Melatonin dan Mata: TIO Malam Hari dan Neuroproteksi

Melatonin adalah neurohormon yang diproduksi dalam siklus ~24 jam (ritme sirkadian) yang memainkan peran kunci dalam regulasi tidur dan bertindak sebagai antioksidan kuat. Pada mata, melatonin disintesis secara lokal (di retina dan badan siliar) dan berikatan dengan reseptor melatonin MT1/MT2 pada sel-sel okular (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Kadar puncaknya terjadi pada malam hari, bersamaan dengan penurunan tekanan darah normal dan (pada individu sehat) penurunan tekanan intraokular (TIO) yang khas selama tidur. Pola sirkadian ini berarti melatonin membantu memodulasi dinamika humor akuos (cairan bening yang mengisi bagian depan mata). Pada gilirannya, ini memengaruhi TIO malam hari dan kesehatan retina, terutama pada penuaan. Studi terbaru menunjukkan bahwa gangguan sinyal melatonin dapat berkontribusi pada risiko glaukoma, sementara analog melatonin (obat yang meniru melatonin) menunjukkan harapan dalam menurunkan TIO dan melindungi neuron retina (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Melatonin Okular dan Kontrol Sirkadian

Melatonin tidak hanya dibuat oleh kelenjar pineal tetapi juga diproduksi di mata itu sendiri. Fotoreseptor di retina menghasilkan melatonin pada malam hari, dan badan siliar (kelenjar yang menghasilkan humor akuos) juga mensintesis melatonin dan melepaskannya ke akuos (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Ini berarti kadar melatonin dalam humor akuos meningkat dalam kegelapan, mencapai puncak sekitar tengah malam hingga pukul 2–4 pagi (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Sebaliknya, paparan cahaya (terutama cahaya biru) menekan melatonin melalui sel ganglion retina yang mengandung melanopsin. Dengan demikian, melatonin adalah jembatan antara sinyal sirkadian (siang–malam) dan fisiologi intraokular.

Reseptor melatonin (MT1, MT2, dan kemungkinan MT3) ditemukan pada sel-sel mata, termasuk sel epitel siliar non-berpigmen yang mensekresi humor akuos (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Aktivasi reseptor ini memengaruhi jalur seluler (melalui protein G) yang mengontrol transpor ion dan sekresi cairan. Sederhananya, kerja melatonin cenderung memperlambat produksi humor akuos, membantu menurunkan TIO. Sebaliknya, hilangnya sinyal melatonin normal (seperti yang mungkin terjadi pada glaukoma atau penuaan) dapat menyebabkan TIO malam hari yang lebih tinggi. Misalnya, tikus yang tidak memiliki reseptor MT1 memiliki TIO nokturnal yang lebih tinggi dan mengalami lebih banyak kehilangan sel ganglion retina (RGC) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Demikian pula, pasien glaukoma manusia sering kali mensekresi melatonin pada waktu yang tidak normal karena kerusakan sel retina yang sensitif cahaya, menunjukkan masalah ayam dan telur: glaukoma dapat mengganggu ritme sirkadian, dan melatonin yang terganggu dapat memperburuk glaukoma (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Melatonin dalam Dinamika Humor Akuos

Pembentukan dan drainase humor akuos menentukan tekanan mata. Melatonin memengaruhi kedua sisi keseimbangan ini. Seperti disebutkan, melatonin memperlambat produksi akuos oleh sel epitel siliar melalui sinyal reseptor MT1/MT2 (yang menurunkan cAMP di dalam sel) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Eksperimen pada hewan menunjukkan analog melatonin mengurangi TIO secara dramatis. Misalnya, agonis MT3 5-MCA-NAT menghasilkan penurunan TIO 43% pada kelinci (dibandingkan 24% oleh melatonin itu sendiri) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Pada monyet model glaukoma, 5-MCA-NAT menurunkan TIO secara stabil selama berhari-hari, dengan efek yang berlangsung >18 jam (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Demikian pula, agonis MT2 IIK7 dan analog lainnya telah menunjukkan penurunan tekanan yang signifikan pada hewan. Ini menunjukkan bahwa beberapa reseptor melatonin (terutama MT3) memediasi kontrol TIO (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Selain mengurangi produksi, melatonin juga dapat membantu meningkatkan aliran keluar akuos. Ini memodulasi saluran ion (misalnya transpor klorida) dan enzim di badan siliar. Sebuah studi menemukan melatonin meningkatkan transpor Cl⁻ dalam sel siliar babi, memengaruhi sekresi cairan (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Studi lain menunjukkan analog melatonin menurunkan regulasi enzim karbonik anhidrase (yang biasanya mendorong pembentukan akuos), menyebabkan penurunan tekanan 51% yang berlangsung 4 hari (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Melatonin juga tampak berinteraksi dengan sinyal adrenergik (simpatis): analog melatonin meningkatkan penurunan TIO timolol sekitar ~15% (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) dan brimonidine sekitar ~30% (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Singkatnya, melatonin bekerja sinergis dengan obat glaukoma umum untuk lebih lanjut menurunkan TIO.

Temuan ini membantu menjelaskan mengapa TIO nokturnal normal sering kali menurun saat melatonin tinggi. Orang dewasa sehat biasanya menunjukkan penurunan TIO kecil di pagi hari bersamaan dengan puncak melatonin fase gelap (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Namun, pada pasien glaukoma, penurunan ini mungkin tumpul atau bergeser. Mengembalikan melatonin (atau menggunakan analognya) di malam hari dapat memperkuat penurunan tekanan malam hari yang normal.

Efek Antioksidan dan Neuroprotektif Retina

Selain TIO, melatonin adalah pelindung retina yang kuat. Ini adalah antioksidan spektrum luas, membersihkan spesies oksigen dan nitrogen reaktif jauh lebih efektif daripada banyak antioksidan makanan (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Produk pemecahan metabolik melatonin juga tetap bersifat antioksidan, menciptakan kaskade pertahanan. Di dalam sel dan membran retina, melatonin menyangga stres oksidatif dari metabolisme dan paparan cahaya. Ini meningkatkan regulasi enzim antioksidan (glutation peroksidase, superoksida dismutase, katalase) dan meningkatkan kadar glutation (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Ini menstabilkan fungsi mitokondria, menjaga potensi membran, dan mencegah pembukaan pori berbahaya yang akan memicu kematian sel (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Secara keseluruhan, melatonin membatasi kerusakan lipid, protein, dan DNA pada neuron retina lebih efektif daripada vitamin C atau E (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Melatonin juga memodulasi apoptosis dan peradangan. Ini menggeser protein keluarga Bcl-2 untuk mendukung kelangsungan hidup sel, menghambat protein kinase yang diaktivasi stres (JNK/p38), dan mengaktifkan jalur SIRT1 untuk mengurangi stres seluler (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Ini meredam sinyal NF-κB dan mengurangi sitokin inflamasi (TNF-α, IL-6, dll.) di jaringan retina (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Pada model glaukoma dan cedera saraf optik, pengobatan melatonin telah mengurangi aktivasi mikroglial, gliosis, dan kematian sel ganglion retina (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Khususnya, bahkan ketika melatonin gagal menurunkan tekanan mata, ia masih dapat melindungi RGC – misalnya, melatonin yang ditanam mencegah kehilangan RGC akibat tekanan pada tikus glaukoma hipertensi tanpa mengubah TIO (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Ini menunjukkan neuroproteksi di luar hipotensi.

Dengan mempertahankan RGC dan saraf optik, melatonin dapat membantu menjaga fungsi visual pada glaukoma. Beberapa studi pada hewan menemukan bahwa tetes mata analog melatonin mempertahankan respons elektroretinogram dan histologi retina lebih baik daripada tetes standar (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Jika diterjemahkan ke manusia, ini berarti terapi berbasis melatonin dapat memperlambat kehilangan lapang pandang bahkan ketika TIO hanya berkurang sebagian.

Studi pada Manusia: Perawatan Melatonin dan TIO

Penelitian klinis tentang melatonin untuk kesehatan mata sedang muncul. Melatonin/analog oral: Sebuah studi percontohan kecil memberikan 25 mg agomelatine (agonis MT1/MT2 yang digunakan untuk depresi) setiap hari kepada 10 pasien glaukoma yang sudah menggunakan beberapa tetes (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Setelah 15–30 hari, TIO rata-rata turun sekitar 30% di atas baseline yang dicapai dengan terapi yang ada (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Semua pasien (dengan glaukoma sudut terbuka) menunjukkan pengurangan yang seragam dengan agomelatine. Ini menunjukkan agonis melatonin dapat menambahkan penurunan TIO pada pasien yang terkontrol dengan baik.

Studi sukarelawan sehat menunjukkan hasil yang bervariasi. Satu percobaan menemukan bahwa melatonin oral malam hari (3–10 mg) menurunkan TIO pagi berikutnya sekitar ~1–2 mmHg rata-rata (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Studi lain melaporkan bahwa 5 mg melatonin mengurangi TIO pada mata manusia kecuali cahaya terang menekan keluaran pineal (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Namun, percobaan terkontrol plasebo menemukan tidak ada efek signifikan melatonin oral pada aliran akuos pada subjek sehat (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Hasil yang bervariasi ini mungkin mencerminkan perbedaan dosis, waktu, atau kondisi cahaya.

Melatonin/analog topikal: Belum ada uji coba manusia berskala besar. Dalam pengaturan klinis, melatonin belum disetujui sebagai tetes mata. Studi praklinis menjanjikan: tikus yang diobati dengan tetes mata melatonin+agomelatine menunjukkan pengurangan TIO yang lebih besar dan lebih lama daripada tetes timolol (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Formulasi tersebut mencapai retina dan jaringan mata bagian dalam, mengurangi peradangan sel ganglion, dan mempertahankan fungsi retina lebih baik daripada kontrol (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Temuan ini mendukung pengembangan lebih lanjut, tetapi data manusia masih menunggu.

Penggunaan klinis lainnya: Melatonin juga dieksplorasi untuk perawatan mata perioperatif. Dalam operasi katarak, misalnya, uji coba acak menemukan bahwa 3 mg melatonin sublingual sebelum operasi secara signifikan menurunkan nyeri, kecemasan, dan TIO intraoperatif dibandingkan dengan plasebo (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). (Pasien yang diberi melatonin memiliki TIO yang lebih rendah pada akhir kasus, kemungkinan karena sedasi dan efek hipotensi okular ringan.) Penggunaan semacam itu mengilustrasikan berbagai manfaat melatonin (anxiolysis, analgesia, pengurangan TIO) tetapi juga menyoroti pertimbangan dosis.

Penuaan, Tidur, Aliran Glimfatik, dan Stres Oksidatif

Seiring bertambahnya usia, produksi melatonin endogen menurun secara dramatis (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Orang dewasa yang lebih tua sering mengalami siklus tidur–bangun yang berubah (insomnia, pergeseran fase) dan puncak melatonin nokturnal yang berkurang. Ini dapat memperburuk risiko glaukoma: kualitas tidur yang buruk itu sendiri terkait dengan TIO nokturnal yang lebih tinggi dan perfusi saraf optik yang lebih buruk. Dengan menyinkronkan ritme sirkadian, suplementasi melatonin dapat meningkatkan kualitas tidur pada lansia, secara tidak langsung bermanfaat bagi kesehatan mata. Tidur yang lebih baik memungkinkan penurunan tekanan darah yang optimal dan dapat meningkatkan pembersihan limbah metabolik dari retina dan otak melalui sistem glimfatik.

Sistem glimfatik – sistem transpor CSF paravascular di otak – paling aktif selama tidur. Ini membersihkan metabolit toksik (misalnya amiloid-β, protein tau, molekul inflamasi) yang menumpuk selama terjaga. Penelitian terbaru menunjukkan melatonin dapat memulihkan fungsi glimfatik setelah cedera (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Pada tikus dengan perdarahan otak, melatonin menyelamatkan aliran glimfatik, mengurangi edema dan kerusakan sawar darah-otak, serta meningkatkan hasil kognitif (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Efek-efek ini terkait dengan regulasi sirkadian melatonin: ia menyesuaikan saluran aquaporin-4 (saluran air pada astrosit) yang biasanya berpolarisasi selama tidur untuk memungkinkan pembersihan glimfatik (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Secara analogi, pembersihan limbah retina juga dapat ditingkatkan selama tidur yang sehat. (Mata tidak memiliki limfatik klasik, tetapi perbedaan tekanan arterio-vena dan transpor glial sel Müller mungkin memainkan peran serupa.) Dengan demikian, pelepasan melatonin yang selaras dengan sirkadian (atau suplementasi) dapat membantu menghilangkan produk sampingan oksidatif dari mata semalaman. Pada mata yang menua dengan ritme yang terganggu, ini “pembersihan otak/mata malam hari” ini mungkin terganggu, mempercepat kerusakan. Dengan cara ini, promosi kualitas tidur dan penyelarasan sirkadian oleh melatonin dapat melengkapi efek antioksidan dan hipotensi langsungnya. Tingkat melatonin yang optimal dapat mengurangi stres oksidatif keseluruhan dan neuroinflamasi yang berkontribusi pada progresi glaukoma.

Dosis, Waktu, dan Interaksi

Untuk manfaat okular, pengaturan waktu melatonin yang benar sangat penting. Dosis malam hari (sekitar waktu tidur) memanfaatkan peran alaminya: dosis oral kecil 1–2 jam sebelum tidur selaras dengan peningkatan melatonin intrinsik. Melatonin oral memiliki waktu paruh pendek (~1–2 jam) (www.ncbi.nlm.nih.gov), sehingga bentuk immediate-release akan habis efeknya di pagi hari, meminimalkan kantuk “hangover”. Bentuk extended-release atau dosis sangat tinggi (misalnya, >10 mg) dapat menyebabkan sedasi residual atau rasa tumpul pada keesokan harinya (www.ncbi.nlm.nih.gov). Efek samping umum pada dosis tinggi meliputi pusing, mual, dan kantuk di siang hari (www.ncbi.nlm.nih.gov). Oleh karena itu, mulailah dengan dosis rendah (1–3 mg) di malam hari, tingkatkan jika diperlukan, dan hindari dosis pagi hari.

Obat analog melatonin (seperti agomelatine, ramelteon, tasimelteon) juga berbeda dalam waktu paruh dan selektivitas reseptor. Ramelteon (tidak umum digunakan untuk TIO) memiliki aksi singkat, sedangkan metabolit agomelatine mungkin bertahan lebih lama. Senyawa apa pun dengan aktivitas panjang berisiko menyebabkan sedasi ringan keesokan harinya. Pasien lansia mungkin memetabolisme melatonin lebih lambat, jadi kehati-hatian disarankan.

Mengenai interaksi obat, tidak ada kontraindikasi utama antara melatonin dan tetes glaukoma, tetapi beberapa poin perlu diperhatikan. Terutama, analog melatonin bersinergi dengan β-blocker: studi pada hewan menunjukkan agonis reseptor melatonin secara moderat meningkatkan efek penurunan tekanan timolol (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Tidak ada antagonisme berbahaya yang dilaporkan. Secara sistemik, melatonin dapat berinteraksi dengan beberapa antihipertensi: ia sedikit menurunkan tekanan darah nokturnal pada pasien hipertensi (hellopharmacist.com), yang mungkin menambah efek beta-blocker sistemik. Sebaliknya, beta-blocker (terutama propranolol oral) diketahui menumpulkan sekresi melatonin endogen, berpotensi memperburuk tidur. Timolol topikal memiliki penyerapan sistemik minimal, tetapi dokter harus menyadari bahwa penggunaan beta-blockade sistemik bersamaan dan melatonin dapat memengaruhi tekanan darah atau tidur.

Singkatnya, melatonin sebelum tidur dengan dosis sedang tampak aman bagi sebagian besar pasien, termasuk mereka yang menggunakan β-blocker okular. Sama pentingnya, mempertahankan sinyal melatonin sebenarnya dapat memperkuat terapi glaukoma, meningkatkan kontrol tekanan dan kesehatan retina.

Kesimpulan

Melatonin, melalui regulasi sirkadian, reseptor okular, dan tindakan antioksidannya, muncul sebagai modulator penting TIO dan kesehatan retina. Ini membantu memperlambat produksi humor akuos pada malam hari, meningkatkan perawatan glaukoma standar, dan melindungi neuron retina dari kerusakan oksidatif. Ritme melatonin yang terganggu – karena penuaan, polusi cahaya, atau kerusakan retina akibat glaukoma – dapat berkontribusi pada lonjakan tekanan berbahaya dan neurodegenerasi. Data manusia masih terbatas, tetapi uji coba awal menunjukkan agonis melatonin oral (dan formulasi topikal di masa depan) dapat menurunkan TIO dan melindungi penglihatan (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Secara klinis, pengoptimalan melatonin (melalui suplemen atau analog) harus melibatkan waktu yang tepat untuk selaras dengan siklus tidur, pemantauan sedasi ringan, dan mempertimbangkan interaksi (terutama dengan tekanan darah sistemik). Dalam konteks penuaan yang lebih luas, peningkatan tidur dan pembersihan glimfatik dari ritme melatonin yang sehat dapat lebih lanjut melindungi saraf optik dari stres oksidatif. Seiring berjalannya penelitian, strategi berbasis melatonin dapat menjadi tambahan yang berharga dalam perawatan glaukoma, menjembatani biologi sirkadian dan kesehatan mata.