Yaşlanma, Yaşlanma ve Glokom

Glokom, körlüğün önde gelen nedenlerinden biridir ve riski yaşla birlikte artar. Yaşlı gözlerdeki hücreler yaşlanan bir duruma girebilir – bölünmeyi bırakırlar ancak canlı kalırlar – ve yaşlanma ile ilişkili salgı fenotipi (SASP) adı verilen zararlı sinyaller salgılarlar. Gözdeki yaşlanan hücreler hastalığı kötüleştirebilir. Örneğin, yaşlanmış trabeküler ağ hücreleri (gözün önündeki filtre) sertleşir ve tıkanır, bu da göz basıncını yükseltir (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Retina ve optik sinirde, yaşlanan hücreler iltihaba, doku yeniden yapılanmasına ve sinir hücresi ölümüne neden olan sitokinler (IL-6, IL-8, IL-1β gibi) ve enzimler (MMP'ler) salgılarlar (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Bu SASP faktörleri, insan glokomlu gözlerinde ve göz basıncı hayvan modellerinde bulunmuştur ve retinal ganglion hücresi (RGC) hasarına yol açarlar (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Bu hücreleri hedeflemek yeni bir fikirdir: onları çıkarmak veya sessizleştirmek optik siniri korumaya yardımcı olabilir.

Gözde Yaşlanma

Yaşlanan hücreler anahtar göz dokularında birikir. Trabeküler ağda (TA), yaşlanma ağı sertleştirir ve sıvı akışına karşı direnci artırır (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Bu, glokom için ana bir risk faktörü olan göz içi basıncını yükseltir. Glokomlu insanlarda, normal gözlere kıyasla daha fazla yaşlanan TA hücresi (SA-β-gal gibi enzimler veya p16^INK4a ve p21^CIP1 proteinleri ile işaretlenmiş) ölçülmüştür (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). TA hücrelerindeki yüksek p16 ve p21 glokom ile ilişkilidir ve daha az TA hücresi yaşlılığa kadar hayatta kalır (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Optik sinir başı ve retinada, yaşlanma ve stres RGC'lerin ve destekleyici hücrelerin (astrositler, mikroglia) yaşlanmasına neden olur. Bu hücreler daha sonra SASP faktörleri – pro-inflamatuar sitokinler (IL-6, IL-1β, IL-8), kemokinler (CCL2, CXCL5) ve matris metalloproteinazlar – salgılar ve bu faktörler yakındaki nöronları zehirler ve yaşlanmayı komşu hücrelere yayar (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Yüksek göz basıncı olan fare modellerinde ve insan glokom dokusunda, IL-6, IL-1β, IL-8 ve diğer SASP belirteçlerinin yüksek seviyeleri bulunmuştur ve bunlar kronik iltihap ve RGC ölümüyle ilişkilendirilmiştir (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Dolayısıyla, yaşlanma ve SASP, glokomda TA disfonksiyonuna ve optik sinir hasarına katkıda bulunur.

Senolitik Olarak Kuersetin ve Fisetin

Senolitik ilaçlar yaşlanan hücreleri öldüren ajanlardır, senomorfikler ise onların zararlı salgılarını bastırır. Kuersetin ve fisetin, senolitik veya senomorfik aktiviteye sahip doğal flavonoidlerdir. Kuersetin birçok meyve ve sebzede bulunur ve bir antioksidan olarak bilinir. Araştırmalar, kuersetinin yaşlanan hücreleri seçici olarak yok edebildiğini ve SASP'ı azaltabildiğini göstermektedir (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Gözde de anti-inflamatuar ve antioksidan özelliklere sahiptir. Retinal stres modellerinde, kuersetin koruyucu enzimleri (Nrf2 ve HO-1 gibi) artırır ve hücre ölümünü azaltır (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Bir senolitik olarak, kuersetin NF-κB'yi (anahtar bir SASP düzenleyicisi) baskılar ve yaşlanan hücrelerden IL-6 ve diğer sitokinlerin salgılanmasını azaltır (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Kuersetinin bir akrabası olan Fisetin, güçlü bir senolitik olarak ortaya çıkmaktadır. Bir raporda, fisetin kültürde ve farelerde yaşlanan hücreleri öldürmede kuersetini geride bırakmıştır (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Yaşlı farelerde fisetin tedavisi, dokulardaki p16^INK4a ve diğer yaşlanma belirteçlerini azalttı, sağlık süresini iyileştirdi ve yaşam süresini uzattı (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Fisetin zaten bir besin takviyesi olarak kullanılmaktadır ve güvenli görünmektedir. Güçlü senolitik etkisi, yaşlanan göz hücrelerini de temizleyebileceğini düşündürmektedir. Hem kuersetin hem de fisetin insanlarda uygun güvenlik profillerine sahiptir, bu da onları denemeler için cazip kılmaktadır (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Glokomda Klinik Öncesi Kanıtlar

Glokom modellerinde, yaşlanan hücrelerin çıkarılması açık faydalar göstermiştir. Akut oküler hipertansiyonun bir fare modelinde, göz basıncı yükseltildikten sonra birçok RGC yaşlanmış ve SASP genlerini aktive etmiştir (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Bu çalışmada, araştırmacılar p16^INK4a-pozitif yaşlanan RGC'leri ablate etmek (öldürmek) için genetik bir hile ve senolitik ilaç dasatinib'i kullandılar. Şaşırtıcı bir şekilde, bu hücrelerin erken temizlenmesi, kalan RGC'leri kurtardı: tedavi edilen fareler görsel yanıtlarını ve RGC sayılarını kontrollere göre çok daha iyi korudular (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Başka bir deyişle, senoliz optik siniri devam eden hasardan korudu.

Orada kullanılan ilaç dasatinib olsa da, bu fikir güvenirlik katmaktadır: eğer yaşlanan RGC'ler ve gliya suçluysa, onları hedeflemek yardımcı olmalıdır. Kuersetin veya fisetin de benzer şekilde hizmet edebilir. Diyetle alınan fisetinin, retinal iltihabı azaltarak ve nöronları kurtararak genetik bir glokom faresinde (DBA/2J suşu) göz fonksiyonunu iyileştirdiğine dair bazı kanıtlar vardır (ancak bu bulgunun daha fazla doğrulanması gerekmektedir).

Başka bir çalışma, senolitiklere tesadüfen maruz kalmış insan hastaları bile inceledi. Senolitik ajanlar alan (başka rahatsızlıklar için) glokom hastalarının retrospektif bir incelemesinde herhangi bir zarar görülmedi: senolitik kullanan hastaların görüşleri, göz basınçları veya görsel alan kaybı, eşleştirilmiş kontrollere göre daha kötü değildi (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Aslında, bu, senolitiklerin göze zarar vermediğini ve koruyucu etkilerinin daha fazla araştırılmasını desteklediğini göstermektedir.

Gözde Senolizin Faydaları ve Riskleri

Potansiyel faydalar: TA ve optik sinirdeki yaşlanan hücreleri temizlemek, iltihabı ve doku disfonksiyonunu azaltabilir. TA'da, daha sağlıklı akış kanallarını geri yükleyebilir ve göz basıncını düşürebilir. Retina/sinir başında, SASP kaynaklı hasar döngüsünü kırabilir ve aksi takdirde ölecek olan RGC'leri koruyabilir. Senoliz, hastalığın yaşlanma bileşenini hedefleyerek mevcut glokom tedavilerini (basınç düşürücü) tamamlayabilir.

Potansiyel riskler: Optik sinir hassas bir sinir dokusudur. Teorik olarak, hücreleri öldürmek – “zombi” yaşlanan hücreler olsalar bile – istenmeyen etkilere sahip olabilir. Örneğin, bazı destekleyici hücreler hasarı sınırlamak için kısmen yaşlanmış hale gelebilir ve bunların ani çıkarılması iltihabı tetikleyebilir. Ayrıca, sistemik senolitik ilaçlar bazen diğer dokuları da etkiler. Bilinen bir senolitik olan navitoklaks trombosit düşüklüğüne neden olabilir, bu nedenle ilaç seçimi ve dozu dikkatli yapılmalıdır. Kuersetin ve fisetin genellikle iyi tolere edilir, ancak gözde yüksek dozların veya uzun vadeli etkileri test edilmemiştir. Herhangi bir deneme, retinal veya optik sinir iltihabı, kanama veya fonksiyon kaybı açısından izlenmelidir. Şimdiye kadar, sınırlı veriler (örneğin yukarıdaki insan raporu) belirgin bir oküler toksisite göstermemektedir (pmc.ncbi.nlm.nih.gov), bu da cesaret vericidir.

Deneme Tasarımı, Biyobelirteçler ve İzleme

Glokom veya oküler yaşlanmada senolitikleri test etmek için dikkatlice tasarlanmış bir denemeye ihtiyaç vardır. Olası tasarım: erken glokom veya oküler hipertansiyonu olan hastalarda randomize, plasebo kontrollü bir deneme. Senolitik (örneğin aralıklı yüksek doz fisetin veya kuersetin) oral yolla veya göz damlası tabletleri şeklinde (topikal formülasyonlar mevcut olursa) verilecektir.

Primer Sonlanım Noktaları: Ana sonuçlar, standart glokom ölçümleri – göz içi basıncı (GİB), OCT görüntülemesinde retinal sinir lifi tabakası (RSLT) kalınlığı, görme alanı testleri ve sinir fonksiyonunu değerlendirmek için paterne dayalı elektroretinogram (PERG) veya görsel uyarılmış potansiyeller (VEP'ler) içerecektir. Bunlardaki iyileşme veya daha yavaş kötüleşme, nöroproteksiyonun birincil sinyalleri olacaktır.

Biyobelirteçler: Laboratuvar tarafında, yaşlanma biyobelirteçlerini izlemek hedef etkileşimini göstermeye yardımcı olacaktır. Önde gelen bir belirteç p16^INK4a'dır. Bu hücre döngüsü inhibitörü yaşlanan hücrelerde yukarı regüle edilir. Bir denemede, vekil örneklerde p16^INK4a RNA veya protein seviyeleri ölçülebilir. Örneğin, kan T hücreleri veya cilt hücreleri genellikle organizmal yaşlanmayı yansıtır ve tedavi sonrası p16'da azalma gösterebilir (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Göze özel olarak, araştırmacılar çıkarılan TA hücrelerini (rutin glokom cerrahisinde herhangi birinin çıkarılması durumunda) p16 veya SA-β-gal açısından analiz edebilirler. Gözyaşı sıvısı veya aköz hümor, IL-6, IL-8 ve MMP'ler gibi SASP faktörleri açısından analiz edilebilir (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Tedavi sonrası bu sitokinlerdeki düşüş, SASP'ın azaldığını düşündürür. Seri optik koherens tomografi (OCT) anjiyografisi de TA bölgesindeki kan akışında veya hücre dışı matriste değişiklikler gösterebilir.

Güvenlik izleme: Katılımcılar, iltihaplanma, vasküler değişiklikler veya pigmenter değişiklikleri kontrol etmek için genişletilmiş fundoskopi ile düzenli göz muayeneleri alacaktır. Dolaşımdaki iltihap belirteçleri (CRP, IL-6) ve kan sayımları izlenmelidir (diğer senolitiklerde görülen hedef dışı etkiler durumunda). Oküler bir formülasyon kullanılıyorsa, kornea kalınlığı ve endotel hücre sayıları gibi ölçümler eklenebilir. Retrospektif çalışma [Kaynak 7], senolitik maruziyeti ile görme ve GİB'in stabil kaldığını doğrulamıştır (pmc.ncbi.nlm.nih.gov), ancak bir denemenin daha yoğun izlemeye ihtiyacı olacaktır.

Ara analizler, görme keskinliğinde herhangi bir düşüş veya yeni oküler semptomlar açısından dikkatli olmalıdır. Sinir dokusu yenilenmesi yavaş olduğu için, yapısal değişiklikleri görmek için denemelerin aylar sürmesi gerekebilir, bu nedenle tasarım başlangıçta 6-12 aylık bir pilot faz olabilir. Olumlu sonuçlar daha sonra daha büyük, daha uzun süreli denemelere yol açabilir.

Sonuç

Glokom ve optik sinir yaşlanması için yeni tedaviler ararken, kuersetin ve fisetin gibi senolitikler yeni bir yaklaşım sunmaktadır. Trabeküler ağdaki ve optik sinir başındaki zararlı yaşlanan hücreleri ve onların SASP faktörlerini hedefleyerek, bu bileşikler yaşa bağlı hasarı azaltabilir. Klinik öncesi çalışmalar, yaşlanan hücreleri temizlemenin retinal ganglion hücrelerini ve görmeyi koruduğunu göstermektedir (pmc.ncbi.nlm.nih.gov), ve erken insan verileri senolitiklerin göze zarar vermediğini düşündürmektedir (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Bu fikri test etmek için, GİB ve sinir görüntüleme sonlanım noktaları, yaşlanma biyobelirteçleri (p16^INK4a ve SASP sitokinleri) ve dikkatli güvenlik kontrolleri içeren özenli klinik denemelere ihtiyaç duyulacaktır. Başarılı olursa, senoliz glokoma ve diğer yaşlanmaya bağlı optik nöropatilere karşı cephaneliğimize güçlü bir ek olabilir.