan yang mengeluarkan sinyal inflamasi (faktor SASP). Mereka menumpuk di jaringan yang menua, termasuk mata, dan berkontribusi terhadap penyakit. Obat senolitik secara selektif membunuh sel-sel senesen, mengurangi lingkungan inflamasi yang toksik tersebut.

Penelitian menunjukkan sel-sel senesen muncul di epitel pigmen retina (RPE) dan retina saraf pada AMD, glaukoma, dan DR. Misalnya, RPE manusia yang menua dan retina primata mengandung penanda senesens (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Pada tikus AMD yang dipercepat sinar-X, sel-sel RPE senesen mendorong degenerasi. Dalam studi terobosan, membersihkan sel-sel RPE senesen tersebut dengan senolitik yang ditargetkan (penghambat MDM2–p53) memungkinkan regenerasi retina dan menghentikan kehilangan penglihatan pada tikus model AMD (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Ini memberikan bukti konsep yang kuat: menghilangkan sel-sel senesen di retina dapat memperlambat atau sebagian membalikkan degenerasi.

Dalam penyakit mata diabetik, senesens juga berperan. Hiperglikemia dan stres pada DR dapat memicu senesens prematur pada sel-sel vaskular retina (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Tinjauan model DR mencatat bahwa menghilangkan sel-sel retina senesen (dengan senolitik seperti dasatinib+quercetin atau navitoclax) dapat mencegah kerusakan kapiler dan neovaskularisasi abnormal (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Memang, agen baru UBX-1325, yang secara spesifik menargetkan sel-sel senesen, sedang diuji: data awal pada edema makula diabetik dan AMD basah menunjukkan penglihatan yang membaik setelah injeksi UBX-1325 (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Dalam model laboratorium, UBX-1325 menghilangkan sel-sel senesen, mengurangi neovaskularisasi dan kebocoran retina, serta meningkatkan respons terhadap penghambat VEGF (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Glaukoma juga telah dikaitkan dengan senesens. Tekanan intraokular tinggi dapat menginduksi stres dan senesens pada sel ganglion retina dan glia. Dalam model glaukoma tikus, membunuh sel-sel retina senesen dengan dasatinib menjaga sel-sel ganglion yang tersisa dan fungsi visual (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Pada manusia, sebuah studi retrospektif kecil terhadap pasien glaukoma yang kebetulan menggunakan obat senolitik (karena alasan lain) tidak menemukan bahaya: penglihatan dan tekanan mata mereka tetap stabil, dan kehilangan lapang pandang tidak dipercepat dibandingkan dengan kontrol (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Pekerjaan ini menunjukkan bahwa senolitik aman untuk mata dan bahkan mungkin bersifat protektif.

Beberapa senyawa senolitik menarik perhatian. Selain UBX-1325, yang lainnya termasuk dasatinib (obat kanker) dengan quercetin (flavonoid tumbuhan), fisetin, navitoclax, dan lainnya (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Beberapa (seperti fisetin) sedang diuji dalam uji coba pada manusia untuk berbagai kondisi terkait usia. Belum ada yang disetujui untuk penyakit mata. Namun karena senolitik menargetkan penyebab utama berbagai patologi penuaan, ada antusiasme yang tumbuh untuk mengujinya pada AMD, DR, dan glaukoma – menggunakan titik akhir anatomi dan fungsional.

Bukti Observasional vs. Intervensional

Secara keseluruhan, studi observasional sering mengisyaratkan bahwa obat-obatan geroprotektif mungkin memperlambat penyakit mata, tetapi uji klinis sejauh ini masih meragukan. Misalnya:

Metformin: Banyak studi kohort besar menunjukkan risiko AMD dan glaukoma yang lebih rendah dengan penggunaan metformin (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Namun satu-satunya data mirip uji coba dalam studi pencegahan diabetes tidak menunjukkan manfaat AMD (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).
Penghambat SGLT2: Meta-analisis uji coba tidak menemukan pengurangan DR yang signifikan (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov), namun kohort “dunia nyata” yang besar menemukan perlindungan yang signifikan (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Hasil uji coba yang netral atau lemah di samping manfaat observasional yang kuat serupa dengan metformin pada AMD.
Rapamycin: Data hewan kuat, tetapi uji coba pada manusia untuk AMD dan DR belum menguntungkan (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Toksisitas rapalog juga memperumit interpretasi.
Akarbose: Sepengetahuan kami, belum ada uji coba pada manusia untuk hasil mata, hanya data hewan.
Senolitik: Hanya data manusia yang sangat awal yang ada (seperti laporan UBX-1325 dan retrospektif glaukoma), tetapi hasil praklinis menjanjikan (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Singkatnya, sinyal-sinyalnya beragam. Data observasional dapat membingungkan (pasien yang lebih sehat menerima metformin, atau mereka yang menggunakan SGLT2i mungkin memiliki keuntungan lain). Uji coba yang ketat dengan titik akhir okular diperlukan untuk mengkonfirmasi apakah ada obat-obatan ini yang benar-benar memperlambat penuaan mata.

Uji Coba dan Prioritas Masa Depan

Untuk menguji secara ketat hipotesis “geroprotektif” pada mata, diperlukan uji coba yang dirancang dengan baik. Berikut adalah ide-ide prioritas:

Uji coba metformin: Acak orang dewasa yang lebih tua (dengan atau tanpa diabetes) untuk metformin vs. plasebo, dan ikuti mereka untuk hasil mata. Misalnya, uji coba pada orang dengan AMD awal dapat mengukur progresi ke AMD lanjut atau penurunan ketajaman visual. Demikian pula, uji coba pada suspek glaukoma dapat menilai apakah metformin memperlambat kerusakan saraf optik (misalnya, penipisan lapisan serat saraf oleh OCT atau kehilangan lapang pandang). Tindak lanjut Program Pencegahan Diabetes menunjukkan metformin tidak mengurangi AMD selama ~15 tahun (pmc.ncbi.nlm.nih.gov), tetapi uji coba terfokus yang lebih pendek pada pasien berisiko tinggi masih menarik.
Uji coba Rapamycin/Rapalog: Studi Fase II kecil rapalog oral atau injeksi pada AMD kering atau glaukoma dapat mengukur perubahan anatomi atau progresi lapang pandang. Misalnya, uji coba rapamycin oral dosis rendah pada AMD yang berkembang (awal atau menengah) dapat melacak ukuran drusen atau pertumbuhan GA pada OCT. Atau uji coba glaukoma dapat menambahkan rapamycin ke terapi penurun tekanan standar dan memantau lapang pandang. Pengiriman ke mata (intravitreal, subkonjungtiva) juga dimungkinkan – sistem pengiriman obat di masa depan (misalnya rapalog terenkapsulasi) mungkin memungkinkan pelepasan jangka panjang.
Uji coba penghambat SGLT2: Berdasarkan uji coba dapagliflozin Mesir (clinicaltrials.gov), lebih banyak studi harus menggunakan titik akhir DR. RCT multi-pusat dapat membandingkan SGLT2i vs. obat diabetes lain (atau plasebo di atas terapi latar belakang) dan mengukur DR dengan penilaian fundus atau OCT. Karena SGLT2i sudah menjadi standar untuk perlindungan jantung/ginjal diabetes, menambahkan pemeriksaan mata ke uji coba tersebut (atau melakukan uji coba khusus mata) akan memperjelas manfaat okularnya.
Akarbose dan pengubah glikemik lainnya: Mengingat data hewan, seseorang dapat menguji akarbose atau obat penurun glukosa lainnya pada pasien diabetes untuk titik akhir mikrovaskular. Misalnya, studi pada penderita diabetes Tipe 2 dengan retinopati awal dapat mengevaluasi apakah menambahkan akarbose ke regimen mereka memperlambat progresi lesi (menggunakan fotografi fundus) selama 1–2 tahun.
Uji coba Senolitik: Ini adalah yang paling baru. UBX-1325 (sekarang dalam fase 2) sedang bergerak maju, tetapi senolitik lain seperti dasatinib+quercetin dapat dicoba. Desain uji coba yang mungkin adalah menggunakan injeksi okular atau dosis sistemik senolitik yang diketahui pada pasien dengan DR atau AMD sedang, kemudian melacak struktur retina (OCT, kebocoran vaskular) dan fungsi (penglihatan). Pendekatan lain adalah memanfaatkan uji coba senolitik yang ada: misalnya, menguji fisetin atau dasatinib untuk kondisi penuaan lainnya tetapi juga mengukur pemeriksaan mata. Kuncinya adalah memilih titik akhir yang sesuai: hasil awal seperti pengurangan penanda peradangan retina atau perubahan vaskular kecil mungkin membuka jalan bagi uji coba jangka panjang pada penglihatan.

Di semua uji coba ini, hasil harus mencakup baik ukuran anatomi (pencitraan OCT retina, angiografi fluoresens, pemindaian saraf optik) maupun tes fungsional (ketajaman visual, lapang pandang, sensitivitas kontras). Biomarker retina penuaan (misalnya akumulasi protein drusen, perubahan kaliber pembuluh retina) dan penilaian kualitas hidup dapat memperkuat kasus. Yang penting, desain uji coba harus memperhitungkan sifat lambat penyakit ini – bertahun-tahun mungkin diperlukan untuk melihat perbedaan yang jelas, sehingga penanda pengganti akan sangat penting.

Kesimpulan

Obat-obatan gerosains seperti metformin, rapamycin, penghambat SGLT2, akarbose, dan senolitik yang sedang berkembang menunjukkan janji menarik untuk penuaan mata. Studi laboratorium mengungkapkan bahwa agen-agen ini dapat meningkatkan autofagi, meningkatkan kesehatan mitokondria, dan membersihkan sel-sel senesen di retina dan saraf optik (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Studi pasien besar mengisyaratkan bahwa metformin dan penghambat SGLT2 dikaitkan dengan tingkat AMD dan retinopati yang lebih rendah (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Namun, “sinyal” bukanlah bukti: data uji klinis baru mulai muncul, dan sejauh ini belum sepenuhnya mengkonfirmasi manfaat yang disarankan oleh pekerjaan observasional. Untuk saat ini, kita dapat mengatakan bahwa obat-obatan ini adalah penghasil hipotesis: mereka menargetkan jalur penuaan yang sama yang memengaruhi sel-sel okular, tetapi kita membutuhkan uji coba acak yang berdedikasi untuk mengetahui apakah mereka benar-benar memperlambat kehilangan penglihatan.

Prioritas tertinggi adalah memasukkan titik akhir mata ke dalam uji coba obat-obatan ini. Beberapa sudah berjalan (misalnya dapagliflozin untuk retinopati, UBX-1325 untuk DME/AMD). Ide-ide lain termasuk menguji metformin pada AMD atau glaukoma, analog rapamycin pada AMD awal, dan senolitik baru pada penyakit mata diabetik. Mengingat penuaan adalah faktor risiko utama untuk kondisi kebutaan ini, menemukan obat-obatan yang dengan aman “memutar kembali waktu” pada retina atau saraf optik dapat mengubah perawatan mata pada lansia. Untuk saat ini, pasien dan dokter harus melihat jalur terapi ini sebagai menjanjikan tetapi masih belum terbukti. Dalam beberapa tahun mendatang, uji coba yang dirancang dengan baik menggunakan hasil visual akan menjadi penting untuk mengetahui apakah geroprotektor dapat benar-benar melindungi penglihatan kita seiring bertambahnya usia.

Referensi: Studi klinis dan praklinis terbaru telah meneliti hubungan-hubungan ini (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Uji coba yang sedang berlangsung menguji beberapa hipotesis yang disebutkan di atas.