Nikotinamid und mitochondriale Rettung: Kann metabolische Therapie die Funktion wiederherstellen?

Glaukom ist eine Hauptursache für irreversiblen Sehverlust, der oft fortschreitet, selbst wenn der Augeninnendruck (IOD) kontrolliert wird. Eine wachsende Evidenz zeigt, dass retinale Ganglienzellen (RGCs) besonders anfällig für metabolischen Stress sind, insbesondere durch chronischen Mangel an Nicotinamid-Adenin-Dinukleotid (NAD+), einem Koenzym, das für die mitochondriale Energieproduktion unerlässlich ist (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Nikotinamid (NAM), eine Form von Vitamin B3 und eine NAD+-Vorstufe, hat sich daher als vielversprechende neuroprotektive Therapie erwiesen. In Tiermodellen und frühen Humanstudien hat die NAM-Supplementierung eine signifikante Erhaltung der RGC-Integrität und -Funktion gezeigt (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Dieser Artikel gibt einen Überblick über aktuelle randomisierte klinische Studien mit hochdosiertem NAM (mit oder ohne Pyruvat) und diskutiert, wie die NAD+-Auffüllung gestresste, aber lebensfähige RGCs „retten“ könnte. Er behandelt auch Dosierungsüberlegungen, Sicherheit, Heterogenität der Reaktionen, Patientenauswahl und laufende Forschung.

Metabolische Basis des Glaukoms und NAD+-Auffüllung

RGCs haben extrem hohe metabolische Anforderungen und sind auf eine robuste Mitochondrienfunktion angewiesen. Beim Glaukom führen Alterung und chronischer Stress zu einer fortschreitenden NAD+-Verarmung in den RGCs. NAD+ ist ein wichtiger Kofaktor bei der oxidativen Phosphorylierung und in Signalwegen (wie Sirtuinen und DNA-Reparatur), die das Zellüberleben unterstützen (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Wenn die NAD+-Spiegel sinken, erfahren die RGCs ein bioenergetisches Versagen, erhöhten oxidativen Stress und Anfälligkeit für Apoptose. Nikotinamid-Supplementierung kann NAD+ über den NAD+-Salvage-Weg wieder auffüllen. Dies trägt dazu bei, die mitochondriale ATP-Produktion aufrechtzuerhalten und Überlebensenzyme (z. B. SIRT1) zu aktivieren, während eine Überaktivierung von PARP1 (ein DNA-Reparaturenzym, das sonst NAD+ verbrauchen kann) verhindert wird (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Kurz gesagt, die Wiederherstellung von NAD+ kann „stille“ RGCs wiederbeleben. Zum Beispiel zeigen elektroretinographische Studien, dass NAM-behandelte Glaukompatienten größere photopische negative Antwort (PhNR) Amplituden aufweisen – ein objektives Maß der inneren retinalen (RGC) Funktion – im Vergleich zu Placebo (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Diese Studien legen nahe, dass NAM vor früher mitochondrialer Dysfunktion schützt und die RGC-Aktivität selbst nach Krankheitsbeginn steigern kann. In Tiermodellen des Glaukoms bewahrte hochdosiertes Nikotinamid robust die RGC-Morphologie und verhinderte Sehverlust (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Zusammen unterstützen diese Ergebnisse die Vorstellung, dass gestresste, aber noch nicht abgestorbene RGCs durch NAD+-Auffüllung metabolisch „verjüngt“ werden können.

Klinische Studiendaten zu Nikotinamid

Mehrere aktuelle randomisierte Studien haben hochdosiertes Nikotinamid (mit oder ohne Pyruvat) bei Glaukompatienten getestet. Wichtige Ergebnisse umfassen Elektrophysiologie (Muster- oder photopisches ERG) und Sehtests (Gesichtsfeld).

• Nikotinamid-Ergänzung allein (hochdosiert): Eine Crossover-Studie in Australien randomisierte 57 Patienten mit behandeltem primären Offenwinkelglaukom, um hochdosiertes NAM (1,5 g/Tag für 6 Wochen, dann 3,0 g/Tag für 6 Wochen) versus Placebo zu erhalten, und wechselte dann die Gruppen (www.researchgate.net). In dieser Studie verbesserte sich die innere Netzhautfunktion unter NAM signifikant. Die PhNR-Amplitude (Vmax) stieg unter NAM um ca. 14,8 % (vs. 5,2 % unter Placebo, p=0,02), und das PhNR/b-Wellen-Verhältnis stieg unter NAM um ca. 12,6 % (p=0,002) (www.researchgate.net). Bemerkenswerterweise zeigten 23 % der Patienten unter NAM PhNR-Verbesserungen über die natürliche Variabilität hinaus, verglichen mit nur 9 % unter Placebo (www.researchgate.net). Es gab auch einen Trend zu besseren Gesichtsfeldern: 27 % der Augen verbesserten sich um ≥1 dB in der mittleren Abweichung unter NAM gegenüber nur 4 % unter Placebo (p=0,02) (www.researchgate.net). Die Compliance war ausgezeichnet (>94 %) und NAM wurde gut vertragen. Diese Ergebnisse zeigen, dass NAM allein objektive Maße der RGC-Funktion über einige Monate verbessern kann, selbst ohne den IOD zu senken (www.researchgate.net).

• Nikotinamid plus Pyruvat: In einer Phase-2-Studie (JAMA Ophthalmology 2021) wurden 57 Glaukompatienten randomisiert, um Nikotinamid (1,5 g/Tag für 6 Wochen, dann 3,0 g/Tag für 6 Wochen) zusammen mit Kalziumpyruvat oder Placebo zu erhalten (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Diese Studie bewertete die Standard-Automationsperimetrie (SAP) über etwa 2 Monate Behandlungsdauer. Die NAM+Pyruvat-Gruppe hatte signifikant mehr sich verbessernde Gesichtsfeldlokationen als die Placebogruppe. Tatsächlich zeigten behandelte Augen eine dreifach höhere Wahrscheinlichkeit einer punktuellen Sensitivitätsverbesserung (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Die Sicherheit war gut. Wichtig ist, dass Verbesserungen tendenziell in Bereichen leichten oder mittelschweren Gesichtsfeldverlusts auftraten, nicht in stark geschädigten oder abgestorbenen Bereichen (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Dies deutet darauf hin, dass die metabolische Therapie RGCs wiederbelebte, die „gestresst, aber nicht tot“ waren, was zu besseren perimetrischen und ERG-Maßen führte (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). In Übereinstimmung mit der NAM-allein-Studie impliziert diese Studie einen kurzfristigen funktionellen Gewinn durch die NAD+-Auffüllung, obwohl strukturelle Maße (wie die OCT-RNFL-Dicke) unverändert blieben.

Zusammenfassend zeigten beide Studien funktionelle Verbesserungen bei Glaukompatienten unter NAM. Die australische Crossover-Studie (NAM vs. Placebo) fand statistisch signifikante Verbesserungen im PhNR und Trends im Gesichtsfeld-MD (www.researchgate.net). Die JAMA-Studie (NAM+Pyruvat) zeigte mehr sich verbessernde Gesichtsfeldpunkte unter Behandlung (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Die Effekte waren im Allgemeinen bescheiden und wurden über Wochen beobachtet; größere Studien über längere Zeiträume sind erforderlich, um die Dauerhaftigkeit zu beurteilen.

Mechanismus: „Rettung“ lebensfähiger RGCs

Wie kann NAM diese Verbesserungen bewirken? Das Schlüsselkonzept sind ruhende oder gestresste RGCs. Beim Glaukom weisen einige RGCs eine eingeschränkte Stoffwechselaktivität auf, bleiben aber am Leben. Durch die Steigerung von NAD+ kann NAM die mitochondriale ATP-Produktion in diesen Zellen ankurbeln, was ihre Feuer- und synaptische Funktion verbessert (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Die JAMA-Studie beobachtete, dass die Sehverbesserungen hauptsächlich an Testorten mit leichtem bis mittelschwerem Sensitivitätsverlust auftraten, oft an den Rändern von Skotomen (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Im Gegensatz dazu verbesserten sich stark geschädigte Regionen (wo RGCs wahrscheinlich irreversibel verloren sind) nicht. Mit anderen Worten, NAM scheint teilweise degenerierte RGCs wieder in Funktion zu rekrutieren. Darüber hinaus kann die Kombination von NAM mit Pyruvat (einem Energiesubstrat) die vielfältige metabolische Unterstützung verbessern.

Auf molekularer Ebene kann erhöhtes NAD+ neuroprotektive Signalwege aktivieren. Zum Beispiel benötigt Sirtuin-1 (SIRT1) NAD+, um mitochondriale Enzyme zu deacetylieren und die Stressresistenz zu unterstützen, während Poly-ADP-Ribose-Polymerase-1 (PARP-1) NAD+ verbraucht, wenn es bei DNA-Schäden überaktiv ist. Durch die Stärkung der NAD+-Pools kann NAM SIRT1 aktiv halten und den PARP-vermittelten Zelltod begrenzen. Mehrere Tierstudien haben bestätigt, dass die NAM-Supplementierung die mitochondriale Gesundheit stabilisiert, RGC-Dendriten erhält und die Integrität des Sehnervs aufrechterhält (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Eine Übersicht stellt fest, dass NAM „die NAD+-Spiegel erhöht, vor früher mitochondrialer Dysfunktion schützt und die Amplituden der photopischen negativen Antwort verbessert“ bei experimentellem Glaukom (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Somit bietet die NAD+-Auffüllung einen plausiblen Mechanismus für die klinisch beobachteten Verbesserungen.

Dosierungs- und Sicherheitsüberlegungen

Die klinischen Studien haben im Allgemeinen hohe orale Dosen von Nikotinamid (1,5–3,0 g/Tag) verwendet. In den oben genannten Studien stiegen die Patienten von 1500 auf 3000 mg täglich. Diese Dosierungen liegen weit über der typischen Nahrungsaufnahme, aber immer noch innerhalb der in anderen Bereichen (z. B. Alzheimer-Forschung) getesteten Bereiche. Pharmakokinetische Daten zeigen, dass NAM beim ersten Durchgang umfassend metabolisiert wird, sodass nur ein Bruchteil das Netzhautgewebe erreicht (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Die hohen Dosen sollen diese Einschränkung überwinden. Es bleibt unklar, ob noch höhere Dosen wirksamer oder verträglicher wären; Tierstudien verwenden oft weitaus größere gewichtsbasierte Dosen, was Bedenken hinsichtlich der Machbarkeit für Menschen aufwirft (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Bisher scheint die kurzfristige Verträglichkeit gut zu sein. Die Studien berichteten nur über leichte Magen-Darm-Beschwerden als häufigste Nebenwirkung. Eine Übersicht fand zum Beispiel, dass Dosen von bis zu 3 g/Tag über 6–12 Wochen gut vertragen wurden, ohne schwerwiegende unerwünschte Ereignisse oder Leberenzym-Erhöhungen (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). In der Crossover-Studie war die Adhärenz ausgezeichnet und NAM wurde „gut vertragen mit minimalen Nebenwirkungen“ (www.researchgate.net). Ähnlich berichtete die JAMA-Studie keine ernsthaften Sicherheitsprobleme. Die IJMS-Übersicht bestätigt, dass selbst die Kombination NAM+Pyruvat in hohen Dosen gut vertragen wurde, mit nur geringfügigen GI-Symptomen und keinen schwerwiegenden Ereignissen (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Nur wenige Abbrüche wurden berichtet. In einer kleinen offenen Studie mit NAM bei Glaukom brachen 3 von 87 Patienten (ca. 3 %) aufgrund von Nebenwirkungen (hauptsächlich gastrointestinal) ab (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Insgesamt ist das günstige Sicherheitsprofil von NAM (geringe Kosten, orale Verabreichung) ermutigend (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Die Langzeitsicherheit bleibt jedoch eine offene Frage. Die meisten Studien dauerten Wochen bis einige Monate. Nikotinamid ist nicht völlig inert – sehr hohe Dosen über Jahre könnten theoretisch die Leberfunktion, den Methylierungsstatus oder andere Systeme beeinflussen. Eine Übersicht stellte fest, dass NAM zwar „kurzfristig gut vertragen wurde“, die Evidenz zur chronischen Anwendung jedoch begrenzt ist (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Laufende Studien werden Leberenzyme und andere Laborwerte überwachen, um die Sicherheit zu gewährleisten. Die weltweit größte NAM-Studie (Nicotinamide Diabetes Intervention Trial) verwendete 3 g/Tag über 3 Jahre ohne größere Probleme, aber die Übertragung auf Glaukompatienten bedarf weiterer Untersuchungen.

Patientenauswahl und Heterogenität des Ansprechens

Es wird nicht erwartet, dass alle Glaukompatienten gleichermaßen ansprechen. Die verfügbaren Daten deuten auf den größten Nutzen bei frühen bis mittelschweren Krankheitsverläufen hin, bevor der RNFL-Verlust terminal wird. In den Studien wurden visuelle/ERG-Verbesserungen in Sektoren mit moderaten Defiziten festgestellt, während Gesichtsfelder, die bereits am oder unter dem Mess-„Boden“ lagen, keine Funktionsverbesserung zeigten (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Dies impliziert, dass Augen mit sehr dünner RNFL (der „Bodeneffekt“ bei fortgeschrittenem Glaukom) möglicherweise zu wenige lebende RGCs zum Retten übrig haben. Umgekehrt beherbergen Patienten mit leichtem bis mittelschwerem Gesichtsfeldverlust noch viele lebensfähige, aber gestresste RGCs, was sie zu idealen Kandidaten macht.

Die JAMA-Studie fand zum Beispiel, dass die sich verbessernden Gesichtsfeldpunkte unter NAM/Pyruvat „diejenigen mit leichtem bis mittelschwerem Sensitivitätsverlust“ waren, was mit der Rettung teilweise dysfunktionaler Zellen übereinstimmt (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Die Biomedicines-Übersicht bestätigte dies und stellte fest, dass Loci mit mittlerer Sensitivität die größten Gewinne verzeichneten (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Umgekehrt zeigte kein Patient kurzfristig eine strukturelle Verbesserung (RNFL-Dicke), was darauf hindeutet, dass NAM keine Axone nachwachsen lässt, sondern die Funktion wiederbelebt (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Daher könnten Patienten mit frühem Glaukom und ausreichender RNFL am meisten profitieren.

Andere Faktoren könnten das Ansprechen beeinflussen. Zum Beispiel ist Glaukom heterogen (Hochdruck- vs. Normaldruck-, verschiedene genetische Hintergründe, Komorbiditäten). Eine Studie (Gustavsson 2023) deutete darauf hin, dass Patienten mit schwerer Erkrankung tatsächlich eine größere Zunahme der vaskulären Perfusion unter NAM hatten (pmc.ncbi.nlm.nih.gov), was darauf hindeutet, dass schweres Glaukom vaskulopathisch profitieren könnte, selbst wenn ihre RGC-Reaktion begrenzt ist. Elektrophysiologie und Gesichtsfelder verbessern sich jedoch wahrscheinlich nur, wenn genügend RGCs überleben. Zusammenfassend lässt sich sagen, dass die Patientenauswahl noch untersucht wird, aber eine vernünftige Hypothese ist, dass Augen im früheren Stadium, die metabolisch gestresst sind, am wahrscheinlichsten eine funktionelle Rettung zeigen (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Laufende Studien

Mehrere große Studien sind derzeit im Gange, um die Nikotinamid-Therapie bei Glaukom rigoros zu bewerten:

• Eine Phase-3-Studie des University College London (NCT05405868) testet bis zu 3,0 g/Tag NAM über eine 27-monatige Behandlungsdauer bei Patienten mit Offenwinkelglaukom (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Ihr primärer Endpunkt ist die Veränderung der mittleren Gesichtsfeldempfindlichkeit über die Zeit (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).
• Die Glaukom-Nikotinamid-Studie der Universität Umeå (NCT05275738) plant 2 Jahre mit 3,0 g/Tag NAM versus Placebo, wobei der Schwerpunkt auf den Progressionsraten des Gesichtsfelds liegt (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).
• Eine von Australien geleitete Studie (NCT04784234) evaluiert das Nahrungsergänzungsmittel „GlaucoCetin“ (das unter anderem NAM enthält) mit Endpunkten wie Elektrophysiologie und Kontrastempfindlichkeit (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).
• Die Columbia University führt eine NAM+Pyruvat-RCT (NCT05695027) über 20 Monate durch, mit Ergebnissen wie dem zentralen Gesichtsfeld und der OCT-RNFL-Dicke (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Diese Studien werden wichtige Lücken schließen: die Dauerhaftigkeit des Effekts (Progression über Jahre), strukturelle Korrelate (OCT-Veränderungen) und die Machbarkeit in der realen Welt. Sie werden auch größere und vielfältigere Kohorten rekrutieren, die potenziell Aufschluss darüber geben, welche Untergruppen (Schweregrad, Glaukomtyp, NAD+-Grundwerte) am meisten profitieren.

Unbeantwortete Fragen

Trotz vielversprechender früher Daten bleiben viele Fragen offen. Es ist noch nicht geklärt, ob NAM lediglich kurzfristige funktionelle Gewinne erzielt oder tatsächlich die langfristige Neurodegeneration verlangsamt. Bleiben Verbesserungen nach Beendigung der Supplementierung bestehen, oder ist eine kontinuierliche Behandlung erforderlich? Die optimale Dosis und der Zeitplan (z. B. ob gepulst oder zyklisch angewendet werden soll) sind unbekannt. Patientenspezifische Faktoren (z. B. systemischer NAD+-Metabolismus, Ernährung, Genetik), die das Ansprechen vorhersagen, wurden nicht definiert. Und es ist unklar, wie die NAM-Therapie mit anderen neuroprotektiven Strategien integriert werden sollte.

Wichtig ist, dass die strukturellen Ergebnisse bisher enttäuschend waren: Keine der Studien berichtete eine Zunahme der RNFL- oder Ganglienzellkomplex-Dicke. Dies deutet darauf hin, dass die NAD+-Auffüllung funktionelle Zeit gewinnen, aber verlorene Zellen nicht ersetzen kann. Ob eine nachhaltige Behandlung zumindest die RNFL-Steigung erhalten kann, ist eine wichtige offene Frage. Zukünftige Arbeiten werden Augen über Jahre hinweg beobachten müssen.

Dennoch haben die bestehenden Studien gezeigt, dass die metabolische Therapie machbar und sicher genug ist, um fortzufahren. Die Hoffnung ist, dass diese NAD+-zielgerichteten Ansätze die traditionelle IOD-Senkung ergänzen und schließlich Teil einer personalisierten Glaukomversorgung werden.

Fazit

Hochdosiertes Nikotinamid zeigt biologische Plausibilität und frühes klinisches Versprechen für die „metabolische Rettung“ von RGCs bei Glaukom. Randomisierte Studien berichten über kurzfristige Verbesserungen in der Elektrophysiologie und den Gesichtsfeldern, insbesondere in Regionen mit leichtem bis mittelschwerem Schaden (www.researchgate.net) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Der Mechanismus von Nikotinamid – die Auffüllung von NAD+ zur Wiederherstellung der mitochondrialen Funktion – bietet eine überzeugende Begründung für die Rettung gestresster RGCs vor dem Zelltod (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Wichtige Überlegungen umfassen die Verwendung von Dosen bis zu ~3 g/Tag (über Wochen gut vertragen) und die Überwachung auf gastrointestinale Effekte (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Während größere multizentrische Studien in den kommenden Jahren ihre Ergebnisse veröffentlichen, werden wir erfahren, ob diese metabolische Therapie die Glaukomprogression nachhaltig verlangsamen kann und welche Patienten am wahrscheinlichsten davon profitieren werden.