Giriş

Glokom, gözden beyne görsel sinyalleri taşıyan sinir hücreleri olan retinal ganglion hücrelerine (RGC'ler) zarar veren, geri dönüşü olmayan görme kaybına yol açan yaygın bir göz hastalığıdır. Çoğu tedavi, göz basıncını (göz içi basıncı veya GİB) düşürmeye odaklanır ve bu, birçok hastada hasarı yavaşlatır (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Ancak, glokom hastalarının büyük bir kısmı, GİB'leri normal veya iyi kontrol altında olsa bile görme kaybı yaşar. Bu durum, GİB'den bağımsız nöroproteksiyon – diğer stres faktörlerini hedef alarak RGC'leri doğrudan canlı tutmayı amaçlayan tedaviler – konusunda büyük ilgi uyandırmıştır. Glokomdaki uzun süreli RGC hasarı, sadece basınca değil, aynı zamanda zayıf kan akışına, beyin kimyasalları tarafından aşırı uyarılmaya (eksitotoksisite) ve oksidatif strese (hücrelerdeki zararlı moleküller) bağlanmıştır (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Geliştirilmekte olan yeni tedaviler, RGC'leri çeşitli stratejilerle korumaya çalışmaktadır: hücre mitokondrilerini (RGC “enerji santralleri”) stabilize etmek, nörotrofik faktörler (büyüme sinyalleri) sağlamak, iltihabı azaltmak ve aşırı aktif bağışıklık hücrelerini (mikroglia) yatıştırmak. Aşağıda, bu kategorilerdeki önemli ileri aşama adaylarını inceliyor, mekanizmalarını ve deneme ilerlemelerini açıklıyor ve modern deneme tasarımlarının ve biyobelirteçlerin geçmişteki hayal kırıklıklarından sonra nihayet nasıl başarı sağlayabileceğini tartışıyoruz.

Mitokondriyal Stabilizatörler

RGC'lerin çok yüksek enerji ihtiyaçları vardır. RGC'ler içindeki mitokondriler ATP (enerji) üretir, ancak aynı zamanda zararlı serbest radikaller de üretebilir. Mitokondrileri stabilize eden ve sağlıklı metabolizmayı destekleyen ilaçlar veya besinler önemli bir odak noktasıdır. Örneğin, nikotinamid (B3 vitamini), enerji üretimini destekleyen bir ko-faktör olan NAD^+ için bir öncüdür. Glokom modellerinde, yüksek doz nikotinamid RGC'leri büyük ölçüde korumuştur (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Bu, büyük bir insan denemesine yol açmıştır: 2022'de başlayan İngiltere liderliğindeki çalışma, nikotinamidin görme kaybını geciktirip geciktirmediğini test etmek için 4 yıl boyunca yaklaşık 500 hastayı kaydetmeyi hedeflemektedir (www.ucl.ac.uk). Bu deneme, kan hücrelerindeki mitokondriyal “gücü” ve diğer biyobelirteçleri de ölçecektir (www.ucl.ac.uk). Yüksek doz nikotinamidin önceki küçük denemeleri, bazı hastaların görme yeteneğinde iyileşme olduğunu zaten ima etmiştir (www.ucl.ac.uk). Umut vaat etmesine rağmen, nikotinamid çok yüksek dozlarda kızarıklık veya mide bulantısına neden olabilir, bu nedenle deneme güvenliği yakından izlenmektedir. Sitikolin (CDP-kolin) başka bir mitokondriyal güçlendiricidir. Hücre zarlarının oluşumuna yardımcı olur ve enerji metabolizmasını destekler. Klinik çalışmalar (çoğunlukla ABD dışında), sitikolin takviyelerinin (oral damlalar veya haplar) glokom ilerlemesini yavaşlatabileceğini veya görme işlevini iyileştirebileceğini bildirmektedir (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Gerçekten de, uzun süreli çalışmalar, tedavi edilen hastaların GİB'den bağımsız olarak daha az görme alanı kaybı ve daha iyi yaşam kalitesine sahip olduğunu göstermiştir (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Sitikolin iyi tolere edilir ve göz damlası formları Avrupa'da glokom için zaten tescil edilmiştir. (Geçmişteki başarısızlıkların aksine, uzmanlar ileride daha fazla ülkede resmi onaylar beklemektedir (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).)

Diğer mitokondriyal yaklaşımlar erken/klinik öncesi aşamalardadır. Örneğin, NDI1 gen terapisi (AAV-NDI1) mitokondriyal solunumu doğrudan artırır. Glokomlu farelerde, AAV-NDI1'in aylık tek bir göz içi enjeksiyonu RGC'leri korudu ve elektriksel tepkilerini iyileştirdi (www.mdpi.com). Bu yaklaşım, RGC mitokondrilerinde çalışan güçlü bir maya türevi enzimi iletmek için bir virüs kullanır. Bunun arkasındaki şirket (Vzarii Therapeutics) insan denemelerine geçmeyi planlamaktadır, ancak bu muhtemelen birkaç yıl uzaktadır. Bu arada, koenzim Q10 (CoQ10) veya piruvat gibi yaygın takviyelerin de serbest radikalleri temizlediği ve mitokondrileri desteklediği düşünülmektedir. Erken çalışmalar, RGC işlevine yardımcı olabileceğini öne sürmektedir, ancak kesin klinik denemeler hala beklenmektedir.

Nörotrofik Destek

Nörotrofik faktörler, nöronları “besleyen” ve canlı tutan doğal olarak oluşan proteinlerdir. Glokomda, bu faktörlerin beyinden göze taşınması bozulmuştur. Nörotrofik sinyalleri doğrudan göze iletmek başka bir stratejidir. Örneğin, bir rekombinant sinir büyüme faktörü (rhNGF) göz damlası test edilmiştir. Yakın zamanda yapılan bir Faz 1b denemesinde, 60 glokom hastasına 8 hafta boyunca yüksek doz rhNGF damlaları (veya plasebo) verilmiştir (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Birincil hedef güvenlik ve tolere edilebilirlik idi. İyi haber: hiçbir hastada damlalardan kaynaklanan ciddi yan etki görülmedi ve basınç artışı veya tehlikeli görme değişiklikleri olmadı (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Yan etkiler hafifti (çoğunlukla göz veya kaş ağrısı) ve tedavi edilen hastaların sadece yaklaşık %7'si rahatsızlık nedeniyle damlaları bıraktı (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Etkinlik tarafında, tedavi edilen gözler plaseboya göre daha iyi görme alanları ve sinir tabakası kalınlığına doğru hafif, istatistiksel olarak anlamlı olmayan eğilimler gösterdi, ancak bu küçük kısa denemede istatistiksel bir fayda görülmedi (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Yazarlar, net bir fayda ortaya çıkarmak için daha fazla hasta içeren daha uzun çalışmalara ihtiyaç duyulacağını belirtmişlerdir (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Yine de, bu sonuçlar önemli bir adımı işaret etmektedir: bir büyüme faktörü göz damlası güvenliydi ve bir etki ipucu verdi, gerçek bir nöroproteksiyon denemesi için zemin hazırladı.

Gen terapileri de nörotrofik sinyallerin iletilmesi için araştırılmaktadır. Yenilikçi bir yaklaşım, hastalıklı gözlerdeki düşük BDNF'yi atlamak için BDNF reseptörünün (TrkB) kalıcı olarak aktif bir versiyonunu tasarlamıştır (www.asgct.org) (www.asgct.org). Farelerde, bu modifiye reseptörü (F-iTrkB) taşıyan intravitreal AAV, RGC'leri korumaya ve hatta bazı akson yenilenmesini uyarmaya yardımcı oldu (www.asgct.org). Bu gen terapileri oldukça deneyseldir ve hala hayvan modellerindedir, ancak nörotrofik desteği doğrudan göz içine iletmenin RGC sağkalımına ve sinir onarımına bir gün nasıl yardımcı olabileceğini göstermektedir. CNTF (siliyer nörotrofik faktör) gibi diğer büyüme faktörleri de denemiştir: CNTF salgılayan implante edilmiş bir hücre kapsülü erken denemelerde güvenlik gösterdi, ancak özellikle glokomdaki etkinliği henüz belirlenmemiştir (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Anti-İnflamatuar ve Mikrogliyal Modülasyon

Kronik iltihaplanmanın glokoma katkıda bulunduğu görülmektedir. Özellikle, retinanın bağışıklık hücreleri (mikroglia) aşırı aktif hale gelebilir ve RGC'ler üzerindeki sinapsları budayarak hücre kaybını hızlandırabilir. Bu alandaki önde gelen tedavilerden biri, kompleman proteini C1q'yu hedef alan bir antikor fragmanı olan ANX007'dir. C1q, vücudun doğuştan gelen bağışıklık “etiketleme” sisteminin bir parçasıdır: normalde zayıf sinapsları mikroglialar tarafından çıkarılmak üzere işaretler, ancak glokomda retinal sinapslar üzerinde fazla C1q bulunur ve deneysel modeller C1q'yu genetik olarak çıkarmanın RGC'leri koruduğunu göstermektedir (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). ANX007, C1q'nun etkisini engellemek için vitreus (göz içi) içine enjekte edilir.

Yakın zamanda yapılan bir Faz 1 denemesi, 26 glokom hastasında ANX007'yi test etmiştir (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Tek ve tekrarlanan doz enjeksiyonları (iki doz seviyesinde) yapıldı. Sonuçlar cesaret vericiydi: ciddi yan etki görülmedi ve enjeksiyonlara bağlı göz basıncında önemli bir artış olmadı (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Daha da önemlisi, analiz, enjeksiyondan sonra 4 hafta içinde aköz (göz sıvısı) C1q seviyelerinin saptanamaz seviyelere düştüğünü gösterdi, bu da tam hedef katılımını işaret etmektedir (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Kısacası, ANX007 iyi tolere edildi ve hedefini etkili bir şekilde doyurdu, bu da ileri çalışmaları desteklemektedir. Aylık ANX007 enjeksiyonlarının glokom ilerlemesini yavaşlatıp yavaşlatamayacağını görmek için şimdi bir Faz II denemesi planlanmaktadır.

Diğer anti-inflamatuar yaklaşımlar da araştırılmıştır. Örneğin, geniş anti-TNF tedavileri (infliximab gibi) optik sinir iltihabı modellerinde test edildi ve minosiklin (mikrogliayı yatıştıran bir antibiyotik) gibi daha küçük ilaçlar kemirgenlerde karışık sonuçlar gösterdi (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Şimdiye kadar güçlü bir mikroglia inhibitörü insan glokom denemelerinde pek ilerleyemedi. Ancak, kompleman inhibitörleri, mikroglia konseptini bir ilaca dönüştürmenin somut bir örneğidir.

Geçmiş Denemeler Neden Başarısız Oldu – ve Neler Değişiyor

Acil ihtiyaç göz önüne alındığında, onlarca yıl önce birkaç nöroprotektif deneme yapıldı – özellikle memantin ve yüksek doz brimonidin ile – ancak olumsuz veya sonuçsuz sonuçlar verdi. Aşırı aktif NMDA reseptörlerini bloke eden bir Alzheimer ilacı olan memantin, hayvan testlerinde büyük umut vaat ediyordu. Aslında, iki büyük 4 yıllık denemeye 2.298 glokom hastası memantin hapları ile dahil edildi (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Hayal kırıklığı yaratan bir şekilde, ilaç plaseboya kıyasla görme kaybını yavaşlatmadı (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Bu başarısızlıklar bir süre nöroproteksiyona olan hevesi azalttı. Uzmanlar çeşitli nedenler belirtiyor: glokom yavaş ve değişken bir şekilde ilerler, bu da tipik deneme sürelerinde küçük faydaları tespit etmeyi zorlaştırır. Ayrıca, kullanılan sonuç ölçütleri (standart görme alanları ve disk muayeneleri) gürültülü olabilir ve ince nöroproteksiyonu gözden kaçırabilir.

Günümüz denemeleri daha sofistike. Araştırmacılar, sadece basıç ve alanların ötesinde birden fazla yapısal ve işlevsel son nokta kullanıyor. Örneğin, birçok çalışma artık retinal sinir lifi kalınlığının OCT ölçümünü, patern elektroretinogramlarını (PERG) veya fotopik negatif yanıtları (RGC işlevinin elektriksel testleri) ve erken değişiklikleri yakalamak için diğer biyobelirteçleri içermektedir (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Heyecan verici bir teknoloji ise DARC (Apoptotik Retinal Hücrelerin Tespiti): canlı hastalarda ölmekte olan RGC'leri görüntülemek için floresan bir işaretleyici (annexin A5) kullanır (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Henüz rutin kullanımda olmasa da, denemeler DARC'ı ilaç etkisinin erken bir sinyali olarak araştırmaktadır. Kısacası, gelişmiş görüntüleme ve elektrofizyolojiyi birleştirerek, yeni denemeler nöroprotektif etkileri daha erken ve daha küçük hasta gruplarında görmeyi umuyor.

Onay için Gerçekçi Zaman Çizelgeleri

Mevcut geliştirme süreci göz önüne alındığında, GİB'den bağımsız bir nöroprotektif ilacın 2025 yılına kadar doğrudan onaylanması olası değildir. Birçok aday daha yeni orta veya geç deneme aşamalarına ulaşmaktadır. Örneğin, nikotinamid (B3 vitamini) denemesi 2022'de başladı ve 4 yıl sürecek (www.ucl.ac.uk), bu nedenle sonuçlar 2020'lerin ortalarına kadar bilinmeyecektir. Ancak bu sonuçlar güçlü bir şekilde olumlu olursa düzenleyici başvurular takip edecek ve bu da onayın muhtemelen 2020'lerin sonlarına doğru itilmesine neden olacaktır. Sitikolin ve CoQ10 gibi takviyeler bazı kişiler tarafından zaten endikasyon dışı kullanılmaktadır, ancak glokom için resmi FDA onayları yoktur; Avrupa'daki yaygın tescilleri (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) ABD'nin gelecekteki kılavuzlarda bunları benimseyebileceğini düşündürmektedir. NGF veya kompleman antikorları gibi biyolojik tedaviler daha uzun yollarla karşı karşıyadır: rhNGF göz damlaları, olumlu güvenlik sinyallerinden sonra daha büyük Faz II/III denemelerine ihtiyaç duyacaktır (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) ve ANX007, olası FDA incelemesinden önce glokomu gerçekten yavaşlattığını (Faz II) kanıtlamalıdır. Gen terapilerinin (örn. AAV-NDI1 veya F-iTrkB) insanlarda test edilmesi muhtemelen on yıl veya daha fazla sürecektir.

Özetle, araştırmacılar ihtiyatlı bir iyimserlik içindedir. Geliştirme süreci şimdi daha akıllı deneme tasarımları ve daha iyi görüntüleme/biyobelirteçlerle birden fazla glokom yolunu hedeflemektedir. Gelecek denemelerde OCT incelmesi veya RGC işlevi gibi erken son noktalar iyileşirse, özel nöroprotektif tedavilerin gerçeğe dönüştüğünü görebiliriz. O zamana kadar, hastalar kanıtlanmış GİB düşürücü tedavilere devam etmeli, klinisyenler ve hastalar ise güvenli takviyelerin (B3 vitaminleri veya sitikolin gibi) endikasyon dışı kullanımını duruma göre tartışabilirler. Yenilenen inovasyon hızı, önümüzdeki 5-10 yıl içinde basınç kontrolünün ötesinde görmeyi korumak için yeni tedavilerin ortaya çıkacağına dair umut vermektedir (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Sonuç: Göz basıncını değiştirmeden glokomda optik siniri korumak uzun zamandır “kutsal kase” olmuştur (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Son glokom geliştirme süreci, mitokondriyal güçlendiricilerden (B3 vitamini, sitikolin) büyüme faktörlerine (NGF benzeri damlalar) ve immün modülatörlere (kompleman inhibitörleri) kadar, RGC sağkalımını doğrudan desteklemeyi amaçlayan umut verici yaklaşımları içermektedir. Erken denemeler, geçmişteki aksaklıklardan ders çıkararak güvenlik ve biyobelirteç son noktalarına odaklanmaktadır. Yakın ufukta GİB'den bağımsız bir tedavi olmasa da, sürekli araştırma ve akıllı deneme tasarımı (yeni görüntüleme araçlarıyla), bu on yıl içinde FDA onaylı nöroprotektif tedavileri nihayet klinik bakıma sokabilir.