Bisakah Pemulihan Perfusi Okular Mengembalikan Penglihatan? OCT-A dan Terapi Vaskular
Glaukoma adalah penyakit di mana saraf optik secara bertahap kehilangan serabut saraf, menyebabkan hilangnya penglihatan. Dalam banyak kasus, menurunkan tekanan mata (tekanan intraokular atau TIO) adalah cara yang terbukti untuk memperlambat atau menghentikan progresinya. Namun, para peneliti telah lama bertanya-tanya apakah meningkatkan aliran darah ke mata (perfusi okular) juga dapat membantu menjaga atau bahkan mengembalikan penglihatan. Alat pencitraan baru seperti optical coherence tomography angiography (OCT-A) dapat mengukur pembuluh darah kecil di kepala saraf optik dan retina secara noninvasif. Artikel ini mengulas apa yang diketahui tentang pengukuran vaskular OCT-A dan fungsi penglihatan pada glaukoma, dan apakah perawatan yang bertujuan untuk meningkatkan perfusi (seperti penghambat Rho-kinase atau penyesuaian tekanan darah) dapat memulihkan penglihatan. Kami juga akan mempertimbangkan bagaimana studi di masa depan dapat memisahkan efek aliran darah versus tekanan, dan menyarankan endpoint berbasis OCT-A untuk memprediksi apakah pemulihan penglihatan dimungkinkan.
Metrik Vaskular dan Fungsi Penglihatan pada Glaukoma
OCT-Angiography dan Kepadatan Pembuluh Darah
OCT-Angiography (OCT-A) menangkap gambar aliran darah dengan mendeteksi sel darah merah yang bergerak di kapiler mata. Dua metrik kunci yang sering dilaporkan adalah: kepadatan pembuluh darah (persentase area yang ditempati oleh pembuluh darah) dan indeks aliran. Pada glaukoma, beberapa penelitian menemukan bahwa mata dengan glaukoma memiliki kepadatan pembuluh darah OCT-A yang lebih rendah dibandingkan mata sehat. Sebagai contoh, sebuah penelitian besar menunjukkan bahwa mata normal memiliki kepadatan pembuluh darah peripapilari (di sekitar saraf optik) yang jauh lebih tinggi dibandingkan mata glaukoma. Dalam penelitian tersebut, kepadatan pembuluh darah rata-rata pada mata sehat sekitar 55%, berbanding 42% pada mata glaukoma lanjut (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Perlu dicatat, hilangnya kepadatan pembuluh darah ini sangat sesuai dengan tingkat kehilangan lapang pandang: setiap penurunan kepadatan pembuluh darah 1% berkorelasi dengan sekitar 0,6 dB perburukan deviasi rata-rata lapang pandang (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Bahkan, hubungan antara kepadatan pembuluh darah dan kehilangan penglihatan lebih kuat daripada hubungan antara pengukuran struktural tradisional (seperti ketebalan serabut saraf) dan penglihatan (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).
Kepadatan pembuluh darah makula (di retina sentral) juga telah dikaitkan dengan penglihatan pada glaukoma. Sebuah penelitian pada pasien glaukoma menemukan bahwa kepadatan kapiler makula yang lebih rendah dikaitkan dengan sensitivitas penglihatan sentral yang lebih buruk pada tes lapang pandang 10-2 (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Pada glaukoma lanjut, area zona avaskular fovea (FAZ) yang lebih besar – yang berarti lebih banyak kehilangan kapiler sentral – dikaitkan dengan ketajaman penglihatan (kejelasan penglihatan) yang lebih buruk (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Pada glaukoma sedang, mata dengan kepadatan pembuluh darah makula yang lebih rendah memiliki penglihatan jarak jauh yang lebih buruk. Singkatnya, metrik aliran darah yang berkurang pada OCT-A – baik di sekitar saraf optik maupun di makula – cenderung sejalan dengan fungsi penglihatan yang lebih buruk (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov).
Mengapa pengukuran aliran darah dapat mencerminkan penglihatan? Salah satu idenya adalah bahwa perfusi kapiler yang berkurang dapat menunjukkan bahwa saraf kekurangan oksigen dan nutrisi. Perfusi yang lebih rendah mungkin terjadi bahkan sebelum serabut saraf sepenuhnya hilang, sehingga OCT-A dapat mendeteksi disfungsi dini. Faktanya, para ahli mencatat bahwa pengurangan perfusi kapiler adalah tanda disfungsi vaskular dan mungkin mendahului hilangnya serabut saraf permanen (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Dengan demikian, kepadatan pembuluh darah OCT-A dapat berfungsi sebagai peringatan dini, berpotensi menunjukkan kerusakan pada serabut saraf yang belum hancur (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Ini menunjukkan bahwa perubahan vaskular yang diukur oleh OCT-A memang berhubungan dengan hasil fungsional pada glaukoma, meskipun belum menjadi bagian dari pengujian rutin.
Apakah Terapi Peningkatan Perfusi Meningkatkan Penglihatan?
Meskipun aliran darah yang rendah dikaitkan dengan glaukoma yang lebih buruk, pertanyaan kuncinya adalah apakah secara aktif meningkatkan aliran darah dapat memulihkan penglihatan atau memperlambat kehilangan. Di sini kita melihat bukti untuk tiga strategi: penghambat Rho kinase (ROCK), mengoptimalkan tekanan darah sistemik, dan mengelola hipotensi nokturnal.
Penghambat Rho Kinase (ROCK)
Penghambat ROCK (seperti netarsudil atau ripasudil) adalah tetes mata yang dikembangkan untuk menurunkan TIO dengan meningkatkan aliran keluar cairan. Menariknya, studi praklinis juga menunjukkan bahwa mereka dapat meningkatkan aliran darah di kepala saraf optik. Dalam percobaan hewan, penghambat ROCK topikal menghasilkan pelebaran pembuluh darah saraf optik: baik kecepatan maupun volume aliran darah melalui kepala saraf meningkat setelah perawatan (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Teorinya adalah bahwa obat-obatan ini merelaksasi otot vaskular, memungkinkan lebih banyak aliran darah.
Namun, menerjemahkan hal ini ke penglihatan manusia masih belum pasti. Uji klinis penghambat ROCK telah berfokus pada penurunan TIO, dan tidak ada yang secara jelas menunjukkan bahwa obat-obatan ini meningkatkan lapang pandang atau ketajaman penglihatan dengan sendirinya. Dalam praktiknya, setiap efek penglihatan dari penghambat ROCK mungkin sebagian besar disebabkan oleh pengurangan TIO. Kami belum memiliki bukti kuat bahwa pemberian penghambat ROCK menghasilkan peningkatan penglihatan yang terukur murni melalui perfusi yang lebih baik. Jadi, meskipun penghambat ROCK dapat meningkatkan perfusi okular (seperti yang terlihat di laboratorium (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)), kami tidak memiliki bukti bahwa ini menghasilkan keuntungan fungsional pada pasien glaukoma. Diperlukan lebih banyak penelitian untuk menguji apakah perubahan aliran darah terkait ROCK berkorelasi dengan pemulihan saraf.
Kontrol Tekanan Darah Sistemik
Tekanan darah (TD) secara tidak langsung memengaruhi perfusi mata. Tekanan perfusi okular (TPO) secara kasar adalah perbedaan antara tekanan darah dan TIO. TPO rendah dapat mengurangi aliran darah ke saraf optik. Tekanan darah sistemik tinggi (hipertensi) sendiri tidak secara langsung memperbaiki glaukoma; faktanya, TD tinggi dapat merusak pembuluh darah seiring waktu. Glaukoma pada pasien dengan hipertensi tetap membutuhkan kontrol TIO.
Di sisi lain, tekanan darah yang terlalu rendah bisa menjadi masalah. Beberapa penelitian menunjukkan bahwa tekanan darah rendah, terutama di malam hari, terkait dengan memburuknya glaukoma. Dalam satu studi prospektif glaukoma tekanan normal, pasien dengan penurunan TD malam hari yang lebih dalam atau lebih lama lebih mungkin kehilangan lapang pandang selama setahun (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Analisis lain menemukan bahwa penurunan tekanan arteri rata-rata nokturnal adalah salah satu prediktor terkuat progresi glaukoma (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Temuan-temuan ini menyiratkan bahwa jika TD turun terlalu banyak, saraf optik mungkin tidak mendapatkan cukup darah.
Namun, memanipulasi TD untuk mengobati glaukoma itu rumit. Tidak ada bukti uji klinis bahwa sengaja menaikkan tekanan darah atau mencegah penurunan nokturnal meningkatkan penglihatan atau memperlambat glaukoma. Faktanya, para ahli memperingatkan bahwa peningkatan pembuluh darah di malam hari dapat menyebabkan masalah kesehatan lainnya. Satu komentar mencatat bahwa meskipun dokter mungkin mempertimbangkan untuk menyesuaikan obat untuk menghindari “penurunan” TD nokturnal yang ekstrem, tidak ada bukti bahwa ini membantu glaukoma, dan menaikkan TD malam hari dapat membahayakan jantung (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Singkatnya, kita tahu tekanan perfusi rendah adalah risiko, tetapi kita kekurangan data yang menunjukkan bahwa memperbaiki TD menyelesaikan kerusakan glaukoma. Sebagian besar dokter mata akan mengelola hipertensi seperti biasa (untuk melindungi kesehatan secara keseluruhan) tetapi menghindari penurunan TD yang terlalu agresif di malam hari pada pasien glaukoma. Mereka belum memiliki terapi TD atau perfusi spesifik yang disetujui untuk glaukoma.
Manajemen Hipotensi Nokturnal
Terkait erat dengan tekanan darah adalah masalah hipotensi nokturnal – fenomena penurunan tekanan darah selama tidur. Pada beberapa orang, TD secara alami turun 20–30% di malam hari (disebut “dippers”), tetapi pada beberapa orang lainnya turun lebih drastis. Penelitian telah mengaitkan penurunan TD malam hari yang berlebihan dengan memburuknya glaukoma. Misalnya, pasien glaukoma dengan penurunan TD nokturnal lebih dari 10% mengalami kehilangan lapang pandang yang lebih cepat (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Masalahnya, kita tidak dapat dengan mudah “mengobati” penurunan ini. Beberapa dokter memeriksa TD semalam pasien (dengan monitor 24 jam) jika glaukoma memburuk meskipun TIO terkontrol. Jika penurunannya sangat besar, mereka mungkin meninjau obat-obatan pasien (misalnya, memindahkan pil antihipertensi ke waktu yang lebih awal di siang hari, atau menyesuaikan dosis) dengan harapan mengurangi penurunan tersebut.
Namun sekali lagi, tidak ada penelitian yang menguji apakah penyesuaian ini benar-benar meningkatkan penglihatan. Bukti sejauh ini hanya bersifat observasional: TD malam hari yang rendah tampaknya buruk untuk glaukoma. Masuk akal untuk menghindari hipotensi ekstrem (untuk kesehatan secara keseluruhan juga), tetapi apakah hal itu dapat membalikkan kerusakan glaukoma masih belum diketahui. Saat ini, mengelola TD nokturnal lebih merupakan diskusi pencegahan dengan dokter daripada terapi yang terbukti.
Singkatnya, meskipun obat dan tindakan tertentu secara teoritis dapat meningkatkan aliran darah okular, kami belum memiliki bukti bahwa hal itu menghasilkan peningkatan penglihatan yang sebenarnya pada pasien glaukoma. Perfusi yang ditingkatkan mungkin membantu melindungi sel-sel saraf yang tersisa, tetapi penelitian belum menunjukkan peningkatan fungsional yang jelas yang semata-mata disebabkan oleh peningkatan aliran darah.
Memisahkan Perfusi vs. Tekanan: Desain Studi
Salah satu tantangannya adalah sebagian besar cara untuk meningkatkan perfusi juga mengubah TIO atau sebaliknya. Misalnya, operasi atau tetes mata glaukoma biasanya menurunkan TIO, yang secara otomatis meningkatkan tekanan perfusi (karena tekanan mata lebih rendah). Penelitian telah menemukan bahwa setelah trabekulektomi atau operasi shunt, pasien sering menunjukkan kepadatan pembuluh darah yang lebih tinggi pada OCT-A (mencerminkan perfusi yang lebih baik) dalam beberapa bulan (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Perubahan ini cenderung terjadi di area di mana jaringan saraf masih ada. Namun, karena operasi juga secara dramatis menurunkan TIO, sulit untuk mengetahui apakah perlambatan kehilangan penglihatan disebabkan oleh penurunan tekanan atau peningkatan aliran darah.
Demikian pula, beberapa uji coba glaukoma menggunakan obat yang berbeda untuk mencoba mengisolasi efek. Sebagai contoh, sebuah studi crossover memberikan pasien satu tetes yang menstabilkan tekanan darah (dorzolamide) versus tetes lain (timolol) yang dapat menurunkan tekanan darah lebih banyak di malam hari. Kelompok dorzolamide menunjukkan fluktuasi yang lebih kecil pada tekanan intraokular dan tekanan darah sistemik selama siang hari (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Desain ini menunjukkan bagaimana seseorang dapat menjaga TIO kira-kira konstan sambil mengubah perfusi sistemik. Namun bahkan dalam uji coba semacam itu, hubungan dengan perubahan penglihatan yang sebenarnya tidak diukur.
Studi di masa depan dapat dirancang lebih eksplisit untuk memisahkan faktor-faktor ini. Salah satu idenya adalah uji faktorial 2x2 di mana satu faktor adalah penurunan TIO (misalnya operasi atau tetes prostaglandin) dan yang lainnya adalah intervensi perfusi (misalnya tetes vasodilator atau kontrol tekanan darah yang terjadwal). Pasien akan diacak ke semua kombinasi, dan hasil lapang pandang dibandingkan. Pendekatan lain adalah menggunakan mata sebelahnya sebagai kontrol: misalnya, memberikan obat yang menargetkan perfusi ke satu mata dan plasebo netral ke mata lainnya, sementara kedua mata memiliki kontrol TIO yang serupa. Para peneliti kemudian dapat mengukur perubahan aliran OCT-A dan fungsi penglihatan di setiap mata secara terpisah.
Studi hewan atau tes “tantangan” jangka pendek juga dapat membantu mengisolasi faktor-faktor. Misalnya, beberapa percobaan sengaja menaikkan tekanan darah (dengan obat-obatan) pada hewan dengan TIO tetap untuk melihat apakah fungsi sel retina membaik. Yang lain mengukur ketebalan retina dan perfusi sebelum dan sesudah secara artifisial menginduksi perubahan aliran darah. Pada manusia, uji coba prospektif dapat memantau tekanan darah ambulatori dan secara ketat merekam lapang pandang dari waktu ke waktu, untuk melihat apakah ada intervensi yang meningkatkan tekanan perfusi rata-rata (tanpa menurunkan TIO lebih lanjut) dapat memperlambat kerusakan.
Saat ini, petunjuk terbaik berasal dari studi korelasional: misalnya Park et al. menemukan bahwa mata yang menunjukkan peningkatan perfusi OCT-A yang lebih besar setelah operasi cenderung memiliki penurunan lapang pandang yang lebih lambat (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Namun, karena TIO juga turun, uji coba berkualitas tinggi diperlukan untuk membuktikan kausalitas. Merancang uji coba tersebut akan membutuhkan pemasangan intervensi yang cermat, kontrol confounder, dan pemilihan ukuran hasil yang sensitif.
Titik Akhir Vaskular Potensial untuk Reversibilitas
Jika terapi aliran darah berpotensi dapat “membangunkan” neuron yang disfungsi, bagaimana kita bisa memprediksi siapa yang dapat membaik? OCT-A mungkin menawarkan endpoint prediktif. Salah satu ide yang menjanjikan adalah bahwa kepadatan pembuluh darah residual di area dengan lapisan serabut saraf yang masih utuh dapat menandai kemampuan pemulihan. Misalnya, setelah operasi, area saraf optik dengan penipisan serabut saraf ringan dan kehilangan perfusi sedang adalah area yang menunjukkan reperfusi pada OCT-A (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Area yang sebagian masih viable ini mungkin menyimpan sel-sel yang dapat memperoleh kembali fungsi setelah aliran darah dipulihkan. Sebaliknya, area dengan kehilangan saraf yang parah memiliki sedikit pemulihan bahkan jika perfusi membaik. Dengan demikian, pemetaan kepadatan pembuluh darah peripapilari bersama ketebalan serabut saraf mungkin mengungkapkan kantong-kantong serabut saraf yang “tidur”.
Demikian pula, peningkatan kepadatan kapiler kepala saraf optik dalam telah dikaitkan dengan hasil yang lebih baik. Dalam satu penelitian, pasien yang kepadatan pembuluh darah ONH dalam mereka membaik setelah operasi memiliki progresi lapang pandang yang jauh lebih sedikit daripada mereka yang aliran darah dalamnya tidak pulih (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Ini menunjukkan bahwa pemantauan aliran pleksus kapiler dalam dapat menjadi biomarker fungsional.
Untuk makula, zona avaskular fovea (FAZ) juga menarik. Penurunan area FAZ (yang berarti lebih banyak kapiler atau lebih sedikit area yang tidak terperfusi) terlihat ketika TIO diturunkan (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Meskipun ukuran FAZ terutama dipelajari pada penyakit retina, ini mungkin berfungsi sebagai endpoint vaskular dalam uji coba glaukoma yang menargetkan perfusi. Jika penurunan TIO atau pemberian vasodilator menyusutkan FAZ atau meningkatkan kepadatan kapiler makula, ini dapat menunjukkan peningkatan perfusi sentral, yang mungkin membantu penglihatan sentral. Satu studi bedah mencatat bahwa pengukuran FAZ dan pleksus dalam sensitif terhadap pengurangan TIO (pmc.ncbi.nlm.nih.gov), menyiratkan potensi penggunaannya sebagai endpoint.
Singkatnya, kemungkinan endpoint vaskular dapat meliputi: kepadatan kapiler peripapilari di zona saraf yang terpelihara, kepadatan pembuluh darah kepala saraf optik dalam, kepadatan pembuluh darah makula (terutama di pleksus dalam), dan area FAZ. Perfusi yang lebih tinggi dalam pengukuran ini – atau peningkatan signifikan setelah perawatan – mungkin memprediksi mata mana yang memiliki neuron yang “dapat dipulihkan”. Metrik OCT-A ini, mungkin dikombinasikan dengan pengukuran struktural (seperti ketebalan sel ganglion retina), dapat membantu uji klinis memilih pasien yang paling mungkin mendapat manfaat dari terapi perfusi.
Kesimpulan
Glaukoma terutama dikelola dengan menurunkan tekanan mata, tetapi ada bukti jelas bahwa aliran darah yang buruk dikaitkan dengan glaukoma yang lebih parah. OCT-Angiography telah menunjukkan bahwa kepadatan pembuluh darah yang berkurang pada saraf optik dan makula sejalan dengan penglihatan yang lebih buruk (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Namun, apakah pemulihan perfusi benar-benar dapat meningkatkan penglihatan masih belum terbukti. Studi hewan dan laboratorium menunjukkan kemungkinan manfaat (misalnya, penghambat Rho-kinase melebarkan pembuluh okular (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)), tetapi keuntungan penglihatan klinis dari perawatan vaskular murni belum ditetapkan. Mengelola tekanan darah sistemik dengan hati-hati itu penting, namun tidak ada bukti uji coba bahwa menaikkan TD atau mencegah penurunan nokturnal membalikkan kehilangan lapang pandang (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).
Penelitian di masa depan harus mencoba untuk memisahkan efek vaskular dari efek TIO. Ini mungkin melibatkan uji coba di mana TIO dijaga konstan sambil menerapkan intervensi aliran darah, atau menggunakan mata sebelahnya sebagai kontrol internal. Tujuannya adalah untuk melihat apakah peningkatan perfusi saja memperlambat progresi atau bahkan memulihkan fungsi. Sementara itu, OCT-A menawarkan alat untuk menilai pasien mana yang mungkin pulih. Misalnya, mata dengan kehilangan pembuluh darah sedang tetapi jaringan saraf yang relatif terpelihara mungkin memiliki kesempatan untuk membaik setelah aliran ditingkatkan (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Uji coba dapat menggunakan perubahan kepadatan pembuluh darah sebagai endpoint awal, untuk memprediksi apakah efek penyelamatan penglihatan akan menyusul.
Untuk saat ini, pasien harus memahami bahwa menjaga kontrol tekanan mata masih merupakan strategi utama. Faktor vaskular adalah area penelitian aktif, tetapi kami belum dapat menjanjikan pemulihan penglihatan dengan “meningkatkan aliran darah.” Dalam praktiknya, dokter dapat memantau pola tekanan darah (terutama penurunan nokturnal) dan memilih obat glaukoma yang tidak terlalu mengganggu perfusi, tetapi cara berbasis bukti untuk memulihkan penglihatan yang hilang melalui perubahan perfusi masih terus berkembang. OCT-A telah memperkuat hubungan antara aliran darah dan kehilangan penglihatan akibat glaukoma, dan studi yang sedang berlangsung akan memperjelas apakah peningkatan aliran darah suatu hari nanti dapat diterjemahkan menjadi keuntungan fungsional yang nyata.
Sumber: Studi dan ulasan penelitian glaukoma terbaru (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).