Bazı görme engelli hastalara umut veren yeni bir optogenetik gen terapisi
Onlarca yıldır, kalıtsal bir göz hastalığı olan retinitis pigmentosa (RP), körlüğün önde gelen nedenlerinden biri olmuştur. İleri RP'de retinadaki ışığı algılayan fotoreseptör hücreleri ölür ve hastaları sadece karanlık veya belirsiz ışık algısıyla bırakır. Yeni araştırmalar, sonunda bir yardım yolu bulabileceğimizi gösteriyor. MCO-010 adlı yeni bir deneysel tedavinin yakın zamanda yapılan bir denemesinde, önceden görme engelli bazı RP hastaları, daha önce hiçbir şey görmedikleri yerlerde ışık ve hatta temel şekilleri görmeye başladı (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov) (www.ophthalmologytimes.com). Bu erken sonuçlar, tüm hastaların tekrar normal şekilde okuyabileceği veya görebileceği anlamına gelmiyor. Ancak bunlar, görme restorasyonuna doğru büyük bir adımı işaret ediyor ve görsel dünyanın bazı kısımlarının – ışıklar, hareket eden nesneler, hatta büyük harfler – bir zamanlar tamamen görme engelli olan insanlara geri dönebileceği umudunu veriyor.
Hastaların bu araştırma hakkında bilmesi gerekenler şunlardır. Optogenetik ve MCO-010'un ne olduğunu sade bir dille açıklayacak, yeni deneme sonuçlarını (2026 başı itibarıyla) özetleyecek ve tam olarak hangi iyileşmelerin görüldüğünü açıklayacağız. Ayrıca bu geri kazanılan görmenin ne kadar sınırlı olduğunu da açıklayacağız (bir ışık veya gölge görmek, günlük görmeden çok farklıdır). Son olarak, MCO-010'un glokom için bir tedavi olmadığını – glokom farklı bir göz problemidir – ancak glokom hastalarının bile bu haberi neden ilginç bulabileceğini belirteceğiz.
Optogenetik Nedir?
Optogenetik (kelimenin tam anlamıyla “ışık genetiği”), sinir hücrelerine yeni bir ışık algılama yeteneği kazandırmak için gen terapisi kullanan bir tekniktir. Normalde gözümüzün fotoreseptörleri (çubuklar ve koniler) görüntüleri yakalar, ancak RP gibi hastalıklarda bunlar kaybolur. Optogenetik, ölü fotoreseptörleri atlar ve bunun yerine hayatta kalan iç retina hücrelerini hedefler. Bilim insanları, bu hücrelere ışığa tepki veren özel bir protein (opsin) yapmasını söyleyen yeni bir gen gönderirler. Aslında, hücreler ışık sensörü olarak hareket etmek üzere “yeniden programlanır”. Daha sonra, göze ışık girdiğinde, bu tedavi edilmiş hücreler tepki verebilir ve beyne sinyaller gönderebilir. Basitçe söylemek gerekirse, optogenetik, kalan retina hücrelerine bir “ışık anahtarı” verir, böylece tekrar bazı görsel sinyalleri iletmeye başlayabilirler (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov).
Terapi, hücrelerin ortam ışığına (elektrikli implantlar veya gözlükler yerine) tepki vermesini sağladığı için, hastaların kafalarına herhangi özel bir cihaz takmaları gerekmez. Şimdiye kadarki tedavilerde, tüm hastalara sadece göz içine (jel benzeri vitre içine) gen terapisi enjeksiyonu yapıldı. Bu enjeksiyon, zararsız virüs parçacıkları (modifiye edilmiş bir AAV2 virüsü) üzerinde taşınan, tasarlanmış bir opsin için DNA talimatlarını içerir. Retinaya girdikten sonra, virüs bu genin normalde fotoreseptörlerden beyne sinyal ileten nöronlar olan bipolar hücrelere girmesini sağlar. Bu bipolar hücreler daha sonra sentetik opsin üretmeye başlar ve onları yeni “ışık dedektörleri” haline getirir. Çalışmayı yöneten bir doktor şöyle açıkladı: MCO-010'un enjeksiyonu “opsin genini kalan hücrelere ulaştırarak, kayıp fotoreseptörleri telafi eden yeni ışık algılayan hücreler olarak işlev görmelerini sağlar” (www.ophthalmologytimes.com).
MCO-010 Nedir?
MCO-010, test edilen spesifik gen terapisinin adıdır. Multi-Characteristic Opsin anlamına gelir. Bu, alglerden ve diğer kaynaklardan alınan ışığa duyarlı proteinlerin kısımlarının birleştirilmesiyle yapılan sentetik bir opsin proteinidir. Mühendisler, MCO-010'u geniş bir görünür ışık yelpazesine tepki verecek ve normal oda aydınlatması altında hızlı çalışacak şekilde tasarladılar; çok parlak ışık veya yavaş yanıp sönme gerektiren önceki opsinlerin aksine. Kısacası, MCO-010, göz içinde kullanım için optimize edilmiş özel bir “ışık sensörüdür” (www.marinbio.com).
MCO-010'u uygulamak için araştırmacılar intravitreal enjeksiyon (gözün beyazından yapılan küçük bir iğne) kullanır. Bu enjeksiyon, bipolar hücreleri hedefleyen bir promotörün altında MCO-010 genini taşıyan bir AAV (adeno-ilişkili virüs) vektörü içerir. Tasarımı nedeniyle, tek bir enjeksiyon retina boyunca yayılabilir ve tedavi edilen hücrelerin fotoproteini üretmesini sağlayabilir. Daha da önemlisi, hastaların yüksek güçlü gözlükler takmasına veya güçlü ışıklar yakmasına gerek yoktur – tedavi sonrası odadaki sıradan ışık yeterlidir (www.ophthalmologytimes.com).
MCO-010 aynı zamanda “mutasyon-agnostik”tir, yani RP'nin belirli bir genetik nedenine bağlı değildir. RP'ye neden olabilecek birçok farklı gen vardır ve geleneksel gen replasman tedavileri (RPE65 için Luxturna gibi) aynı anda yalnızca tek bir mutasyon için işe yarar. Aksine, MCO-010 hangi genin hatalı olduğuna bakılmaksızın çalışır, çünkü hücrelerin ışığı algılaması için tamamen yeni bir yol ekleyerek mutasyonu atlar (www.ophthalmologytimes.com) (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Bu geniş yaklaşım, tek bir terapinin farklı retina dejenerasyonu formlarına sahip birçok hastaya (Stargardt gibi diğer hastalıklar veya bazı makula dejenerasyonu vakaları dahil) potansiyel olarak yardımcı olabileceği anlamına gelir.
Yeni deneme sonuçları (2024–2025)
Bu bahar, araştırmacılar RP hastalarında MCO-010'un ilk insan denemelerinden elde edilen verileri rapor ettiler (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov) (www.ophthalmologytimes.com). Küçük bir Faz 1/2a çalışmasında, çok ileri RP'li dört görme engelli hasta, 2023 sonunda MCO-010'un tek göz enjeksiyonunu aldı. Dört hastanın hepsi temelde fotoreseptörlerini kaybetmişti (bazıları sadece ışıkların açık mı kapalı mı olduğunu anlayabiliyordu). Sonraki 52 hafta boyunca doktorlar birçok görme testi uyguladı.
Sonuçlar cesaret vericiydi: tedavi edilen her hasta görsel fonksiyonda bir miktar iyileşme gösterdi (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Başka bir deyişle, daha önce neredeyse hiçbir şey algılayamayan insanlar, ışık lekelerini fark etmeye, basit şekilleri ayırt etmeye ve daha kolay hareket etmeye başladı. Görme keskinliği testleri (bir göz tablosunu ne kadar iyi okuyabildiğini gösteren) yıl sonunda ölçülebilir kazanımlar gösterdi. Hastalar, bir ekranda yüksek kontrastlı harfleri veya şekilleri tanıma gibi görevlerde test edildi ve 12-16. haftalar arasında dört hastanın hepsi bu testlerde iyileşme gösterdi (www.marinbio.com) (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Dördünden ikisi, opsinin güçlü bir şekilde mevcut olduğu bölgelerde daha geniş görsel alanları geri kazandı (çevrelerindeki odanın daha fazlasını görebiliyorlardı).
Hareketlilik testlerinde – loş ışıkta engelli parkurlarda gezinme – hastalar da daha iyi performans gösterdi. Enjeksiyondan sonraki 8. haftaya kadar, tüm hastalar karanlık bir koridordaki yanıp sönen bir hedefi doğru bir şekilde tanımlayabildi ve ona doğru hareket edebildi, ve %100'ü bir ekrandaki büyük şekilleri birbirinden ayırt edebildi (www.marinbio.com). Bazı hastalar daha sonraki ziyaretlerde kliniğe refakatsiz gidebildi, ki daha önce bunu yapamamışlardı. Özetle, doktorlar 52 hafta boyunca parlaklık algısı, şekil ayrımı ve hareketlilik konularında iyileşmeler bildirdi (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov).
Bu pilot çalışmalar zemin hazırladı ve daha büyük kontrollü bir deneme (Faz 2b/3) 2024'te onlarca hasta üzerinde tamamlandı. Büyük bir göz toplantısında, bu denemenin sonuçları benzer şekilde olumlu eğilimler gösterdi (www.ophthalmologytimes.com) (www.ophthalmologytimes.com). Özellikle, tedavi edilen hastaların yarısına yakını görme tablosu skorlarında büyük bir artış gösterdi – standart bir göz tablosunda yaklaşık 3 satırlık bir kazanım (www.ophthalmologytimes.com). Pratik terimlerle, bu, katılımcıların yaklaşık %40-50'sinin sadece ışığı ayırt etmekten büyük harfleri okuyabilmeye (yaklaşık 20/400 görme) geçtiği anlamına geliyordu (www.ophthalmologytimes.com). Karşılaştırma için, 20/400 keskinliği, normal bir kişinin 400 fitte gördüğünü 20 fitte gördüğünüz anlamına gelir – hala çok bulanık, ancak sadece ışık algısından çok daha fazlası. Bu denemelerdeki hastaların hiçbiri keskin, günlük görme gibi bir şey geri kazanmadı, ancak birçoğu için bu, tam körlüğe göre dramatik bir iyileşmeydi.
Aynı derecede önemli olarak, erken güvenlik verileri iyi görünüyor. Bu denemelerde tedaviyle ilişkili ciddi yan etki bildirilmedi (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Göz içindeki hafif iltihaplanma veya geçici basınç artışları – herhangi bir göz enjeksiyonuyla yaygın olan durumlar – standart damlalarla kolayca yönetildi. Şu ana kadar, gözde yüksek mühendislik ürünü yabancı bir protein bulunması beklenmedik sorunlara neden olmadı. Bu kadar çok tedavinin zaten hassas gözlere zarar verebileceği düşünüldüğünde, bu güvenlik profili çok cesaret verici.
Hangi görme iyileşmeleri bildirildi?
MCO-010 sonrası hastaların gerçekte ne görmeye başladığını ve bunun normal görme ile nasıl karşılaştırıldığını tam olarak anlamamız gerekiyor. "Işık görme" açısından tedavi kesinlikle yardımcı oldu. Tedavi edilen tüm hastalar sadece ışığı algılamaktan (bir ışığın açık mı kapalı mı olduğunu söylemekten) ışık desenlerini algılamaya geçti. Örneğin, hareket eden parlak bir nesneyi takip edebilir veya bir LED panelin yanıp sönüp sönmediğini veya karanlık olup olmadığını anlayabilirlerdi. Bu da mühendislik ürünü hücrelerin gerçekten ışık sinyallerini aldığını gösteriyor.
"Şekilleri veya hareketi görme" açısından hastalar en büyük ilerlemeyi kaydetti. Test koşullarında, her hasta daha önce yapamadığı yüksek kontrastlı şekilleri (siyah üzerinde büyük beyaz bir kare veya daire gibi) tanıyabildi. Ayrıca bir ekranda hareket eden çizgileri veya büyük harfleri de algılayabildiler. Bu durum hareketliliklerine de yansıdı: eskiden kör bir şekilde tökezleyen hastalar, 8. haftaya kadar loş ışıklı bir koridorda engellerin etrafından dolaşmayı öğrendiler (www.marinbio.com). Kısacası, hastalar sadece ışık algısından bir şeyler "görebilmeye" – temel ana hatlar, kenarlar ve hareket – geçerek çevrelerinin kaba bir görsel haritasını elde ettiler (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov) (www.ophthalmologytimes.com).
Ancak, bu basit iyileşmeler ile faydalı günlük görme arasındaki farkı anlamak çok önemlidir. Tedaviden sonra bile, normal standartlara göre görme çok zayıf kaldı. Bildirilen en iyi sonuçlar (20/400) hala şiddetli görme bozukluğu olarak sınıflandırılmaktadır; standart baskıyı okumak veya yüzleri tanımak için gereken netliğin çok altındadır. Hastalar kitap okuyamadı, ince detayları ayırt edemedi veya parlak gün ışığında iyi göremedi. Bir uzman, hastaların %50'sinin “önemli görme” kazandığını belirtirken, bunun genellikle sadece ışığı algılamaktan bir göz tablosundaki büyük bir sırayı okumaya geçmek anlamına geldiğini kaydetti (www.ophthalmologytimes.com) (www.ophthalmologytimes.com).
Gerçek hayatta, bu görme seviyesi, güneş ışığı ile gölge arasındaki farkı görmek veya bir kişinin önünüzde sallandığında varlığını fark etmek gibi şeylere dönüşür. Birçok görme engelli birey için, sadece bu temel farkındalığı kazanmak bile büyük bir adımdır. Ancak günlük işler – okuma, televizyon izleme, uzaktan arkadaşları tanıma – mevcut sonuçlarla hala ulaşılamaz durumdadır. Araştırmacılar, şu ana kadarki görmenin ilkel olduğunu vurguluyor: bunu, çevredeki parlak şeylerin siyah-beyaz, düşük çözünürlüklü bir görüntüsü olarak düşünün, normalde sahip olduğumuz renkli, ayrıntılı görme gibi değil.
(NOT: Bu bir glokom tedavisi değildir)
Açık olmak önemlidir: tüm bu araştırma, retina'nın fotoreseptör hücrelerinin kaybolduğu retinitis pigmentosa gibi hastalıklara odaklanmıştır. Glokom farklı bir göz problemidir: glokomda sorun, optik sinirdeki hasardan (genellikle yüksek basınçtan kaynaklanan) kaynaklanır, fotoreseptör kaybından değil. MCO-010, retina hücrelerini yeniden aktive ederek çalışır, bu nedenle glokomdan kaynaklanan görme kaybını geri getirmez.
Glokom, dünya genelinde geri dönüşü olmayan körlüğün önde gelen nedenlerinden biridir (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Biyolojisi farklı olduğu için, glokomlu hastalar bu spesifik tedaviden faydalanamaz. Ancak, görme biliminin bir alanındaki ilerlemeler, herhangi bir göz hastalığı olan hastalar için ilham verici olabilir. Büyük resim, araştırmacıların bir zamanlar umutsuz olduğu düşünülen göz ve sinir sisteminin parçalarını onarmayı öğrendikleridir. Gen terapisi ve optogenetik gibi teknikler, sinir hücrelerinin yenilenmesi gereken her yerde – belki bir gün optik sinirde bile – uygulama alanı bulabilir. Bu arada, diğer görme engelli hastaların bir miktar görmeyi geri kazanabildiğini bilmek, herhangi bir nedenle görme kaybı olan herkese umut verebilir.
Glokom hastaları neden yine de bunu ilginç bulabilir?
MCO-010 glokomu tedavi etmese de, bu araştırma genel nedenlerden dolayı cesaret vericidir. İlk olarak, bilimin ilerlediğini ve birçok farklı göz rahatsızlığına yardımcı olabilecek yollar bulunduğunu gösteriyor. Hücrelere yeni ışık algılama yeteneği kazandırma fikri, gelecekte sinirle ilgili görme kaybı için benzer atılımlara ilham verebilir. İkincisi, ilgili teknoloji (gen terapisi, görme implantları, sinir rejenerasyonu) birçok görme başlangıç şirketi arasında paylaşılmaktadır. Glokom hastaları bu alanları takip edebilir: bir alandaki başarı genellikle diğer alanlarda fon ve dikkati hızlandırır. Son olarak, bazı kişilerde hem glokom hem de retina değişiklikleri bulunur, bu nedenle klinik araçlarda veya teşhislerdeki herhangi bir iyileşme dolaylı olarak onlara fayda sağlayabilir. Kısacası, MCO-010 bir glokom çözümü olmasa da, çeşitli kör edici hastalıklarla mücadele etmek için son teknoloji araştırmaların devam ettiğini hatırlatıyor ve bu da alanı ancak ileriye taşıyabilir.
MCO-010 hakkında umut vaat eden nedir?
- Bir miktar görme geri dönüyor. Denemelerde, esasen görme engelli olan hastalar gerçek görsel algı kazandı. Daha önce yapamadıkları yerlerde ışığı algılayabildiler, şekilleri ayırt edebildiler ve engelleri aşabildiler (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Bu temel kazanımlar, karanlıkta kalmış biri için hayat değiştirebilir.
- Karmaşık donanıma gerek yok. Bazı önceki yaklaşımların aksine, hastaların özel video gözlüklere veya yanıp sönen dürbünlere ihtiyacı yoktu. Tedavinin tamamı tek bir göz enjeksiyonu ile yapılır ve sonrasında hasta herhangi bir normal ışık kaynağını kullanabilir (www.ophthalmologytimes.com). Bu basitlik, tedaviyi hastalar için çok daha kolay ve güvenli hale getirir.
- Genetik nedene bakılmaksızın işe yarar. MCO-010 mutasyon-agnostik olduğu için, tek bir terapi çoğu RP hastasına yardımcı olabilir. Hangi genin bozuk olduğunu bilmek zorunda değilsiniz – hayatta kalan hücreler sadece bir ışık sensörü alır. Bu geniş vaat, farklı RP mutasyonlarına sahip binlerce kişi için bu yaklaşımı çekici hale getiriyor.
- Gerçek dünya iyileşmeleri gözlendi. Daha büyük denemede, doktorlar herhangi bir cihaz yardımı olmadan bile istatistiksel olarak önemli kazanımlar gördüler. Örneğin, hastaların yaklaşık yarısı standart bir göz tablosunda üç ek görme satırı kazandı – bu popülasyon için çok etkileyici (www.ophthalmologytimes.com). Hastalar ayrıca görme rehberli hareketlilik parkurlarında daha iyi dereceler gösterdi.
- Şimdiye kadar güvenli görünüyor. Klinikte ciddi advers olay bildirilmedi. Hastalar mühendislik ürünü proteini büyük bir iltihaplanma veya immün reaksiyon olmadan tolere etti (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Güvenlik tabii ki açık bir soru olmaya devam ediyor, ancak erken sinyaller güven verici.
Hala öğrenmemiz gerekenler
- Uzun vadeli etkiler ve tutarlılık. Şimdiye kadarki denemeler küçüktü (başlangıçta sadece 4 hasta, daha sonra birkaç düzine). Terapinin farklı insanlar için ne kadar iyi çalıştığını doğrulamak için daha büyük Faz 3 çalışmalarına ihtiyacımız var. Bilim insanları ayrıca hastaları yıllarca izlemelidir – etkinin ne kadar sürdüğünü veya görmenin zamanla azalıp azalmadığını henüz bilmiyoruz.
- Günlük görme kalitesi. Gelecekteki denemeler, hastaların bu görmeyi günlük hayatta gerçekten kullanıp kullanamayacaklarını test edecek. Örneğin, uzaktan bir kapıyı ayırt edebilirler mi veya bir aile üyesinin yüzünü tanıyabilirler mi? Şu ana kadar testler sınırlıydı (ekrandaki şekiller, navigasyon parkurları). Araştırmacıların bu küçük kazanımların bile pratik faydalara dönüşüp dönüşmediğini ve ek yardımcıların (artırılmış gerçeklik gözlükleri gibi) sonuçları daha da iyileştirip iyileştiremeyeceğini görmesi gerekiyor.
- Kim en iyi yanıt verir? Denemeye katılan herkes iyileşmedi ve bilim insanları bunun nedenini henüz tam olarak anlamıyor. AAV'nin retinada tam olarak nereye indiği, hayatta kalan bipolar hücrelerin ne kadar yoğun olduğu veya bir hastanın retinasının ne kadar hızlı dejenere olduğu gibi faktörlerin hepsi önemli olabilir. İyi yanıt verenleri belirlemek, tedaviyi doğru hastalara göre uyarlamaya yardımcı olacaktır.
- Optimal dozaj ve güvenlik. Doğru doz hala ayarlanıyor. Çok az ürün etkili olmayabilirken, çok fazla ürün iltihaplanma riskine yol açabilir. Şu ana kadar seçilen doz güvenli görünüyor, ancak daha büyük denemeler daha nadir yan etkileri ortaya çıkarabilir. Katarakt oluşumu veya daha fazla hastayla ortaya çıkabilecek immün reaksiyonlar gibi sorunlar için dikkatli izleme gerekecektir.
- Daha geniş etki (renk, kontrast, merkezi görme). Mevcut opsin geniş spektrumlu ışık için tasarlanmıştır, ancak renkleri algılamaz. Araştırmacılar görsel deneyimlerin gerçekten ne kadar zengin veya zayıf olduğunu bilmek istiyor. Hastalar farklı renkleri veya tonları ayırt edebilirler mi? Bu terapi, merkezi görmeyi (detaylar için önemli) ve çevresel görmeyi iyileştirebilir mi? Bu detaylar tedavinin ne kadar faydalı olacağını etkileyecektir.
Bu açık soruların her biri devam eden ve gelecekteki denemelerde ele alınacaktır. Şimdilik, klinisyenler ve hastalar dengeli bir bakış açısı benimsemelidir: MCO-010, görme engellilerin görmesini geri kazandırmada benzersiz ve heyecan verici bir ilerlemeyi temsil etmektedir (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov) (www.ophthalmologytimes.com). Ancak bu tam bir tedavi değildir. Bazı insanlarda minimal bir ışık algılama yeteneğini açan ilk adımdır. Sadece daha fazla araştırmayla bunun güvenilir, yaygın olarak faydalı bir terapi olup olamayacağını göreceğiz.
Sonuç: MCO-010, retinitis pigmentosa için, retina hücrelerine yeni ışık reseptörleri vererek bazı görme engelli hastaların tekrar ışığı ve şekilleri algılamasını sağlayan, optogenetik kullanan yeni bir gen terapisidir. Son deneme verileri, tedavi edilen hastaların önemli bir kısmı için görme ve hareketlilikte açık, küçük iyileşmeler gösteriyor (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov) (www.ophthalmologytimes.com). Bu konsept kanıtı önemli bir atılımdır: retina hücrelerini yeniden programlayarak görmeyi geri kazanmanın mümkün olduğunu doğrular. Aynı zamanda, hastaların bu terapinin hala deneysel olduğunu bilmeleri gerekir. Şu anda sadece çok düşük çözünürlüklü bir görme sağlar, tıpkı siyah-beyaz bir siluet veya karanlık bir odadaki bulanık bir nesne gibi, normal görme gibi değil. Bununla birlikte, bir zamanlar tamamen görme engelli olan insanlarda herhangi bir görmenin geri kazanılmış olması gerçekten cesaret vericidir (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov) (www.ophthalmologytimes.com). Araştırma hızla ilerliyor ve muhtemelen birkaç yıl içinde daha büyük denemeler bize daha fazlasını söyleyecek. Şimdilik MCO-010, bilimin görme yeteneğini kaybeden insanlar için ışıkları – yavaş yavaş – tekrar açabileceği umudunu veriyor.
Kaynaklar: Önde gelen göz araştırmacılarından ve dergilerinden yakın tarihli raporlar, MCO-010 denemelerini ve sonuçlarını detaylandırmaktadır (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov) (www.ophthalmologytimes.com) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Bunlar arasında Molecular Therapy dergisinde yayınlanan açık etiketli bir çalışma (Mart 2025) ve Ophthalmology Times dergisindeki (Ekim 2024) Faz 2b verilerini açıklayan konferans raporları bulunmaktadır. Yukarıdaki özet, bunlara ve deneme sonuçlarına ilişkin ilgili hakemli hesaplara dayanmaktadır.