Melatoniini ja silmä: Yöllinen silmänpaine ja hermosuojaus

Melatoniini on neurohormoni, jota tuotetaan noin 24 tunnin syklissä (vuorokausirytmi). Sillä on keskeinen rooli unen säätelyssä ja se toimii voimakkaana antioksidanttina. Silmässä melatoniinia syntetisoidaan paikallisesti (verkkokalvolla ja sädekehässä) ja se sitoutuu silmän solujen MT1/MT2-melatoniinireseptoreihin (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Sen pitoisuudet ovat korkeimmillaan yöllä, samanaikaisesti verenpaineen normaalin laskun ja (terveillä yksilöillä) silmänpaineen (IOP) tyypillisen alenemisen kanssa unen aikana. Nämä vuorokausirytmit tarkoittavat, että melatoniini auttaa moduloimaan kammionesteen (silmän etuosaa täyttävä vesipitoinen neste) dynamiikkaa. Tämä puolestaan vaikuttaa yölliseen silmänpaineeseen ja verkkokalvon terveyteen, erityisesti ikääntymisen yhteydessä. Tuoreiden tutkimusten mukaan heikentynyt melatoniinisignalointi voi lisätä glaukooman riskiä, kun taas melatoniinianalogit (melatoniinia jäljittelevät lääkkeet) vaikuttavat lupaavilta silmänpaineen alentamisessa ja verkkokalvon hermosolujen suojaamisessa (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Silmän melatoniini ja vuorokausirytmin säätely

Melatoniinia tuottaa käpyrauhasen lisäksi itse silmä. Verkkokalvon valoherkät solut tuottavat melatoniinia yöllä, ja sädekehä (rauhanen, joka tuottaa kammionestettä) syntetisoi myös melatoniinia ja vapauttaa sitä kammionesteeseen (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Tämä tarkoittaa, että melatoniinin pitoisuudet kammionesteessä nousevat pimeässä ja saavuttavat huippunsa keskiyön ja klo 2–4 välillä (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Sen sijaan valolle altistuminen (erityisesti sininen valo) vaimentaa melatoniinin tuotantoa melanopsiinia sisältävien verkkokalvon ganglion solujen kautta. Näin ollen melatoniini on yhteys vuorokausirytmin signaalien (päivä–yö) ja silmän sisäisen fysiologian välillä.

Melatoniinin reseptoreita (MT1, MT2 ja mahdollisesti MT3) löytyy silmän soluista, mukaan lukien pigmentoimattomista sädekehän epiteelisoluista, jotka erittävät kammionestettä (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Näiden reseptorien aktivoituminen vaikuttaa solujen reitteihin (G-proteiinien kautta), jotka säätelevät ionien kuljetusta ja nesteen eritystä. Yksinkertaisesti sanottuna melatoniinin sitoutuminen pyrkii hidastamaan kammionesteen tuotantoa, mikä auttaa alentamaan silmänpainetta. Vastaavasti normaalin melatoniinisignaloinnin häviäminen (kuten glaukoomassa tai ikääntyessä voi tapahtua) voi johtaa korkeampaan yölliseen silmänpaineeseen. Esimerkiksi hiirillä, joilta puuttuu MT1-reseptori, on korkeampi yöllinen silmänpaine ja enemmän verkkokalvon ganglion solujen (RGC) menetystä (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Samoin ihmispotilailla, joilla on glaukooma, erittyy usein epätavallisen ajoitettua melatoniinia valoherkkien verkkokalvon solujen vaurioiden vuoksi, mikä viittaa muna vai kana -ongelmaan: glaukooma voi häiritä vuorokausirytmejä, ja häiriintynyt melatoniini voi pahentaa glaukoomaa (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Melatoniini kammionesteen dynamiikassa

Kammionesteen tuotanto ja poistuminen määrittävät silmänpaineen. Melatoniini vaikuttaa tämän tasapainon molempiin puoliin. Kuten todettu, melatoniini hidastaa kammionesteen tuotantoa sädekehän epiteelisoluissa MT1/MT2-reseptorisignaloinnin kautta (mikä alentaa cAMP:n pitoisuutta soluissa) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Eläinkokeet osoittavat, että melatoniinianalogit alentavat silmänpainetta dramaattisesti. Esimerkiksi MT3-agonisti 5-MCA-NAT aiheutti 43 %:n silmänpaineen laskun kaneilla (verrattuna 24 %:iin itse melatoniinilla) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Glaukoomamallin apinoilla 5-MCA-NAT laski silmänpainetta tasaisesti useiden päivien ajan, ja vaikutukset kestivät yli 18 tuntia (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Samoin MT2-agonisti IIK7 ja muut analogit ovat osoittaneet merkittävää painetta alentavaa vaikutusta eläimillä. Tämä viittaa siihen, että useat melatoniinireseptorit (erityisesti MT3) välittävät silmänpaineen säätelyä (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Tuotannon vähentämisen lisäksi melatoniini voi auttaa lisäämään kammionesteen ulosvirtausta. Se moduloi ionikanavia (esim. kloridikuljetusta) ja entsyymejä sädekehässä. Eräässä tutkimuksessa todettiin, että melatoniini tehosti Cl⁻-kuljetusta sian sädekehän soluissa, mikä vaikutti nesteen eritykseen (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Toinen tutkimus osoitti, että melatoniinianalogi säätelee alaspäin hiilihappoanhydraasientsyymejä (jotka normaalisti edistävät kammionesteen muodostumista), mikä aiheutti 51 %:n paineenlaskun, joka kesti 4 päivää (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Melatoniini näyttää myös olevan vuorovaikutuksessa adrenergisten (sympaattisten) signaalien kanssa: melatoniinianalogit tehostivat timololin silmänpainetta alentavaa vaikutusta noin 15 % (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) ja brimonidiinin vaikutusta noin 30 % (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Lyhyesti sanottuna melatoniini toimii synergistisesti yleisten glaukoomalääkkeiden kanssa alentaen silmänpainetta entisestään.

Nämä havainnot auttavat selittämään, miksi normaali yöllinen silmänpaine usein laskee, kun melatoniinipitoisuus on korkea. Terveillä aikuisilla on yleensä pieni varhaisaamun silmänpaineen notkahdus, joka ajoittuu samaan aikaan pimeäkauden melatoniinihuipun kanssa (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Glaukoomapotilailla tämä notkahdus voi kuitenkin olla heikentynyt tai siirtynyt. Melatoniinin palauttaminen (tai analogien käyttö) illalla voisi vahvistaa normaalia yöllistä paineenlaskua.

Verkkokalvon antioksidanttiset ja hermosuojaavat vaikutukset

Silmänpaineen lisäksi melatoniini on tehokas verkkokalvon suojaaja. Se on laajakirjoinen antioksidantti, joka poistaa reaktiivisia happi- ja typpiyhdisteitä huomattavasti tehokkaammin kuin monet ruokavalion antioksidantit (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Melatoniinin aineenvaihduntatuotteet säilyttävät myös antioksidanttisen vaikutuksensa luoden puolustusketjun. Verkkokalvon solujen ja kalvojen sisällä melatoniini puskuroi aineenvaihdunnan ja valoaltistuksen aiheuttamaa oksidatiivista stressiä. Se säätelee ylöspäin antioksidanttientsyymejä (glutationiperoksidaasi, superoksididismutaasi, katalaasi) ja nostaa glutationitasoja (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Se stabiloi mitokondrioiden toimintaa, ylläpitää kalvopotentiaalia ja estää haitallisia huokosaukkoja, jotka laukaisisivat solukuoleman (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Kaiken kaikkiaan melatoniini hillitsee lipidi-, proteiini- ja DNA-vaurioita verkkokalvon hermosoluissa tehokkaammin kuin C- tai E-vitamiini (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Melatoniini moduloi myös apoptoosia ja tulehdusta. Se siirtää Bcl-2-perheen proteiineja suosimaan solujen eloonjäämistä, estää stressiaktivoituja proteiinikinaaseja (JNK/p38) ja aktivoi SIRT1-reittejä solujen stressin lievittämiseksi (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Se vaimentaa NF-κB-signalointia ja vähentää tulehdussytokiineja (TNF-α, IL-6 jne.) verkkokalvon kudoksessa (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Glaukooma- ja näköhermovaurioiden malleissa melatoniinihoito on vähentänyt mikrogliasolujen aktivaatiota, glioosia ja verkkokalvon ganglion solujen kuolemaa (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Erityisesti, vaikka melatoniini ei alennakaan silmänpainetta, se voi silti suojata RGC-soluja – esimerkiksi implantoitu melatoniini esti paineen aiheuttamaa RGC-solujen menetystä kohonneesta silmänpaineesta kärsivillä glaukoomarotilla muuttamatta silmänpainetta (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Tämä viittaa hermosuojaan, joka ylittää hypotensiivisen vaikutuksen.

Säilyttämällä RGC-solut ja näköhermot melatoniini voisi auttaa ylläpitämään näkökykyä glaukoomassa. Jotkin eläintutkimukset osoittivat, että melatoniinianalogia sisältävät silmätipat säilyttivät elektroretinogrammin vasteet ja verkkokalvon histologian paremmin kuin tavalliset tipat (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Jos tämä toteutuisi ihmisillä, melatoniiniin perustuva hoito voisi hidastaa näkökentän heikkenemistä, vaikka silmänpainetta olisi vain osittain alennettu.

Ihmistutkimukset: Melatoniinihoidot ja silmänpaine

Kliinistä tutkimusta melatoniinista silmien terveyden kannalta on vasta kehittymässä. Oraalinen melatoniini/analogeja: Pieni pilottitutkimus antoi 25 mg agomelatiinia (MT1/MT2-agonisti, jota käytetään masennukseen) päivittäin 10 glaukoomapotilaalle, jotka käyttivät jo useita tippoja (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). 15–30 päivän jälkeen keskimääräinen silmänpaine laski noin 30 % lähtötasosta, joka oli saavutettu heidän olemassa olevalla hoidollaan (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Kaikilla potilailla (joilla oli avokulmaglaukooma) havaittiin yhtenäinen lasku agomelatiinilla. Tämä viittaa siihen, että melatoniiniagonistien käyttö voi edelleen alentaa silmänpainetta potilailla, joiden tila on muuten hyvin hallinnassa.

Terveiden vapaaehtoisten tutkimusten tulokset ovat vaihtelevia. Yhdessä kokeessa todettiin, että öisin otettu oraalinen melatoniini (3–10 mg) laski seuraavan aamun silmänpainetta keskimäärin noin 1–2 mmHg (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Toinen tutkimus raportoi, että 5 mg melatoniinia alensi silmänpainetta ihmisen silmissä, ellei kirkas valo estänyt käpyrauhasen tuotantoa (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Kuitenkin lumekontrolloidussa tutkimuksessa ei havaittu merkittävää vaikutusta oraalisen melatoniinin ja kammionesteen virtauksen välillä terveillä henkilöillä (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Nämä vaihtelevat tulokset voivat heijastaa eroja annostuksessa, ajoituksessa tai valaistusolosuhteissa.

Paikallisesti käytettävä melatoniini/analogeja: Laajoja ihmistutkimuksia ei ole vielä tehty. Kliinisessä käytössä melatoniinia ei ole vielä hyväksytty silmätippana. Prekliiniset tutkimukset ovat lupaavia: melatoniinia ja agomelatiinia sisältävillä silmätipoilla hoidetuilla rotilla havaittiin suurempi ja pidempi silmänpaineen lasku kuin timololitippojen käytön yhteydessä (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Valmiste saavutti verkkokalvon ja silmän sisäiset kudokset, vähensi ganglion solujen tulehdusta ja säilytti verkkokalvon toiminnan paremmin kuin verrokkiryhmillä (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Nämä havainnot tukevat jatkokehitystä, mutta ihmisdataa odotellaan.

Muut kliiniset käyttötarkoitukset: Melatoniinia tutkitaan myös silmän perioperatiivisessa hoidossa. Esimerkiksi kaihileikkauksessa satunnaistetussa tutkimuksessa havaittiin, että 3 mg kielen alle annettua melatoniinia ennen leikkausta vähensi merkittävästi kipua, ahdistusta ja leikkauksen aikaista silmänpainetta verrattuna lumelääkkeeseen (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). (Melatoniinia saaneilla potilailla oli matalampi silmänpaine toimenpiteen lopussa, todennäköisesti sedaation ja lievän silmänpainetta alentavan vaikutuksen vuoksi.) Tällaiset käyttötarkoitukset kuvaavat melatoniinin monia hyötyjä (anksiolyyttinen vaikutus, kivunlievitys, silmänpaineen aleneminen) mutta korostavat myös annosteluun liittyviä näkökohtia.

Ikääntyminen, uni, glymfaattinen virtaus ja oksidatiivinen stressi

Iän myötä elimistön oma melatoniinin tuotanto laskee dramaattisesti (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Iäkkäillä aikuisilla on usein muuttuneet uni-valverytmit (unettomuus, vaihesiirrot) ja vähentyneet yölliset melatoniinihuiput. Tämä voi pahentaa glaukoomariskiä: huono unenlaatu itsessään liittyy korkeampaan yölliseen silmänpaineeseen ja heikompaan näköhermon perfuusioon. Synkronoimalla vuorokausirytmejä melatoniinilisä voi parantaa ikääntyneiden unenlaatua, mikä epäsuorasti hyödyttää silmien terveyttä. Parempi uni mahdollistaa optimaalisen verenpaineen laskun ja voi tehostaa aineenvaihduntajätteiden poistumista verkkokalvolta ja aivoista glymfaattisen järjestelmän kautta.

Glymfaattinen järjestelmä – aivojen paravaskulaarinen aivo-selkäydinnesteen kuljetusjärjestelmä – on aktiivisimmillaan unen aikana. Se poistaa myrkyllisiä aineenvaihduntatuotteita (esim. amyloidi-β, tau-proteiinit, tulehdusmolekyylit), jotka kertyvät valveillaolon aikana. Tuoreet tutkimukset osoittavat, että melatoniini voi palauttaa glymfaattisen toiminnan vamman jälkeen (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Aivoverenvuodosta kärsivillä hiirillä melatoniini palautti glymfaattisen virtauksen, vähensi turvotusta ja veri-aivoesteen vaurioita sekä paransi kognitiivisia tuloksia (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Nämä vaikutukset liittyivät melatoniinin vuorokausirytmiseen säätelyyn: se sääti akvaporiini-4-kanavia (vesikanavia astrosyyteissä), jotka normaalisti polarisoituvat unen aikana mahdollistaen glymfaattisen puhdistuksen (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Analogisesti verkkokalvon jäteaineiden poistuminen voi myös tehostua terveen unen aikana. (Silmästä puuttuvat klassiset imusuonet, mutta arteria-laskimoiden paine-erot ja Müllerin solujen gliasolukuljetus voivat palvella samankaltaista roolia.) Siten vuorokausirytmiin mukautettu melatoniinin vapautuminen (tai lisäravinteet) voisi auttaa poistamaan oksidatiivisia sivutuotteita silmästä yön aikana. Ikääntyvissä silmissä, joissa rytmit ovat häiriintyneet, tämä ”yöllinen aivojen/silmien pesu” voi heikentyä ja kiihdyttää vaurioita. Tällä tavoin melatoniinin edistämä unenlaatu ja vuorokausirytmin kohdentuminen voivat täydentää sen suoria antioksidanttisia ja verenpainetta alentavia vaikutuksia. Optimoidut melatoniinitasot voisivat vähentää yleistä oksidatiivista stressiä ja neuroinflammaatiota, jotka vaikuttavat glaukooman etenemiseen.

Annostus, ajoitus ja yhteisvaikutukset

Silmien terveyden kannalta melatoniinin oikea ajoitus on tärkeää. Ilta-annostus (noin nukkumaan mennessä) hyödyntää sen luonnollista roolia: pieni oraalinen annos 1–2 tuntia ennen nukahtamista vastaa luontaista melatoniinin nousua. Oraalisella melatoniinilla on lyhyt puoliintumisaika (~1–2 tuntia) (www.ncbi.nlm.nih.gov), joten nopeasti vapautuvat muodot poistuvat elimistöstä aamuun mennessä, minimoiden ”krapulaisen” uneliaisuuden. Pitkävaikutteiset tai erittäin suuret annokset (esim. >10 mg) voivat aiheuttaa jäännössedaatiota tai tokkuraisuutta seuraavana päivänä (www.ncbi.nlm.nih.gov). Yleisiä haittavaikutuksia suurilla annoksilla ovat huimaus, pahoinvointi ja päiväsaikainen uneliaisuus (www.ncbi.nlm.nih.gov). Siksi kannattaa aloittaa pienillä annoksilla (1–3 mg) illalla, nostaen annosta tarvittaessa, ja välttää aamuannostusta.

Melatoniinianalogilääkkeet (kuten agomelatiini, ramelteoni, tasimelteoni) eroavat myös puoliintumisajaltaan ja reseptoriselektiivisyydeltään. Ramelteonilla (ei tyypillisesti käytetä silmänpaineen hoitoon) on lyhyt vaikutus, kun taas agomelatiinin metaboliitti voi vaikuttaa pidempään. Mikä tahansa pitkävaikutteinen yhdiste lisää lievän seuraavan päivän sedaation riskiä. Iäkkäät potilaat voivat metaboloida melatoniinia hitaammin, joten varovaisuus on paikallaan.

Lääkeinteraktioiden osalta melatoniinin ja glaukoomatippojen välillä ei ole merkittäviä vasta-aiheita, mutta muutama seikka ansaitsee huomiota. Erityisesti melatoniinianalogit synergisoivat beetasalpaajien kanssa: eläintutkimukset osoittavat, että melatoniinireseptoriagonistot tehostavat timololin painetta alentavaa vaikutusta (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Vaarallista antagonismia ei ole raportoitu. Systeemisesti melatoniini voi olla vuorovaikutuksessa joidenkin verenpainelääkkeiden kanssa: se alentaa hieman yöllistä verenpainetta kohonneesta verenpaineesta kärsivillä potilailla (hellopharmacist.com), mikä saattaa lisätä systeemisten beetasalpaajien vaikutuksia. Toisaalta beetasalpaajien (erityisesti oraalisen propranololin) tiedetään vaimentavan elimistön omaa melatoniinin eritystä, mikä voi mahdollisesti heikentää unta. Paikallisella timololilla on minimaalinen systeeminen imeytyminen, mutta lääkäreiden tulisi olla tietoisia siitä, että samanaikainen systeeminen beetasalpaus ja melatoniinin käyttö voivat vaikuttaa verenpaineeseen tai uneen.

Yhteenvetona voidaan todeta, että kohtuullisina annoksina illalla otettu melatoniini vaikuttaa turvalliselta useimmille potilaille, mukaan lukien niille, jotka käyttävät silmän beetasalpaajia. Yhtä tärkeää on, että melatoniinisignaloinnin säilyttäminen saattaa itse asiassa tehostaa glaukoomahoitoa parantaen sekä paineenhallintaa että verkkokalvon terveyttä.

Johtopäätös

Melatoniini on vuorokausirytminsä säätelyn, silmän reseptorien ja antioksidanttivaikutustensa kautta nousemassa tärkeäksi silmänpaineen ja verkkokalvon terveyden modulaattoriksi. Se auttaa hidastamaan kammionesteen tuotantoa yöllä, tehostaa tavallisia glaukoomahoitoja ja puolustaa verkkokalvon hermosoluja oksidatiivisilta vaurioilta. Häiriintyneet melatoniinirytmit – ikääntymisen, valosaasteen tai glaukooman aiheuttamien verkkokalvon vaurioiden vuoksi – voivat myötävaikuttaa haitallisiin painepiikkeihin ja hermoston rappeutumiseen. Ihmisdata on edelleen rajallista, mutta varhaiset tutkimukset viittaavat siihen, että oraaliset melatoniiniagonistit (ja tulevat paikallisesti annosteltavat valmisteet) voivat alentaa silmänpainetta ja suojata näköä (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Kliinisesti melatoniinin optimoinnin (lisäravinteiden tai analogien kautta) tulisi sisältää asianmukainen ajoitus unisyklin mukaisesti, lievän sedaation seuranta ja yhteisvaikutusten (erityisesti systeemisen verenpaineen kanssa) huomioiminen. Laajemmin ikääntymisen yhteydessä parantunut uni ja glymfaattinen puhdistus terveiden melatoniinirytmien ansiosta voivat edelleen suojata näköhermoa oksidatiiviselta stressiltä. Tutkimuksen jatkuessa melatoniiniin perustuvista strategioista voisi tulla arvokkaita lisäaineita glaukooman hoidossa, yhdistäen vuorokausibiologian ja silmien terveyden.