Giriş
Glokom, gözdeki yüksek basıncın (göz içi basıncı veya GİB) retinal sinir hücrelerine zarar vererek görme kaybına yol açtığı, yaşa bağlı bir göz hastalığıdır. Yaşlanma, glokom için en büyük risk faktörüdür ve yeni araştırmalar bunun, yaşlanan gözlerde senesens hücrelerinin – kalıcı olarak bölünmeyi durdurmuş ve iltihaplı sinyaller salgılayan hücrelerin – birikmesi nedeniyle olabileceğini düşündürmektedir. Hücresel senesens, hasara veya strese normal bir tepkidir, ancak bu eski hücreler biriktiğinde senesensle ilişkili salgı fenotipi (SASP) adı verilen bir molekül karışımı salgılarlar. SASP faktörleri arasında iltihaplı sitokinler (interlökin-6 gibi), büyüme faktörleri (TGF-β gibi) ve dokuyu yeniden şekillendiren enzimler bulunur. Göz içi basıncını kontrol eden drenaj kanalı olan trabeküler ağ (TA) ve retinal ganglion hücre aksonlarının gözden çıktığı optik sinir başı (OSB) gibi göz dokularında, senesens hücreleri ve SASP'leri kronik iltihaplanma ve skarlaşmaya neden oluyor gibi görünmektedir. Örneğin, yakın tarihli bir inceleme, yaşlanan gözlerdeki hem TA hücrelerinin hem de retinal ganglion hücrelerinin senesens belirteçleri gösterdiğini ve bu eski hücrelerin temizlenmesinin hayvan modellerinde retinal ganglion hücrelerinin sağkalımını iyileştirdiğini belirtmiştir (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (www.nature.com). Bu makale, senesens'in glokoma nasıl katkıda bulunduğuna dair kanıtları gözden geçirmekte ve senolitik tedavilerin – yani senesens hücrelerini özel olarak öldüren ilaçların – gözü korumaya nasıl yardımcı olabileceğini araştırmaktadır.
Glokom Nişinde Senesens
Trabeküler Ağ Senesensi
Trabeküler ağ (TA), gözden sıvıyı boşaltan süngerimsi bir dokudur. Normal yaşlanmayla birlikte, TA hücre sayıları giderek azalır ve ağda kalın, sert ekstraselüler materyal oluşur. Histolojik çalışmalar, yaşlı gözlerin genç gözlere göre çok daha az TA hücresine sahip olduğunu ve bu kaybın glokom hastalarında çok daha fazla olduğunu göstermektedir (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). TA hücreleri öldüğünde veya senesens durumuna geçtiğinde ve skar benzeri bir matrisle değiştirildiğinde, drenaj kanalı daralır ve GİB yükselir (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Nitekim, Zhang ve ark. “TA hücrelerinin yokluğunun, ardından ekstraselüler matris ile değiştirilmesinin, sıvı dışarı akışına karşı direncin artmasına yol açtığını” açıklamaktadır (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Bu durum, yaşlanan dışa akış yolunun fibrotik hale geldiği (örneğin, glokomatöz TA'da tip VI kollajen birikimi görülür) ve GİB'yi yükselttiği klinik gözlemlerle uyumludur (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).
TA hücrelerinin laboratuvar çalışmaları, yaşlanan veya stres altındaki hücrelerde klasik senesens özelliklerini tanımlamıştır: genişlemiş şekil, hücre döngüsü durması ve p16^INK4a gibi belirteçlerin ifadesi. Önemli olarak, senesens TA hücreleri pro-inflamatuar SASP faktörlerini serbest bırakır. Örneğin, senesens TA hücrelerinin interlökin-6 (IL-6), IL-8 ve kemokinleri (CCL2, CXCL3) aşırı ürettiği gösterilmiştir (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Bu sitokinler, bağışıklık hücrelerini toplayabilir ve fibrotik sinyalizasyonu tetikleyebilir (özellikle TGF-β de oküler SASP'nin bir parçasıdır). Bu tür kronik iltihaplanma muhtemelen TA'yı sertleştirir. Kısacası, yaşlanmış ve hastalıklı TA dokusu, fibrozisi indükleyen sinyaller salgılayan senesens hücreleri biriktirerek dışa akış tıkanıklığına ve yükselmiş GİB'ye katkıda bulunur (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).
Optik Sinir Başı ve Retina Senesensi
Glokom ayrıca optik sinir başına (OSB) ve gözden beyne sinyal gönderen retinal ganglion hücrelerine (RGC'ler) de zarar verir. Yaşlanma bu dokuları da etkiler. Yaşlı gözlerdeki RGC'ler daha fazla oksidatif hasar gösterir ve strese karşı daha az dayanıklıdır (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Retinadaki senesens hücreleri (nöronlar veya retinal destek hücreleri) benzer şekilde yakındaki nöronlara zarar verebilecek SASP faktörleri salgılar. Örneğin, yüksek GİB'nin deneysel modellerinde, yaralı retina artmış IL-1β, IL-6, IL-8 ve diğer SASP sitokinleri sergiler (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Bu iltihaplı faktörler, bir kısır döngü hasarını besler: komşu hücrelerde senesensi güçlendirir ve OSB bölgesinde kronik iltihaplanmayı kışkırtırlar.
Gerçekten de, birçok çalışma glokom modellerinde RGC'lerde ve optik sinir dokusunda senesens belirteçleri bulmuştur. Özellikle, bu eski RGC'lerin çıkarılması nöroprotektif olmuştur. Bir fare oküler hipertansiyon modelinde, senesens RGC'lerin çıkarılmasını hedeflemek (bir “senolitik” yaklaşım) sağlıklı RGC'leri korumuş ve görmeyi sürdürmüştür (www.nature.com). Benzer şekilde, bir optik sinir ezilme yaralanması modelinde, dasatinib+kuersetin (bir senolitik ilaç kombinasyonu) RGC dendrit büzülmesini önemli ölçüde azaltmış ve hatta akson rejenerasyonunu desteklemiştir (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Bu bulgular, senesens RGC'lerin dejenerasyona aktif olarak katkıda bulunduğunu ve bunların temizlenmesinin kalan nöronları koruduğunu göstermektedir. Toplamda, glokomdaki TA ve OSB, kronik, pro-inflamatuar stresin bir nişini oluşturur – en azından kısmen biriken senesens hücreleri ve SASP'leri tarafından yönlendirilen bir nişi.
Göz Modellerinde Senolitik Tedaviler
Araştırmacılar, senesens hücrelerinin temizlenmesinin göz sağlığını iyileştirip iyileştiremeyeceğini görmek için bilinen senolitik ajanları göz hastalığı modellerinde test etmeye başlamışlardır. Başlıca senolitikler arasında dasatinib (bir kinaz inhibitörü) + kuersetin (bir flavonoid), fisetin (bir bitki flavonolü) ve navitoclax (bir BCL-2 ailesi inhibitörü) bulunmaktadır. Şu ana kadar yapılan çoğu çalışma klinik öncesidir (hayvan veya hücre modelleri).
Dasatinib + Kuersetin (D+Q): Bu iki ilaçlı “senolitik kokteyl” en yaygın olarak çalışılanıdır. Optik sinir hasarı olan farelerde yapılan bir çalışma, D+Q tedavisinin RGC yapısını ve işlevini koruduğunu göstermiştir: tedavi edilen farelerin RGC'lerinde daha az dendrit büzülmesi vardı ve akson yeniden büyümesine doğru bir eğilim göstererek nöral onarımı düşündürmüştür (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Lazer kaynaklı koroideal neovaskülarizasyon (bir retinal hastalık) modelinde, D+Q'nun göze doğrudan intravitreal enjeksiyonu senesens belirteçlerini ve hastalık şiddetini dramatik bir şekilde azaltmıştır. Tedavi edilen sıçanların retinasında çok daha az p16^INK4a-pozitif hücre ve daha küçük neovasküler lezyonlar vardı – aslında, etki standart anti-VEGF tedavisiyle karşılaştırılabilir düzeydeydi (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Bu, yerel olarak uygulanan senolitiklerin göz içinde hareket edebileceğini vurgulamaktadır: intravitreal D+Q, senesens hücrelerini temizleyerek retinal patolojiyi sınırlamıştır.
Glokoma özgü deneylerde, D+Q nöroprotektif etkiler göstermiştir. Glokom hastalarının insan retina çalışması (senolitik ilaçlara maruz kalanların geriye dönük analizi) herhangi bir zarar bulmamıştır – senolitik kullanan hastalarda kontrollerden daha kötü görme veya daha yüksek GİB görülmemiştir (www.nature.com) – bu da güvenlik için zemin hazırlamıştır. Bu arada, hayvan glokom modelleri fayda olduğunu düşündürmektedir. Yukarıdaki optik sinir hasarı çalışmasının yanı sıra, D+Q veya sadece kuersetin ile tedavi edilen klasik glokom eğilimli fare suşu (DBA/2J), daha iyi patern elektroretinogram (PERG) ve görsel uyarılmış potansiyellere sahipti, bu da daha sağlıklı RGC işlevini göstermektedir (Li et al., 2019). Tedavi edilen gözler ayrıca daha fazla RGC'yi korumuş ve tedavi edilmeyen kontrollere göre daha az mikrogliyal iltihaplanmaya sahipti. Kısacası, D+Q ile senesens hücrelerinin çıkarılması glokom modellerinde görmeyi korumuştur (nöronlar hala yaşarken) (www.nature.com) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) – nöroprotektif bir etkinin güçlü bir ipucu.
Fisetin: Fisetin, senolitik özelliklere sahip bir diyet flavonolüdür. Yaşlı farelerde birden fazla organdaki senesens hücrelerini güçlü bir şekilde öldürmüş ve yaşam süresini uzatmıştır (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Ayrıca dokulardaki iltihapla bağlantılı belirteçleri de azaltmıştır. Deneysel bir glokom modelinde, fisetin umut vaat etmiştir: fisetin verilen DBA/2J fareleri, tedavi edilmeyen farelere göre daha düşük GİB ve daha iyi retinal sinyalizasyona sahipti (Li et al., 2019). Detaylar hala ortaya çıkıyor olsa da, bu bulgular fisetinin RGC'leri koruyabileceğini ima etmektedir – muhtemelen gözdeki iltihaplı SASP ortamını bastırarak.
Navitoclax: Navitoclax (ABT-263), BCL-2 hayatta kalma proteinlerini bloke ederek senesens hücrelerini öldüren bir kanser ilacıdır. Vasküler ve nöral hücreler dahil olmak üzere birçok laboratuvar hücre tipinde çalışır, ancak ciddi yan etkileri vardır. Klinik öncesi modellerde, navitoclax kalp ve beyinden senesens hücrelerini etkili bir şekilde temizlemiş (aterosklerozu veya nörodejenerasyonu yavaşlatmıştır), ancak kullanımı kan toksisitesi nedeniyle sınırlıdır (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Özellikle, navitoclax ciddi trombositopeni (düşük trombosit), nötropeni ve kanamaya neden olur (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Bu hematolojik riskler şu ana kadar yaşlanma için klinik deneyleri engellemiştir. Göz modellerinde navitoclax hakkında henüz yayınlanmış bir rapor bulunmamaktadır. Prensip olarak senesens TA veya retinal hücreleri temizleyebilir, ancak sistemik olarak verildiğinde kanama riski endişe vericidir.
Özetle, hayvan verileri senolitiklerin göze fayda sağlayabileceğini düşündürmektedir. Şu ana kadar çoğu kanıt, retinal ve optik sinir hasarı modellerinde D+Q'dan (ve benzeri ajanlardan) gelmektedir (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Bu çalışmalar, senesens hücreleri elimine edildiğinde iyileşmiş RGC sağkalımı ve retinal yapı/işlev bildirmektedir. Senolitiklerin doğrudan GİB üzerindeki etkileri henüz gösterilmemiştir; TA senesens temizliğinin gerçekten basıncı düşürdüğünü gösteren bir çalışmamız yok. Ancak, TA hücrelerinin çıkarılmasının GİB'yi yükselttiği gösterildiğinden (pmc.ncbi.nlm.nih.gov), eski TA hücrelerinin temizlenmesinin (veya fibrotik SASP'lerinin önlenmesinin) bir miktar dışa akışı geri kazandırabileceği ve GİB'yi kolaylaştırabileceği varsayılabilir.
Senolitikler ve Tüm Vücut Yaşlanması
Senolitikler, sağlıklı yaşam süresini uzatma potansiyelleri nedeniyle ilgi görmüştür. Farelerde, geç yaşamda aralıklı D+Q veya fisetin tedavileri, birden fazla organdan senesens hücrelerini temizlemiş, yaşa bağlı hastalık belirteçlerini azaltmış ve yaşam süresini uzatmıştır. Örneğin, Yousefzadeh ve ark., sağlıklı yaşlı farelere fisetin vermenin “doku homeostazını geri kazandırdığını, yaşa bağlı patolojiyi azalttığını ve ortalama ve maksimum yaşam süresini uzattığını” bulmuşlardır (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Benzer şekilde, Xu ve ark. (Kirkland laboratuvarı), yaşlı farelerde periyodik D+Q tedavisinin egzersiz dayanıklılığını iyileştirdiğini ve kontrollere kıyasla sağkalımı önemli ölçüde artırdığını göstermiştir (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Senolitik tedavi, doku çalışmalarında glikoz metabolizmasını, kalp fonksiyonunu ve diğer yaşlanma son noktalarını bile iyileştirmiştir.
Bu organizma faydaları, senolitiklerin vücudu genel olarak koruyorsa, gözü de koruyabileceğini düşündürmektedir. Başka bir deyişle, fareleri sistemik olarak “daha genç” tutmak genellikle daha sağlıklı gözlerle çakışır. Örneğin, yaşamlarının ilerleyen dönemlerinde fisetin veya D+Q ile tedavi edilen farelerde daha az karaciğer fibrozu, daha iyi akciğer fonksiyonu, daha az artrit görülür – ve muhtemelen daha iyi oküler mikro yapı, ancak göz ölçümleri bu makalelerin odak noktası değildi. Benzer şekilde, sistemik senesens hücrelerinin temizlenmesi, TA ve retinadaki yaşa bağlı düşüşü de yavaşlatabilir. Göz genellikle “yaşlanmaya açılan bir pencere” olarak adlandırılır, bu nedenle vücut yaşlanmasındaki gelişmeler korunmuş görmeye yansıyabilir.
Uygulama, Güvenlik ve Klinik Hususlar
Önemli bir soru, senolitiklerin göze güvenli bir şekilde nasıl ulaştırılacağıdır. Sistemik uygulama (oral haplar veya enjeksiyonlar) en basit yoldur, ancak tüm vücudu ilaca maruz bırakır. Cesaret verici bir şekilde, geriye dönük bir çalışma, başka nedenlerle senolitik kullanan glokom hastalarında görme veya GİB'de kötüleşme olmadığını bulmuştur (www.nature.com). Yaşlanma üzerine yapılan klinik çalışmalarda, D+Q hapları genellikle iyi tolere edilmiştir: Hickson ve ark. (2019), dasatinib+kuersetin kürleri alan deneklerde ciddi yan etki (organ yetmezliği veya ölüm gibi) gözlenmediğini belirtmiştir (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Fisetin daha da güvenlidir – çileklerde bulunan bir bitki bileşiğidir ve insan çalışmalarında önemli yan etkilere neden olmamıştır (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Buna karşılık, navitoclax'ın riskleri (kanama, kemik iliği baskılanması) önemli bir endişe kaynağıdır (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Sistemik olarak kullanıldığında, düzenli kan takibi hayati olacaktır.
Lokal (oküler) bir strateji sistemik toksisiteden kaçınabilir. Örneğin, anti-VEGF ilaçları retinal hastalığı tedavi etmek için rutin olarak vitröz içine enjekte edilir. Benzer şekilde, göze senolitik bir ajan enjekte edilebilir: bu, yukarıda açıklanan sıçan CNV modelinde yapılmıştır. İntravitreal D+Q, senesens yükünü ve hastalık lezyonlarını belirgin şekilde azaltmıştır (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Teorik olarak, bir intrakameral enjeksiyon (gözün ön kısmına) TA hücrelerini spesifik olarak hedefleyebilir. Alternatif olarak, özel olarak formüle edilmiş göz damlaları veya yavaş salınımlı nanoparçacıklar senolitikleri TA'ya taşıyabilir. Lokal uygulama, diğer organlara maruz kalmayı sınırlayabilir ve potansiyel olarak gözde daha yüksek dozlara izin verebilir. Ancak, göz enjeksiyonları riskler taşır (enfeksiyon, retina dekolmanı) ve tekrarlanan enjeksiyonlar pratik olmayabilir. Topikal damlalar genellikle daha derin dokulara kötü nüfuz eder. Henüz senolitiklerin göz damlaları veya intrakameral enjeksiyonlarla test edildiği yayınlanmış bir çalışma bulunmamaktadır.
Özetle, hem sistemik hem de lokal yaklaşımların artıları ve eksileri vardır. Sistemik senolitiklerin uygulanması daha kolaydır (hap şeklinde) ve tüm vücuda (ve göze) fayda sağlayabilir, ancak genel yan etki riski taşır. Lokal uygulama ilacı gözde yoğunlaştırır (sistemik olarak daha güvenli olabilir) ancak ilgili hücreleri (örneğin, kan kökenli senesens bağışıklık hücrelerini) gözden kaçırabilir ve invaziv prosedürler gerektirir. Birleşik bir strateji bir gün kullanılabilir: örneğin, vücudu ve göz merceği kapsülünü “yenilemek” için oral senolitikler, artı arka dokular için lokal bir göz tedavisi. Normal hücrelere zarar vermeden senesens hücrelerini yok eden güvenli formülasyonlar ve dozaj programları bulmak için daha fazla araştırmaya ihtiyaç vardır.
Sonuç
Glokom, sadece göz basıncını düşüren mevcut tedavilerle hala iyileştirilemez. Hücresel senesensi hedeflemek, hastalığı daha derin bir seviyede değiştirmeyi amaçlayan yeni bir yaklaşımdır. Glokomda trabeküler ağ ve optik sinir başındaki senesens hücrelerinin kronik iltihaplanmayı, fibrozisi ve retinal nöron ölümünü körüklediğine dair kanıtlar artmaktadır. Klinik öncesi çalışmalar, senolitik ilaçların – özellikle dasatinib+kuersetin ve fisetinin – hayvan modellerinde retinal ganglion hücrelerini koruyabildiğini ve görmeyi sürdürebildiğini göstermektedir (www.nature.com) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Ayrıca, bu ajanların farelerde yaşam süresini uzatırken görülen genel sağlık iyileştirmelerine paralel olarak oküler faydaların da olacağı umudu vardır (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). İnsan verileri şu ana kadar sınırlı olsa da, ilk raporlar senolitiklerin gözlere belirgin bir zarar vermediğini düşündürmektedir (www.nature.com). İleriye dönük olarak, glokom modellerinde (ve sonunda hastalarda) senolitik tedavinin dikkatli bir şekilde test edilmesi gerekmektedir. Önemli konular, güvenliğin sağlanması (hedef dışı toksisiteden kaçınma) ve pratik uygulama yöntemlerinin bulunması olacaktır. Başarılı olursa, senolitik tedavi, yaşlanan optik siniri ve dışa akış sistemini korumak için hastalığı modifiye edici bir araç ekleyebilir – aslında daha sağlıklı göz sinyallerini geri kazandırmak ve görmeyi daha iyi korumak için “eski hücreleri temizlemek” anlamına gelir.