Je glaukom dědičný?

Úvod

Ano – glaukom se často vyskytuje v rodinách, ale příběh je mnohem složitější než jeden jediný „gen glaukomu“. Mít příbuzného prvního stupně (rodiče, sourozence nebo dítě) s glaukomem dramaticky zvyšuje vaše vlastní riziko – zhruba 4- až 9krát ve srovnání s běžnou populací (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Jinými slovy, rodinná anamnéza je velmi silným varovným signálem. Avšak většina případů glaukomu není způsobena jednou jedinou zděděnou mutací. Místo toho je glaukom obvykle polygenní, multifaktoriální onemocnění – což znamená, že desítky nebo dokonce stovky běžných genetických variant každá trochu přispívají k riziku, a klíčovou roli hrají také environmentální faktory (věk, krevní tlak, užívání steroidů atd.). V tomto článku se podrobně zabýváme genetikou: identifikujeme hrstku vzácných genů, které mohou samostatně způsobit glaukom, a vysvětlujeme rozsáhlou síť dalších genů, které nenápadně zvyšují riziko. Prozkoumáme také, jak se genetické riziko liší mezi etnickými skupinami, jaké vzrušující nové genetické testy a léčby jsou na obzoru a co by měli pacienti dnes dělat s rodinnou anamnézou nebo výsledky genetických testů v ruce.

Monogenní glaukom – Když onemocnění řídí jeden gen

Několik genů glaukomu se řídí klasickým „Mendelovským“ dědičným způsobem (jako srpkovitá anémie nebo cystická fibróza), zejména u případů s časným nástupem. Tyto jsou poměrně vzácné, ale mají velmi vysoký dopad. Vyzdvihujeme ty hlavní:

• MYOC (myocilin). Toto byl první objevený gen glaukomu. Mutace v MYOC způsobují juvenilní a dospělý primární glaukom s otevřeným úhlem (POAG). U glaukomu s nástupem v dětství (věk ~3–40 let) se mutace MYOC objevují zhruba u 10 % pacientů (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (až ~30–36 % v některých raných studiích). U dospělého POAG (nástup po 40. roce věku) mutace MYOC tvoří asi 3–5 % případů (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Tyto mutace se projevují dominantním způsobem; pokud máte jednu špatnou kopii MYOC, máte vysoké celoživotní riziko glaukomu (eyewiki.org). Například běžná mutace MYOC zvaná p.Gln368Ter se vyskytuje téměř výhradně u lidí evropského původu a sama o sobě představuje velmi vysoké riziko – populační studie ukazují, že nositelé této varianty mají asi 7krát vyšší pravděpodobnost POAG než nenositelé (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). (Ne každý s touto mutací dostane glaukom, což ilustruje, že záleží i na jiných faktorech.)

• OPTN (optineurin) a TBK1 (TANK-binding kinase 1). Tyto dva geny jsou spojeny s glaukomem s normálním tlakem (NTG), formou glaukomu s otevřeným úhlem, která se vyskytuje i při nezvýšeném očním tlaku. U vzácných rodin s agresivním NTG byly nalezeny mutace v OPTN nebo duplikace TBK1 (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Tyto mutace se také projevují dominantním způsobem. Protože OPTN a TBK1 jsou zapojeny do buněčného stresu a cest buněčné smrti, jejich objev ukázal, že glaukom mohou řídit neurodegenerativní mechanismy (nejen vysoký tlak) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

• CYP1B1. Tento gen (kódující enzym cytochromu P450) je hlavní příčinou primárního kongenitálního glaukomu (PCG) – glaukomu, který se objevuje při narození nebo v kojeneckém věku. Mutace v CYP1B1 jsou autozomálně recesivní, což znamená, že dítě musí zdědit dvě špatné kopie (jednu od každého rodiče), aby se u něj onemocnění rozvinulo. Celosvětově jsou mutace CYP1B1 zdaleka nejčastější příčinou PCG, zejména v populacích s vysokou mírou rodinných sňatků (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). (V jedné velké studii bylo u pacientů s PCG z mnoha zemí identifikováno přes 70 různých mutací CYP1B1 (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).) Jelikož se jedná o dobře zjištěnou příčinu, každému dítěti se skutečným kongenitálním glaukomem je obvykle nabídnuto genetické poradenství a testování CYP1B1.

• FOXC1 a PAX6. Ačkoli nejsou samy o sobě klasickými „glaukomovými geny“, mutace v těchto vývojových genech způsobují dysgenezi předního segmentu (nedostatečný vývoj očního úhlu a duhovky), často s časným glaukomem (např. Axenfeld–Riegerův syndrom nebo aniridie). Jedná se o autozomálně dominantní onemocnění. Připomínají nám, že geny očního vývoje mohou nepřímo způsobit glaukom. (Mutace FOXC1 a PAX6 se častěji projevují očními malformacemi nebo syndromy, ale někdy je prvním projevem glaukom.) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (eyewiki.org)

• LOXL1, ABCA1 (geny pro pseudoexfoliační glaukom). Další významné genetické riziko pochází ze syndromu pseudoexfoliace (PXF), věkem podmíněného stavu, kdy vločkovitý materiál ucpává odtok. Bylo zjištěno, že varianty v blízkosti genu LOXL1 propůjčují extrémně vysoké riziko pseudoexfoliačního glaukomu (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Zajímavé je, že téměř každý člověk starší 60 let má jednu z „rizikových alel LOXL1“, přesto se jen u menšiny rozvine syndrom pseudoexfoliace (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Tato vyřešená hádanka ukazuje, že ani „silné“ genetické riziko nemusí způsobit onemocnění, pokud se nesejdou další faktory. Výzkumníci také objevili další lokusy (jako ABCA1 a FNDC3B) v genomových skeních pacientů s pseudoexfoliací (pmc.ncbi.nlm.nih.gov), ale ty přinášejí mnohem menší riziko.

Shrnuto, čistě monogenní glaukom je neobvyklý (možná 3–5 % všech dospělých případů (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)), ale když se vyskytne, často postihuje mladé lidi a může být závažný. Znalost těchto genů pomáhá u vzácných rodin nebo dětských případů. Většina glaukomů je dnes polygenních.

Glaukom jako polygenní onemocnění

U naprosté většiny pacientů nevysvětluje onemocnění jediný „glaukomový gen“. Namísto toho mnoho běžných genetických variant každá trochu přispívá k riziku. Více než 120 lokusů náchylnosti bylo nyní spojeno s glaukomem velkými celogenomovými asociačními studiemi (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Každý lokus často obsahuje jeden nebo více genů zapojených do struktury oka nebo zdraví nervů. Zde jsou klíčová témata z těchto zjištění:

• Geny regulující nitrooční tlak (NOT): Zvýšený oční tlak je největším modifikovatelným rizikovým faktorem, takže není překvapením, že mnoho rizikových variant ovlivňuje kontrolu tlaku. Variantě v nebo blízko genů TMCO1, GAS7, CAV1/CAV2, ABCA1, AUTS2 a dalších byly spojeny s vyšším nitroočním tlakem (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Například GWAS zjistila, že běžné SNP v genech GAS7 a TMCO1 byly významně spojeny s úrovněmi NOT a tyto stejné SNP vykazovaly mírné asociace s glaukomem v kombinovaných analýzách (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). (TMCO1 a GAS7 jsou oba aktivní v trabekulární síti a sítnici.) Variantě, které určují centrální tloušťku rohovky (geny jako COL5A1 a CYP1B1), také nepřímo ovlivňují riziko, protože tenčí rohovky podměřují tlak a jsou samostatným rizikovým faktorem. Stručně řečeno, celogenomové studie potvrdily, že biologie související s tlakem (produkce a odtok vody, poddajnost tkáně atd.) je řízena mnoha geny.

• Geny očního nervu a sítnicových gangliových buněk: Jiné lokusy ovlivňují robustnost očního nervu nebo to, jak gangliové buňky zvládají stres. Například SIX6 a ATOH7 jsou vývojové geny důležité pro přežití sítnicových gangliových buněk a varianty zde ovlivňují riziko glaukomu. Objevují se také SNP v genech souvisejících s extracelulární matrix lamina cribrosa (kde nervová vlákna opouštějí oko). Studie také našly varianty v genech jako CYP1B1 (opět) a LAMB2 zapojené do očních pojivových tkání, nebo CKS1B zapojené do funkce neuronů. Přesné funkční geny se stále třídí, ale v podstatě tyto varianty činí oční nerv buď více, nebo méně zranitelným vůči poškození tlakem nebo jinými vlivy (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

• Cévní a neurodegenerativní dráhy: Některé lokusy glaukomu se překrývají s geny známými v regulaci krevního tlaku nebo neurodegeneraci. Například varianty v PDE7B a FMNL2 (nalezené v multietnických studiích) ovlivňují vaskulární funkci a byly spojeny s glaukomem (pmc.ncbi.nlm.nih.gov), (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Lokusy CAV1/CAV2 jsou zapojeny do endoteliální funkce (výstelka krevních cév). Tato zjištění naznačují, že narušený průtok krve nebo zdraví vnitřních sítnicových neuronů je součástí komplexního obrazu glaukomu.

• Další přispívající geny: GWAS také zapletly geny ovlivňující velikost a anatomii oka (které by mohly predisponovat k uzavření úhlu) a metabolismus (např. geny pro zpracování cholesterolu jako ABCA1, které mohou ovlivňovat zdraví nervů). Často má každá varianta malý účinek; teprve když se nahromadí mnoho rizikových alel, vytvoří smysluplné zvýšení rizika onemocnění.

Souhrnně řečeno, genetická architektura dospělého glaukomu je vrstvená: několik vzácných mutací s velkým účinkem může způsobit časné závažné onemocnění, ale stovky běžných „nárazů“ v genomu každá přidávají šepot rizika. Teprve v souhrnu (někdy měřeno polygenním rizikovým skóre) se stávají zřejmými.

Genetické riziko a etnicita

Genetická krajina glaukomu vypadá v různých etnických skupinách zcela odlišně. Některé rizikové faktory jsou specifické pro daný původ:

• Populace evropského původu: Některé varianty glaukomu jsou mnohem častější u lidí evropského původu. Například mutace MYOC p.Gln368Ter zmíněná výše se vyskytuje prakticky pouze u Evropanů (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Velké evropské kohorty také objevily mnoho lokusů (přes 100) prostřednictvím meta-analýz (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Díky tomu je pravděpodobnější, že osoba evropského původu se silnou rodinnou anamnézou bude nositelem známé vysoce rizikové alely (např. v MYOC nebo CAV1/CAV2) než někdo z jiného etnického původu.

• Populace afrického původu: Jedinci západoafrického původu mají zhruba 3-4krát vyšší prevalenci POAG ve srovnání s Evropany a Asiaty. Přesné genetické důvody se stále studují. Některé multietnické GWAS ukazují, že celková dědičnost glaukomu je vysoká napříč skupinami, ale mnoho známých rizikových variant identifikovaných u Evropanů plně nevysvětluje vyšší africké riziko (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Studie jako meta-analýza GERA/UK Biobank zjistily, že Afroameričané v kohortě měli mnohem vyšší prevalenci glaukomu (16,1 %) než běloši (7,4 %) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Ukázaly také, že v rámci afroamerického původu větší podíl afrického (oproti evropskému) genetického původu zvyšuje riziko POAG (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Přesně které geny to řídí, je hlavním předmětem výzkumu – může se jednat o varianty, které jsou běžné u lidí afrického původu, ale vzácné jinde. V současné době jsou genetické testovací panely založené převážně na evropských datech méně prediktivní pro černé pacienty.

• Asijské populace – primární glaukom s uzavřeným úhlem (PACG): Východoasiaté (Číňané, Japonci atd.) mají velmi vysokou míru glaukomu s uzavřeným úhlem – velmi odlišnou formu způsobenou úzkou anatomií oka. Genetické studie u Asiatů identifikovaly zcela odlišné lokusy spojené s rizikem uzavřeného úhlu. Přelomová GWAS studie Vithana et al. zjistila, že PLEKHA7, COL11A1 a lokus poblíž PCMTD1/ST18 jsou spojeny s PACG u Asiatů (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Tyto geny ovlivňují strukturu předního segmentu a duhovky. Proto může východoasijská osoba nést rizikové alely, které silně predisponují k úzkým úhlům, které jsou v evropských populacích prakticky nepřítomné. (Naopak Evropané jsou náchylnější k onemocnění s otevřeným úhlem.) Skupiny v západním Pacifiku a jihovýchodní Asii vykazují podobné vzorce.

• Genetika pseudoexfoliace (PXF) po celém světě: Pseudoexfoliace je velmi běžná ve Skandinávii, na Islandu a v částech Středomoří, a také se vyskytuje u černochů a Asiatů, ale s odlišnými „rizikovými“ alelami*. Jak bylo uvedeno, rizikové varianty LOXL1 jsou téměř univerzální napříč etnickými skupinami – téměř každý získá jednu rizikovou kopii (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) – ale jen u některých se rozvine pseudoexfoliační glaukom. To naznačuje, že stále existují neznámé genetické nebo environmentální „druhé zásahy“. Výzkumníci si všimli, že ačkoli je riziková alela LOXL1 běžná (často >80 % u postižených osob), její penetrance se liší. Například v severských populacích je rizikový haplotyp LOXL1 pozorován u ~80 % pacientů s PXF, ale také u ~40 % odpovídajících kontrol (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). V afrických a asijských populacích se „rizikové“ a „nerizikové“ verze LOXL1 ve skutečnosti obrací – jasný příklad toho, že LOXL1 samotné nestačí k vysvětlení, kdo onemocní. Souhrnně LOXL1 ukazuje, že mít rizikovou alelu je téměř samozřejmostí, ale onemocnění stále vyžaduje další faktory (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Nové genetické nástroje a výzkum

Genetika se dostává do klinické praxe v oblasti glaukomu několika způsoby:

• Polygenní rizikové skóre (PRS): PRS kombinuje stovky nebo tisíce variant s malým rizikem do jednoho skóre. Nedávné studie ukázaly, že jedinci v horních několika percentilech PRS pro glaukom mohou mít riziko srovnatelné s lidmi s jedinou vysoce rizikovou mutací (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). V praxi mohou výzkumníci genotypovat osobu pro známé SNP spojené s glaukomem a vypočítat rizikový percentil. APOG a další skupiny prokázaly, že vysoké PRS může identifikovat asymptomatické lidi, kteří mají mnohem vyšší celoživotní riziko desítky let předtím, než dojde k jakémukoli poškození. Například jedna analýza britské biobanky zjistila, že lidé v horních 5 % PRS měli několikanásobně vyšší riziko glaukomu než ti s mediánovým skóre (podobné velikosti jako mít pozitivní rodinnou anamnézu) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Každý rok jsou objevovány další varianty, takže přesnost PRS se neustále zlepšuje. Velmi brzy by dobře validované PRS (možná v kombinaci s věkem pacienta a očními měřeními) mohlo být použito k označení vysoce rizikových jedinců pro včasný screening, ještě předtím, než je glaukom klinicky evidentní (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

• Farmakogenomika: Proč někteří pacienti reagují dobře na danou léčbu, zatímco jiní ne? Studie na to začínají odpovídat. Například genetické varianty v genu pro prostaglandinový F receptor (PTGFR) a dalších lékových drahách byly spojeny s tím, jak dobře se pacientův oční tlak sníží po aplikaci očních kapek s PG analogem (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Nedávná studie uvádí SNP v genech jako ABCB1 (přenašeč léků), SLCO2A1, GMDS, PTGS1, MRP4 (ABCC4) a samotný PTGFR, které korelují s účinností prostaglandinových kapek (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). V budoucnu můžeme testovat DNA pacienta, abychom předpověděli, který lék na glaukom bude nejlépe fungovat nebo způsobí méně vedlejších účinků, což povede k personalizované terapii.

• Genová terapie a CRISPR: Laboratorní výzkum aktivně zkoumá způsoby, jak korigovat nebo kompenzovat genetické defekty. Jednou strategií je dodání zdravé kopie genu nebo ochranného faktoru pomocí virových vektorů (jako AAV) do očních tkání. Například studie na zvířatech zavedly geny, které zvyšují odtok z trabekulární sítě nebo kódují neuroprotektivní růstové faktory. Další strategií je editace genů na bázi CRISPR. Dramatický důkaz konceptu přinesli Jain et al. (PNAS, 2017), kteří použili CRISPR/Cas9 na myším modelu MYOC glaukomu. Selektivním řezáním mutantního genu MYOC v trabekulární síti ulevili od ER stresu, snížili oční tlak a zastavili další poškození očního nervu (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). To ukázalo, že je technicky možné editovat geny glaukomu v živé oční tkáni. Jiné laboratoře testují CRISPR na různých cílech glaukomu a používají virové dodání. Ačkoli jsou klinické zkoušky na lidech ještě roky vzdálené, tyto pokroky naznačují, že jednoho dne bude možné „opravit“ glaukomovou mutaci dříve, než pacient dokonce utrpí poškození nervu. (Minimálně tyto přístupy mohou inspirovat nové léky, které napodobují jejich účinky.)

Genetické testování a rodinné poradenství

Vzhledem k této složitosti, co by měli pacienti dnes dělat s genetikou? Zde jsou praktické pokyny:

• Kdy je genetické testování vhodné? V současné době není rutinní genetické testování pro glaukom s nástupem v dospělosti standardem, protože většina případů je polygenních a současné testy ještě nejsou prediktivní. Vzácnou výjimkou jsou děti nebo mladí dospělí s jasným familiárním glaukomem. Oftalmologové mohou objednat testy jednoho genu nebo malé panely pro MYOC, OPTN, CYP1B1, FOXC1 atd., pokud má pacient velmi časný glaukom nebo vrozené onemocnění. Identifikace mutace v takových případech může informovat o managementu a potvrdit diagnózu (viz národní pokyny pro screening (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)). Pro typické starší pacienty s POAG neexistuje žádný specifický genový test k potvrzení onemocnění – diagnóza je stále klinická (oční vyšetření a data). Některé specializované genetické kliniky mohou nabízet široké panely genů pro glaukom, ale ty se používají hlavně pro výzkum nebo složité případy.

• Interpretace rodinné anamnézy: Pokud máte blízkého člena rodiny s glaukomem, měli byste to sdělit svému očnímu lékaři. Nepotřebujete genetické testování; spíše byste měli zahájit rutinní screening dříve a častěji. Například dítě s rodičem, který má POAG, by mohlo začít navštěvovat oftalmologa ve svých 30 letech namísto čekání do 50 let. Stejně tak by se měli pravidelně nechat kontrolovat sourozenci pacientů s glaukomem. Mějte na paměti, že dva lidé mohou nést stejnou genetickou mutaci a mít velmi odlišné výsledky – jedna osoba může mít pozdní, mírný glaukom, zatímco jiná časný, závažný glaukom. Genetika není osud. Přesto je znalost rodinné anamnézy jedním z nejlepších indikátorů rizika, které máme, takže při vyšetřeních raději buďte opatrní.

• Co říci svým dětem a sourozencům: Informujte je, že glaukom se může vyskytovat v rodinách, takže potřebují pravidelné oční prohlídky. Glaukom je v raných fázích záludný a bezbolestný, takže ho pouze vyšetření oftalmologem může odhalit dříve, než dojde ke ztrátě zraku. Není třeba je děsit, ale ujistěte se, že příbuzní vědí, že se mají nechat zkontrolovat, možná s prvním rozšiřujícím vyšetřením zornic v mladé dospělosti, pokud existuje silná rodinná anamnéza. Znovu platí, že i když má rodič glaukom, nezaručuje to, že ho dostane i dítě – pouze to zvyšuje pravděpodobnost. Mohou být ujištěni, že moderní léčba (kapky, lasery, operace) může ochránit zrak, pokud je glaukom zachycen včas.

• Současná omezení: Mějte na paměti, že genetické předpovědi jsou stále nedokonalé. Dopis nebo test, který říká „máte gen pro glaukom“, neznamená, že vás čeká okamžitá slepota – mnoho nositelů nikdy onemocnění nerozvine kvůli genetické složitosti a životnímu stylu. Naopak, negativní test nevylučuje budoucí glaukom, protože polygenní riziko a prostředí hrají obrovskou roli. Etické problémy zahrnují soukromí genetických dat a psychologický dopad znalosti vlastního rizika pro nevyléčitelnou nemoc. V současné době se genetické testování obvykle provádí ve výzkumných nebo specializovaných centrech a výsledky by měly být interpretovány s poradcem nebo specialistou. Pacienti by neměli měnit terapii nebo přestávat s očními prohlídkami pouze na základě aktuálních genetických zjištění.

• Pohled do budoucna – rutinní využití genetiky: V příštích 5–10 letech očekáváme, že genetické nástroje budou více integrovány. Kalkulátory PRS pro riziko glaukomu mohou být validovány a nabízeny prostřednictvím očních klinik nebo dokonce genetických služeb přímo spotřebitelům (jak se děje u srdečních onemocnění). Genová terapie pro glaukom pravděpodobně nebude rutinní za méně než deset let, ale studie CRISPR nebo genové terapie mohou začít v nadcházejících letech u vysoce rizikových případů. Prozatím zůstává nejpraktičtějším krokem informovaný screening: použijte svou rodinnou anamnézu (a případně své polygenní rizikové skóre) k určení, kdy a jak často se nechat vyšetřit.

Závěr

Sečteno a podtrženo: Genetika hraje u glaukomu roli, ale není osudem. Pokud máte rodinnou anamnézu, máte vyšší riziko a měli byste se pravidelně nechat kontrolovat. Nepanikařte, pokud příbuzný nebo test ukáže mutaci – to jednoduše znamená, že vy a váš lékař byste měli být obzvláště ostražití při monitorování očního tlaku a zdraví očního nervu. Naopak, i bez známé mutace se u vás může glaukom rozvinout v důsledku kombinovaného účinku mnoha genů s malým rizikem a stárnutí. Pokroky v genových panelech, rizikových skóre a terapiích jsou na obzoru. Brzy se může stát rutinou využívání genetiky pro personalizovanou péči o glaukom – identifikace vysoce rizikových lidí dříve, než dojde ke ztrátě nervových buněk, a přizpůsobení léčby jejich genetické výbavě. Mezitím nejlepší strategií zůstává včasná detekce prostřednictvím pravidelných očních prohlídek, zejména u těch, kteří mají jakoukoli rodinnou anamnézu glaukomu (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).