Giới thiệu
Hội chứng giả tróc bao (PEX) là một tình trạng mắt liên quan đến tuổi tác, đặc trưng bởi sự tích tụ của vật liệu dạng sợi trắng, bong tróc trên các cấu trúc ở phần trước của mắt (chẳng hạn như bao thể thủy tinh và rìa đồng tử) (www.frontiersin.org) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Vật liệu này giàu các sợi siêu đàn hồi và các protein chất nền ngoại bào khác, do đó PEX thường được mô tả là một bệnh sợi đàn hồi (elastosis) – về cơ bản là sự sản xuất quá mức các thành phần sợi đàn hồi trong mắt (www.frontiersin.org) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Theo thời gian, PEX có thể gây tăng áp lực mắt và kích hoạt một dạng glaucoma (gọi là glaucoma giả tróc bao) làm tổn thương dây thần kinh thị giác và có thể dẫn đến mất thị lực nếu không được điều trị. Bệnh nhân PEX cũng dường như có tỷ lệ mắc bệnh mạch máu cao hơn (ví dụ, đột quỵ hoặc bệnh tim), cho thấy các yếu tố toàn thân có thể liên quan.
Các nhà khoa học đã ghi nhận rằng bệnh nhân glaucoma PEX thường có nồng độ axit amin homocysteine trong máu cao hơn những người không mắc bệnh. Homocysteine là một sản phẩm phụ của quá trình chuyển hóa protein bình thường – nó đến từ axit amin thiết yếu methionine. Chế độ ăn rất giàu protein (đặc biệt là protein động vật) có thể cung cấp nhiều methionine. Nếu cơ thể không thể chuyển hóa hoàn toàn homocysteine trở lại thành các hợp chất hữu ích khác, homocysteine có thể tích tụ trong máu. Trong bài viết này, chúng ta sẽ khám phá cách chế độ ăn giàu protein và quá trình chuyển hóa một carbon (phụ thuộc vào các vitamin nhóm B như folate và B12) có thể ảnh hưởng đến nồng độ homocysteine và do đó có thể ảnh hưởng đến nguy cơ phát triển glaucoma giả tróc bao. Chúng ta cũng sẽ thảo luận về cách homocysteine bất thường có thể phá vỡ các enzyme tham gia vào việc xây dựng và tái tạo mô liên kết của mắt (đặc biệt là LOXL1, một enzyme lysyl oxidase liên kết chéo các sợi elastin) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Cuối cùng, chúng tôi gợi ý cách các nghiên cứu trong tương lai có thể được thiết kế để kiểm tra các liên kết này bằng cách sử dụng dữ liệu chế độ ăn uống chi tiết, xét nghiệm di truyền, dấu ấn sinh học trong máu và hình ảnh mắt tiên tiến.
Lượng Protein Nạp Vào, Methionine và Homocysteine
Khi bạn ăn protein, cơ thể sẽ phân hủy nó thành các axit amin – những khối xây dựng của protein. Một axit amin, methionine, được tìm thấy nhiều trong nhiều loại protein (đặc biệt là trong thịt đỏ, trứng và các sản phẩm từ sữa). Methionine được chuyển hóa trong cơ thể thành homocysteine. Thông thường, homocysteine sau đó được tái chế trở lại thành methionine hoặc chuyển hóa thành cysteine, và quá trình này phụ thuộc rất nhiều vào các vitamin nhóm B – folate (vitamin B9), vitamin B12 và vitamin B6. Nếu các vitamin này không đủ, hoặc nếu lượng methionine trong chế độ ăn quá cao, nồng độ homocysteine trong máu có thể tăng lên.
Các nghiên cứu chế độ ăn có kiểm soát ở những người tình nguyện khỏe mạnh cho thấy chính xác mối quan hệ này: chế độ ăn giàu protein kéo dài 8 ngày (khoảng 21% năng lượng từ protein, so với chỉ 9% trong chế độ ăn ít protein) dẫn đến nồng độ homocysteine sau bữa ăn cao hơn đáng kể trong suốt cả ngày, mặc dù homocysteine lúc đói không thay đổi nhiều (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov) (www.sciencedirect.com). Nói cách khác, sau khi mọi người ăn các bữa ăn giàu protein, homocysteine trong huyết tương của họ tăng vọt cao hơn so với khi họ ăn các bữa ăn ít protein (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov) (www.sciencedirect.com). Các nhà nghiên cứu lưu ý rằng “lượng protein nạp vào cao và do đó lượng methionine cao—tiền chất duy nhất của homocysteine trong chế độ ăn—có thể làm tăng nồng độ tHcy huyết tương” (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Trên thực tế, điều này có nghĩa là các chế độ ăn rất giàu thịt, cá, trứng hoặc các thực phẩm giàu methionine khác có thể làm tăng homocysteine tạm thời trừ khi được cân bằng bởi đủ folate và vitamin nhóm B.
Điều quan trọng là phải nhấn mạnh vai trò của các vitamin nhóm B. Ngay cả những người ăn nhiều protein cũng có thể kiểm soát homocysteine nếu chế độ ăn của họ cung cấp đủ folate, B12 và B6. Ngược lại, một số người ăn chay hoặc thuần chay (những người có thể có lượng methionine nạp vào thấp hơn) thực sự có homocysteine cao hơn nếu họ thiếu vitamin B12. Ví dụ, một đánh giá cho thấy những người ăn chay (thường không nhận được B12 từ thịt) có nồng độ homocysteine trung bình cao hơn những người ăn tạp (13,2 so với 10,2 μM), chủ yếu do thiếu B12 (karger.com). Điều này minh họa rằng không chỉ riêng protein, mà là sự cân bằng của các chất dinh dưỡng: nếu không đủ vitamin B12 (và folate/B6), homocysteine sẽ tăng trong nhiều chế độ ăn khác nhau (karger.com) (colab.ws).
Hội chứng Giả Tróc Bao và Nồng độ Homocysteine
Một số nghiên cứu lâm sàng hiện đã kiểm tra homocysteine ở bệnh nhân giả tróc bao. Họ liên tục nhận thấy rằng những người mắc PEX (và đặc biệt là những người đã tiến triển thành glaucoma) có xu hướng có homocysteine cao hơn. Ví dụ, một nghiên cứu tiến cứu đã so sánh 30 bệnh nhân glaucoma PEX với các đối tượng đối chứng cùng tuổi. Nhóm glaucoma PEX có homocysteine huyết tương trung bình khoảng 16,8 μM, trong khi nhóm đối chứng trung bình 12,4 μM (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Đáng chú ý hơn, 50% bệnh nhân glaucoma PEX có homocysteine trên 15 μM (một ngưỡng phổ biến cho “tăng homocysteine máu”), trong khi chỉ 10% nhóm đối chứng có (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Tương tự, một nghiên cứu khác cho thấy cả bệnh nhân hội chứng PEX và glaucoma PEX đều có homocysteine huyết tương tăng đáng kể so với người bình thường – nhưng bệnh nhân glaucoma góc mở nguyên phát (thông thường) thì không (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Tóm lại, giả tróc bao dường như có liên quan cụ thể đến homocysteine cao trong máu (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov) (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov).
Một phân tích tổng hợp năm 2012 đã tổng hợp nhiều nghiên cứu và xác nhận mô hình này. Trên 485 trường hợp glaucoma PEX và 456 đối chứng, homocysteine trung bình cao hơn khoảng 3,4 μM ở nhóm PEX (db.cngb.org). Bệnh nhân glaucoma PEX cũng có nồng độ axit folic thấp hơn một chút so với nhóm đối chứng, mặc dù nồng độ B6 và B12 của họ tương tự (db.cngb.org). Quan trọng là, phân tích tổng hợp không tìm thấy mối liên hệ rõ ràng giữa đột biến gen MTHFR C677T phổ biến và nguy cơ glaucoma PEX (db.cngb.org). Điều này cho thấy rằng mặc dù nồng độ homocysteine cao hơn ở PEX, di truyền MTHFR đơn thuần không giải thích được nguy cơ. (MTHFR là một trong những enzyme chính giúp xử lý folate và homocysteine.) Tuy nhiên, sự kết hợp giữa chế độ ăn giàu methionine và lượng vitamin nhóm B thấp có thể làm trầm trọng thêm sự tích tụ homocysteine, đặc biệt ở những cá nhân dễ bị di truyền.
Tổng hợp lại, những phát hiện này đưa ra giả thuyết rằng methionine và homocysteine trong chế độ ăn có thể góp phần vào sự phát triển hoặc tiến triển của PEX. Nếu chế độ ăn giàu protein làm tăng homocysteine mãn tính, điều này có thể ảnh hưởng đến các mô mắt. Thật vậy, bệnh nhân PEX thường không chỉ cho thấy những thay đổi sinh hóa này mà còn cả những thay đổi trong mô liên kết của họ (như các sợi zonule giữ thể thủy tinh bị yếu đi (pmc.ncbi.nlm.nih.gov), mống mắt bị thay đổi, v.v.) có thể nhạy cảm với tác động của homocysteine.
Chất Nền Ngoại Bào, LOXL1 và Chuyển Hóa Một Carbon
Vật liệu lắng đọng trong PEX có liên kết chéo cao và giàu các thành phần sợi đàn hồi: nó chứa các sợi siêu đàn hồi (bao gồm các protein như fibrillin), collagen, fibronectin và các protein chất nền ngoại bào (ECM) khác (www.frontiersin.org) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Khiếm khuyết di truyền liên quan chặt chẽ nhất đến PEX nằm ở LOXL1 (lysyl oxidase-like 1), một enzyme thường giúp liên kết chéo các sợi elastin. LOXL1 thuộc họ lysyl oxidase, các enzyme phụ thuộc đồng xúc tác các liên kết chéo trong collagen và elastin bằng cách khử amin các gốc lysine (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Trên thực tế, các đánh giá học thuật lưu ý rằng “LOXL1 dường như được yêu cầu cụ thể cho liên kết chéo tropoelastin và đã được chứng minh là tham gia vào sự hình thành, duy trì và tái tạo sợi đàn hồi…” (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Nói cách khác, LOXL1 rất quan trọng cho việc lắp ráp sợi đàn hồi khỏe mạnh.
Ở mắt bị PEX, LOXL1 có liên quan cả về mặt di truyền và vật lý. Một số biến thể gen LOXL1 làm tăng đáng kể nguy cơ PEX, và các phân tích proteomic đã phát hiện protein LOXL1 bên trong các chất lắng đọng tróc bao. Ví dụ, Shiwani Sharma và cộng sự đã sử dụng phương pháp khối phổ trên vật liệu PEX được lấy từ phẫu thuật và xác nhận rằng các peptit từ LOXL1 có mặt trong tất cả các mẫu được kiểm tra. (Họ cũng tìm thấy các protein như apolipoprotein E, clusterin, bổ thể C3, fibulin và các protein khác.) Điều này cho thấy LOXL1 là một thành phần quan trọng của các sợi bất thường.
Vậy tại sao homocysteine lại quan trọng ở đây? Homocysteine cao, hoặc một trong các dẫn xuất phản ứng của nó gọi là homocysteine-thiolactone, có thể gây tổn thương hóa học cho các protein như LOX/LOXL1. Các nghiên cứu sinh hóa cho thấy homocysteine-thiolactone là một chất ức chế mạnh không hồi phục hoạt động của lysyl oxidase (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Cụ thể, homocysteine-thiolactone có thể liên kết với vị trí hoạt động của enzyme và làm cho nó không hoạt động (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Nếu sự ức chế này xảy ra trong mắt, nó có thể làm suy yếu liên kết chéo bình thường của collagen và elastin. Do đó, homocysteine quá mức có thể góp phần vào sự cân bằng nội môi sợi đàn hồi bất thường và sự tích tụ các sợi không hoàn chỉnh đặc trưng cho vật liệu PEX.
Ngoài ra, quá trình chuyển hóa một carbon có mối liên hệ mật thiết với việc cung cấp các phân tử cần thiết cho sản xuất ECM. Ví dụ, các con đường một carbon (liên quan đến folate và vitamin nhóm B) giúp tạo ra glycine và các axit amin khác cần thiết cho tổng hợp collagen, cũng như S-adenosylmethionine (SAM), chất cho methyl phổ quát. (Thật vậy, nghiên cứu chuyển hóa đã phát hiện rằng nồng độ S-adenosylmethionine thấp hơn đáng kể trong thủy dịch của bệnh nhân PEX (www.frontiersin.org).) SAM thấp hơn có thể dẫn đến tình trạng giảm methyl hóa toàn cầu, có khả năng làm thay đổi biểu hiện gen của các protein hoặc enzyme chất nền ngoại bào. Hơn nữa, phân tích chuyển hóa đặc biệt nhấn mạnh con đường chuyển hóa cysteine và methionine là một trong những con đường bị rối loạn nhiều nhất ở mắt bị PEX (www.frontiersin.org). Điều này cho thấy mạnh mẽ rằng những thay đổi trong chuyển hóa một carbon và xử lý homocysteine có liên quan đến quá trình bệnh lý trong giả tróc bao.
Tóm lại, có những con đường sinh học hợp lý liên kết chế độ ăn uống và chuyển hóa một carbon với bệnh lý PEX:
- Chế độ ăn giàu methionine làm tăng nồng độ homocysteine (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov) (www.sciencedirect.com).
- Thiếu vitamin (folate, B12, B6) hoặc các biến thể MTHFR phổ biến có thể làm tăng thêm homocysteine.
- Homocysteine tăng cao (và các chất chuyển hóa độc hại của nó) ức chế hoạt động của LOX/LOXL1 (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov), có khả năng làm gián đoạn liên kết chéo elastin trong mắt.
- Mô PEX bao gồm các sợi siêu đàn hồi liên kết chéo, và chức năng LOXL1 được biết là rất quan trọng cho sự hình thành sợi đàn hồi (elastogenesis) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).
Tất cả những điều này cùng nhau cho thấy rằng nếu quá trình chuyển hóa một carbon không cân bằng (do chế độ ăn hoặc tình trạng vitamin), các mô liên kết của mắt có thể tích tụ vật liệu dạng sợi bất thường.
Thiết Kế Nghiên Cứu Đề Xuất
Để kiểm tra những ý tưởng này, các nhà nghiên cứu có thể thiết lập một nghiên cứu đoàn hệ tiến cứu tập trung vào protein trong chế độ ăn, homocysteine và sự phát triển của PEX. Người lớn (từ 60 tuổi trở lên) không mắc PEX lúc ban đầu sẽ được tuyển chọn. Ban đầu, mỗi người tham gia sẽ cung cấp thông tin chế độ ăn rất chi tiết (thông qua nhật ký thực phẩm hoặc bảng câu hỏi đã được xác nhận) để ước tính tổng lượng protein, methionine và các axit amin khác nạp vào, cùng với lượng folate, vitamin B6, B12, v.v. Các mẫu máu sẽ được thu thập để đo homocysteine huyết tương và nồng độ vitamin nhóm B. Những người tham gia cũng sẽ được định kiểu gen đối với các biến thể chuyển hóa một carbon chính (như đa hình MTHFR C677T) và các allele rủi ro LOXL1 đã biết.
Theo thời gian (ví dụ, 5–10 năm), những người tham gia sẽ được khám mắt định kỳ, bao gồm chụp ảnh đoạn trước. Các phương pháp hình ảnh hiện đại – như chụp ảnh đèn khe, OCT (chụp cắt lớp quang học) đoạn trước độ phân giải cao, hoặc thậm chí kính hiển vi đồng tiêu – có thể ghi lại các lắng đọng giả tróc bao sớm trên bao thể thủy tinh, mống mắt và các cấu trúc khác. Các kết quả chính sẽ là sự phát triển của PEX có biểu hiện lâm sàng (và glaucoma PEX) và các phép đo định lượng về gánh nặng vật liệu tróc bao (ví dụ, đánh giá diện tích lắng đọng trên thể thủy tinh hoặc đồng tử). Bằng cách phân tích ai phát triển PEX hoặc glaucoma PEX, các nhà nghiên cứu có thể xem liệu methionine trong chế độ ăn và homocysteine huyết tương cao hơn (đặc biệt ở những người có vitamin B thấp hoặc một số kiểu gen MTHFR nhất định) có dự đoán nguy cơ PEX cao hơn hay không.
Một đoàn hệ như vậy sẽ làm rõ liệu các yếu tố có thể thay đổi như chế độ ăn và tình trạng vitamin có ảnh hưởng đến PEX hay không. Nếu được xác nhận, điều này có thể gợi ý các chiến lược phòng ngừa đơn giản (ví dụ, bổ sung vitamin nhóm B hoặc điều chỉnh chế độ ăn) để giảm homocysteine và có khả năng giảm sự khởi phát của PEX.
Kết Luận
Bằng chứng mới nổi liên kết homocysteine cao với glaucoma giả tróc bao (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov) (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Chế độ ăn rất giàu protein (nhiều methionine) có thể làm tăng nồng độ homocysteine (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov), đặc biệt khi folate hoặc B12 không đủ. Trong khi đó, homocysteine được biết là can thiệp vào các enzyme lysyl oxidase xây dựng sợi đàn hồi trong mắt (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Bởi vì giả tróc bao về cơ bản là quá trình hình thành sợi đàn hồi bệnh lý ở phần trước của mắt (www.frontiersin.org) (www.frontiersin.org), sự mất cân bằng methionine/homocysteine có thể làm trầm trọng thêm hoặc kích hoạt tình trạng này một cách hợp lý. Trên thực tế, xét nghiệm máu cho thấy nhiều bệnh nhân PEX có tăng homocysteine máu và nồng độ folate thấp (db.cngb.org).
Để hiểu đầy đủ các mối liên hệ này, cần có các nghiên cứu dài hạn được thiết kế tốt. Chúng tôi đề xuất các đoàn hệ tiến cứu đo lường cẩn thận lượng axit amin nạp vào, tình trạng vitamin và di truyền, đồng thời sử dụng hình ảnh đoạn trước chi tiết để theo dõi các lắng đọng PEX. Nghiên cứu như vậy có thể tiết lộ liệu các can thiệp chế độ ăn uống hoặc bổ sung vitamin có thể một ngày nào đó giúp ngăn ngừa hoặc làm chậm glaucoma giả tróc bao.
Nguồn: Các nghiên cứu lâm sàng và sinh hóa gần đây ủng hộ các mối liên hệ này (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov) (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov) (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov) (db.cngb.org) (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (www.frontiersin.org).