Nikotinamid ve Mitokondriyal Kurtarma: Metabolik Terapi Fonksiyonu Geri Kazandırabilir mi?

Glokom, geri dönüşü olmayan görme kaybının önde gelen nedenlerinden biridir ve genellikle göz içi basıncı (GİB) kontrol altında olduğunda bile ilerler. Artan kanıtlar, retinal gangliyon hücrelerinin (RGH'ler) metabolik strese, özellikle mitokondriyal enerji üretimi için gerekli bir koenzim olan nikotinamid adenin dinükleotidin (NAD+) kronik tükenmesine karşı özellikle savunmasız olduğunu göstermektedir (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). B3 vitamininin bir formu ve NAD+ öncüsü olan nikotinamid (NAM), bu nedenle umut vadeden bir nöroprotektif tedavi olarak ortaya çıkmıştır. Hayvan modellerinde ve erken insan çalışmalarında, NAM takviyesi RGH bütünlüğünü ve işlevini önemli ölçüde koruduğunu göstermiştir (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Bu makale, yüksek doz NAM'ın (piruvat ile birlikte veya tek başına) son randomize klinik araştırmalarını incelemekte ve NAD+ takviyesinin stresli ancak yaşayabilir RGH'leri nasıl “kurtarabileceğini” tartışmaktadır. Ayrıca dozaj hususları, güvenlik, yanıtların heterojenliği, hasta seçimi ve devam eden araştırmaları da ele almaktadır.

Glokomun Metabolik Temeli ve NAD+ Yenilemesi

RGH'ler son derece yüksek metabolik taleplere sahiptir ve güçlü mitokondriyal fonksiyona bağımlıdır. Glokomda, yaşlanma ve kronik stres RGH'lerde ilerleyici NAD+ tükenmesini tetikler. NAD+, oksidatif fosforilasyon ve hücre sağkalımını destekleyen yollarda (sirtuinler ve DNA onarımı gibi) önemli bir kofaktördür (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). NAD+ seviyeleri düştüğünde, RGH'ler biyoenerjetik yetmezlik, artan oksidatif stres ve apoptoza yatkınlık yaşarlar. Nikotinamid takviyesi, NAD+ geri kazanım yoluyla NAD+'ı yenileyebilir. Bu, mitokondriyal ATP üretimini sürdürmeye ve hayatta kalma enzimlerini (örn. SIRT1) aktive etmeye yardımcı olurken, aksi takdirde NAD+'ı tüketebilen PARP1'in (bir DNA onarım enzimi) aşırı aktivasyonunu önler (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Kısacası, NAD+'ı restore etmek “sessiz” RGH'leri canlandırabilir. Örneğin, elektroretinografik çalışmalar, NAM ile tedavi edilen glokom hastalarının, plaseboya kıyasla daha büyük fotopik negatif yanıt (PhNR) genliklerine – iç retinal (RGH) fonksiyonunun objektif bir ölçüsü – sahip olduğunu göstermektedir (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Bu çalışmalar, NAM'ın erken mitokondriyal disfonksiyona karşı koruduğunu ve hastalığın başlangıcından sonra bile RGH aktivitesini artırabileceğini düşündürmektedir. Hayvan glokom modellerinde, yüksek doz nikotinamid, RGH morfolojisini güçlü bir şekilde korumuş ve görme kaybını önlemiştir (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Birlikte, bu bulgular, stresli ancak henüz ölmemiş RGH'lerin NAD+ takviyesi ile metabolik olarak “yenilenebileceği” fikrini desteklemektedir.

Nikotinamid İçin Klinik Araştırma Kanıtları

Son zamanlarda yapılan birkaç randomize araştırma, glokom hastalarında yüksek doz nikotinamidi (piruvat ile birlikte veya tek başına) test etmiştir. Temel sonuçlar arasında elektrofizyoloji (patern veya fotopik ERG) ve görsel fonksiyon testleri (görüş alanı) bulunmaktadır.

• Sadece nikotinamid takviyeleri (yüksek doz): Avustralya'da yapılan bir çaprazlama araştırmasında, tedavi görmüş 57 primer açık açılı glokom hastası, yüksek doz NAM (6 hafta boyunca günde 1.5 g, ardından 6 hafta boyunca günde 3.0 g) ile plasebo arasında randomize edilmiş ve ardından çaprazlama yapılmıştır (www.researchgate.net). Bu çalışmada, NAM uygulanan hastalarda iç retinal fonksiyon önemli ölçüde iyileşmiştir. PhNR genliği (Vmax) NAM'da yaklaşık %14.8 (plaseboda %5.2'ye karşı, p=0.02) artarken, PhNR/b-dalga oranı NAM'da yaklaşık %12.6 (p=0.002) artmıştır (www.researchgate.net). Özellikle, NAM alan hastaların %23'ü, plasebo alanların sadece %9'una kıyasla, doğal değişkenliğin ötesinde PhNR iyileşmeleri göstermiştir (www.researchgate.net). Görüş alanlarında da iyileşme eğilimi vardı: NAM alan gözlerin %27'si ortalama sapmada ≥1 dB iyileşme gösterirken, plasebo alanlarda bu oran sadece %4 idi (p=0.02) (www.researchgate.net). Uyum mükemmeldi (>%94) ve NAM iyi tolere edildi. Bu sonuçlar, NAM'ın tek başına, GİB'yi düşürmeden bile birkaç ay içinde RGH fonksiyonunun objektif ölçütlerini iyileştirebileceğini göstermektedir (www.researchgate.net).

• Nikotinamid artı piruvat: Faz 2 bir araştırmada (JAMA Ophthalmology 2021), 57 glokom hastası, nikotinamid (6 hafta boyunca günde 1.5 g, ardından 6 hafta boyunca günde 3.0 g) kalsiyum piruvat ile birlikte veya plasebo alacak şekilde randomize edilmiştir (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Bu çalışma, yaklaşık 2 aylık tedavi süresince standart otomatik perimetriyi (SAP) değerlendirmiştir. NAM+piruvat grubunda, plasebo grubuna göre anlamlı ölçüde daha fazla sayıda görüş alanı bölgesinde iyileşme görüldü. Aslında, tedavi edilen gözlerde noktasal hassasiyet iyileşmesi olasılığı üç kat daha yüksekti (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Güvenlik iyiydi. Önemlisi, iyileşmeler ciddi şekilde hasar görmüş veya ölü bölgelerde değil, hafif veya orta düzeyde alan kaybı olan bölgelerde meydana gelme eğilimindeydi (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Bu, metabolik terapinin “stresli ama ölü olmayan” RGH'leri canlandırdığını, böylece daha iyi perimetrik ve ERG ölçümleri sağladığını düşündürmektedir (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Sadece NAM deneyi ile tutarlı olarak, bu çalışma, yapısal ölçümler (OCT RNFL kalınlığı gibi) değişmemiş olsa da, NAD+ takviyesinden kısa vadeli bir fonksiyonel kazanç olduğunu ima etmektedir.

Özetle, her iki araştırma da NAM kullanan glokom hastalarında fonksiyonel iyileşme gösterdi. Avustralya çaprazlama deneyi (NAM'a karşı plasebo) PhNR'de istatistiksel olarak anlamlı kazanımlar ve görüş alanı MD'sinde eğilimler buldu (www.researchgate.net). JAMA deneyi (NAM+piruvat), tedavi ile daha fazla görüş alanı noktasında iyileşme gösterdi (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Etkiler genellikle mütevazıydı ve haftalar içinde gözlendi; kalıcılığı değerlendirmek için daha uzun süreli ve daha büyük araştırmalara ihtiyaç vardır.

Mekanizma: Yaşayabilir RGH'leri “Kurtarma”

NAM bu kazanımları nasıl sağlayabilir? Anahtar kavram uykuda veya stresli RGH'lerdir. Glokomda, bazı RGH'ler metabolik aktivitesi bozulmuş olsa da canlı kalır. NAD+'ı artırarak, NAM bu hücrelerde mitokondriyal ATP üretimini hızlandırabilir, atım ve sinaptik fonksiyonlarını iyileştirebilir (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). JAMA makalesi, görsel kazanımların esas olarak hafif-orta hassasiyet kaybı olan test bölgelerinde, genellikle skotomların kenarlarında meydana geldiğini gözlemlemiştir (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Buna karşılık, ciddi şekilde hasar görmüş bölgeler (RGH'lerin muhtemelen geri dönüşü olmayan bir şekilde kaybolduğu yerler) iyileşme göstermedi. Başka bir deyişle, NAM kısmen dejenere olmuş RGH'leri yeniden işlevsel hale getiriyor gibi görünmektedir. Üstelik, NAM'ı piruvat (bir enerji substratı) ile birleştirmek, çok yönlü metabolik desteği artırabilir.

Moleküler düzeyde, artan NAD+ nöroprotektif yolları aktive edebilir. Örneğin, sirtuin-1 (SIRT1) mitokondriyal enzimleri deasetile etmek ve stres direncini desteklemek için NAD+'a ihtiyaç duyarken, poli-ADP-riboz polimeraz-1 (PARP-1) DNA hasarı sırasında aşırı aktif olduğunda NAD+'ı tüketir. NAD+ havuzlarını güçlendirerek, NAM, SIRT1'i aktif tutabilir ve PARP aracılı hücre ölümünü sınırlayabilir. Birkaç hayvan çalışması, NAM takviyesinin mitokondriyal sağlığı stabilize ettiğini, RGH dendritlerini koruduğunu ve optik sinir bütünlüğünü sürdürdüğünü doğrulamıştır (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Bir derleme, NAM'ın deneysel glokomda “NAD+ seviyelerini artırdığını, erken mitokondriyal disfonksiyona karşı koruduğunu ve fotopik negatif yanıt genliklerini artırdığını” belirtmektedir (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Böylece NAD+ yenilemesi, klinik olarak gözlemlenen iyileşmeler için akla yatkın bir mekanizma sunmaktadır.

Dozaj ve Güvenlik Hususları

Klinik çalışmalar genellikle yüksek oral nikotinamid dozları (günde 1.5–3.0 g) kullanmıştır. Yukarıdaki araştırmalarda, hastalar günlük 1500 mg'dan 3000 mg'a yükselmiştir. Bu dozajlar tipik diyet alımının oldukça üzerindedir ancak diğer alanlarda (örn. Alzheimer araştırmaları) test edilen aralıklar dahilindedir. Farmakokinetik veriler, NAM'ın ilk geçişte yoğun bir şekilde metabolize edildiğini, bu nedenle retina dokusuna sadece küçük bir kısmının ulaştığını göstermektedir (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Bu nedenle yüksek dozlar bu sınırlamayı aşmak için tasarlanmıştır. Daha yüksek dozların daha etkili veya tolere edilebilir olup olmadığı belirsizliğini korumaktadır; hayvan çalışmaları genellikle çok daha büyük ağırlık bazlı dozlar kullanmakta, bu da insanlar için uygulanabilirlik endişeleri yaratmaktadır (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Şu ana kadar, kısa vadeli tolerans iyi görünmektedir. Araştırmalar, en yaygın yan etki olarak sadece hafif gastrointestinal rahatsızlık bildirmiştir. Örneğin, bir derleme 6-12 hafta boyunca günde 3 g'a kadar dozların iyi tolere edildiğini, ciddi advers olaylar veya karaciğer enzimi yükselmeleri olmadığını bulmuştur (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Çaprazlama araştırmasında, uyum mükemmeldi ve NAM “minimal yan etkilerle iyi tolere edildi” (www.researchgate.net). Benzer şekilde, JAMA çalışması ciddi güvenlik sorunları bildirmedi. IJMS derlemesi, NAM+piruvat kombinasyonunun bile yüksek dozlarda iyi tolere edildiğini, sadece hafif Gİ semptomlar ve ciddi olaylar olmadığını doğrulamaktadır (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Sadece birkaç kesinti bildirilmiştir. Glokom için küçük bir açık NAM denemesinde, 87 hastadan 3'ü (yaklaşık %3) yan etkiler (esas olarak gastrointestinal) nedeniyle tedaviyi bırakmıştır (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Genel olarak, NAM'ın uygun güvenlik profili (düşük maliyet, oral yol) cesaret vericidir (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Ancak, uzun vadeli güvenlik açık bir soru olmaya devam etmektedir. Çoğu çalışma haftalar ila birkaç ay sürmüştür. Nikotinamid tamamen inert değildir – yıllar boyunca çok yüksek dozlar teorik olarak karaciğer fonksiyonunu, metilasyon durumunu veya diğer sistemleri etkileyebilir. Bir derleme, NAM'ın “kısa vadede iyi tolere edildiğini” belirtirken, kronik kullanıma ilişkin kanıtların sınırlı olduğunu kaydetmiştir (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Devam eden araştırmalar, güvenliği sağlamak için karaciğer enzimlerini ve diğer laboratuvar değerlerini izleyecektir. Dünyanın en büyük NAM araştırması (Nikotinamid Diyabet Müdahale Araştırması) 3 yıl boyunca günde 3 g kullanmıştır ve büyük sorunlar yaşanmamıştır, ancak glokom hastalarına adaptasyonu henüz incelenmemiştir.

Hasta Seçimi ve Yanıt Heterojenliği

Tüm glokom hastalarının eşit derecede yanıt vermesi beklenmez. Mevcut veriler, RNFL kaybı terminal hale gelmeden önce erken-orta evre hastalıkta en büyük faydayı düşündürmektedir. Araştırmalarda, görsel/ERG iyileşmeleri orta düzeyde eksiklikleri olan sektörlerde görülürken, zaten ölçüm “tabanında” veya altında olan alanlar fonksiyon kazanmadı (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Bu, çok ince RNFL'ye sahip gözlerin (ileri glokomda “taban etkisi”) kurtarılacak kadar az canlı RGH'ye sahip olabileceğini ima etmektedir. Tersine, hafif ila orta düzeyde alan kaybı olan hastalar hala birçok yaşayabilir ancak stresli RGH barındırmakta, bu da onları ideal adaylar yapmaktadır.

Örneğin, JAMA çalışması, NAM/piruvat ile iyileşen görüş alanı noktalarının “hafif ila orta derecede hassasiyet kaybı olanlar” olduğunu buldu, bu da kısmen işlevsiz hücreleri kurtarmakla tutarlıdır (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Biomedicines derlemesi bunu tekrarlayarak, orta hassasiyete sahip lokusların en fazla kazancı gördüğünü belirtti (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Tersine, hiçbir hastada kısa vadede yapısal iyileşme (RNFL kalınlığı) görülmedi, bu da NAM'ın aksonları yeniden büyütmediğini ancak işlevi canlandırdığını düşündürmektedir (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Bu nedenle, erken glokom ve yeterli RNFL'ye sahip hastaların en çok fayda görmesi muhtemeldir.

Diğer faktörler yanıtı etkileyebilir. Örneğin, glokom heterojendir (yüksek basınçlıya karşı normal basınçlı, farklı genetik geçmişler, komorbiditeler). Bir araştırma (Gustavsson 2023), şiddetli hastalığı olan hastaların NAM üzerinde aslında daha büyük bir vasküler perfüzyon artışı gösterdiğini belirtmiştir (pmc.ncbi.nlm.nih.gov), bu da şiddetli glokomun RGH yanıtı sınırlı olsa bile vaskülopatik olarak fayda sağlayabileceğine işaret etmektedir. Ancak, elektrofizyoloji ve alanlar muhtemelen ancak yeterli RGH hayatta kalırsa iyileşir. Özetle, hasta seçimi hala araştırılmaktadır, ancak makul bir hipotez, erken evre, metabolik olarak stresli gözlerin fonksiyonel kurtarma gösterme olasılığının en yüksek olduğudur (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Devam Eden Araştırmalar

Glokomda nikotinamid tedavisini titizlikle değerlendirmek için şu anda birkaç büyük araştırma devam etmektedir:

• University College London'da yürütülen bir Faz 3 araştırma (NCT05405868), açık açılı glokom hastalarının 27 aylık tedavisinde günde 3.0 g'a kadar NAM'ı test etmektedir (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Birincil sonuç ölçütü, zaman içinde ortalama görüş alanı hassasiyetindeki değişimdir (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).
• Umeå Üniversitesi Glokom Nikotinamid Araştırması (NCT05275738), 2 yıl boyunca günde 3.0 g NAM ile plaseboyu karşılaştırmayı planlamakta, görüş alanı ilerleme hızlarına odaklanmaktadır (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).
• Avustralya öncülüğünde yürütülen bir araştırma (NCT04784234), elektrofizyoloji ve kontrast hassasiyeti dahil olmak üzere son noktalarla “GlaucoCetin” diyet takviyesini (diğer ajanların yanı sıra NAM içerir) değerlendirmektedir (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).
• Columbia Üniversitesi, 20 ay süresince merkezi görüş alanı ve OCT RNFL kalınlığı gibi sonuçları içeren bir NAM+piruvat RKÇ (NCT05695027) yürütmektedir (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Bu çalışmalar temel eksiklikleri giderecektir: etkinin kalıcılığı (yıllar içindeki ilerleme), yapısal korelasyonlar (OCT değişiklikleri) ve gerçek dünya uygulanabilirliği. Ayrıca daha büyük ve daha çeşitli kohortlar dahil edilecek, bu da hangi alt grupların (şiddet, glokom tipi, başlangıç NAD+ seviyeleri) en çok fayda sağladığını potansiyel olarak aydınlatacaktır.

Yanıtlanmamış Sorular

Umut verici erken verilere rağmen, birçok soru yanıtlanmamıştır. NAM'ın sadece kısa vadeli fonksiyonel kazanımlar mı sağladığı, yoksa gerçekten uzun vadeli nörodejenerasyonu yavaşlatıp yavaşlatmadığı henüz belirlenmemiştir. İyileşmeler takviye bırakıldıktan sonra devam ediyor mu, yoksa sürekli tedavi mi gerekiyor? Optimal doz ve zamanlama (örn. aralıklı veya döngüsel uygulama) bilinmemektedir. Yanıtı öngören hastaya özgü faktörler (örn. sistemik NAD+ metabolizması, diyet, genetik) henüz tanımlanmamıştır. Ve NAM tedavisinin diğer nöroprotektif stratejilerle nasıl entegre edilmesi gerektiği belirsizdir.

Önemlisi, yapısal sonuçlar şimdiye kadar hayal kırıklığı yaratmıştır: hiçbir araştırma RNFL veya gangliyon hücre kompleksi kalınlığında bir artış bildirmemiştir. Bu, NAD+ takviyesinin fonksiyonel zaman kazandırabileceğini ancak kaybedilen hücreleri yerine koyamayacağını düşündürmektedir. Sürekli tedavinin en azından RNFL eğimini koruyup koruyamayacağı önemli bir açık sorudur. Gelecekteki çalışmaların gözleri yıllarca takip etmesi gerekecektir.

Bununla birlikte, mevcut araştırmalar metabolik tedavinin ilerlemek için yeterince uygulanabilir ve güvenli olduğunu göstermiştir. Umut, bu NAD+ hedefli yaklaşımların geleneksel GİB düşürme yöntemlerini tamamlaması ve sonunda kişiselleştirilmiş glokom bakımının bir parçası haline gelmesidir.

Sonuç

Yüksek doz nikotinamid, glokomdaki RGH'lerin “metabolik kurtarılması” için biyolojik uygunluk ve erken klinik vaat göstermektedir. Randomize araştırmalar, özellikle hafif ila orta derecede hasarlı bölgelerde, elektrofizyoloji ve görüş alanlarında kısa vadeli iyileşmeler bildirmektedir (www.researchgate.net) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Nikotinamidin mekanizması – mitokondriyal fonksiyonu restore etmek için NAD+'ı yenilemek – hücre ölümünden önce stresli RGH'leri kurtarmak için ikna edici bir gerekçe sunmaktadır (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Ana hususlar arasında günde ~3 g'a kadar dozların kullanılması (haftalar boyunca iyi tolere edilir) ve gastrointestinal etkilerin izlenmesi yer almaktadır (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Önümüzdeki yıllarda daha büyük çok merkezli araştırmaların sonuçları açıklandıkça, bu metabolik tedavinin glokom ilerlemesini kalıcı olarak yavaşlatıp yavaşlatamayacağını ve hangi hastaların en çok fayda sağlayacağını öğreneceğiz.