Urinsyra: Antioxidant kontra pro-oxidant vid glaukom

Introduktion: Glaukom är en progressiv sjukdom i synnerven där oxidativ stress och vaskulär dysfunktion anses bidra till förlust av retinala ganglieceller. Urinsyra (UA), slutprodukten av purinmetabolismen, är av växande intresse eftersom den cirkulerar i höga nivåer hos människor och har komplexa redoxeffekter. I blodet är UA en potent antioxidant (som oskadliggör radikaler i plasma) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Inne i celler eller som kristaller kan UA dock främja inflammation och oxidativ stress. Nya studier om glaukom har rapporterat motsägelsefulla fynd: vissa tyder på att högre serum-UA korrelerar med sämre glaukom, medan andra antyder motsatsen. Vi granskar dessa data och utforskar hur UA samverkar med autonoma (hjärtfrekvensvariabilitet), endoteliala och njurfaktorer. Vi överväger också vanliga giktmediciner (som sänker UA) och deras potentiella ögoneffekter. Personliga analyser efter kön, njurhälsa och metabol status är motiverade. Slutligen beskriver vi enkla urin-/blodprover (t.ex. serum-UA och njurpaneler) som en person kan ta och tolka för att bedöma riskfaktorer.

Urinsyra och glaukom: Motsägelsefulla kliniska bevis

Studier av serum-UA hos glaukompatienter har gett blandade resultat. En systematisk översikt och meta-analys från 2023 (1 221 glaukompatienter vs. 1 342 kontroller) fann att genomsnittlig serum-UA var något högre i glaukomfall med cirka 0,13 mg/dL – inte statistiskt signifikant (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). I den översikten fann tre av sex studier faktiskt lägre UA hos glaukompatienter (vilket tyder på en skyddande antioxidantroll), medan tre fann högre UA vid glaukom (vilket tyder på UA som en riskmarkör) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Till exempel noterade en rapport om primärt öppenvinkelglaukom (POAG) signifikant lägre UA-nivåer hos patienter än hos kontroller, med den lägsta UA-nivån hos dem med den mest allvarliga synfältsförlusten (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Den studien visade till och med att trenden mellan UA och glaukom var starkast hos män (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). I kontrast fann andra studier högre UA vid glaukom. Elisaf et al. rapporterade att POAG-personer (utan diabetes) hade högre UA (≈6,2 mg/dL) än åldersmatchade icke-glaukomkontroller (≈5,0 mg/dL, P=0,006) (www.sciencedirect.com). En annan studie fann att patienter med normaltrycksglaukom (NTG) hade högre UA än kontroller (5,8 vs 4,9 mg/dL) (www.sciencedirect.com). Dessa skillnader kan relatera till glaukomsubtyper (t.ex. NTG vs. trångvinkelglaukom) eller populationsskillnader. Till exempel fann flera kinesiska kohorter lägre UA vid akut trångvinkelglaukom och långsammare glaukomprogression hos dem med högre UA (www.sciencedirect.com) (www.sciencedirect.com).

Sammanfattningsvis tyder vissa data på en skyddande roll (lägre UA vid sämre glaukom) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov), medan andra antyder att UA är en riskfaktor (högre UA i glaukomfall) (www.sciencedirect.com) (www.sciencedirect.com). Detta motsatta mönster ligger till grund för paradoxen ”antioxidant kontra pro-oxidant”. Eftersom mänskliga studier skiljer sig åt i design, glaukomdefinition och populationer, saknas konsensus. Läkare och patienter bör notera att bevisen är osäkra: UA kan återspegla antingen otillräckligt antioxidantförsvar (om lågt) eller systemisk metabol stress (om högt).

Urinsyrans biokemi: Antioxidant kontra pro-oxidant

Biokemiskt har UA en klassisk dubbel natur. I blodet är urat faktiskt en av de viktigaste antioxidanterna. Den kan till exempel fånga upp singlettsyre, peroxyl- och hydroxylradikaler (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Evolutionärt förlorade människor enzymet urikas så att cirkulerande UA (~300–400 μM) avsevärt bidrar till plasmans antioxidantkapacitet. I centrala nervsystemet kan detta skydda neuroner: djurstudier visar att UA-administration skyddar hippocampusneuroner från oxidativ skada (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Därmed har akuta ökningar av UA (t.ex. efter ischemi) ibland varit neuroprotektiva.

Men paradoxalt nog är kroniskt hög UA epidemiologiskt kopplat till tillstånd av oxidativ stress: fetma, hypertoni, metaboliskt syndrom och njursjukdom (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Hur kan en stark antioxidant korrelera med oxidativa sjukdomar? Lösningen är att UA:s effekter beror på sammanhanget. Inne i celler eller när den interagerar med andra molekyler kan UA bli en pro-oxidant. Till exempel kan urat reagera med peroxinitrit för att bilda radikaler som oxiderar lipider (inklusive LDL) och skadar membran (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). I endotel- och adiposceller utlöser höga UA oxidativa stressvägar (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Experimentella studier visar att tillsats av UA till odlade adipocyter eller vaskulära celler ökar intracellulärt reaktivt syre och inträde i inflammatoriska tillstånd (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Sammanfattningsvis: UA är antioxidativt i blodomloppet men kan generera ROS och inflammation i vävnader (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

I ögat kan UA bilda nålliknande mononatriumuratkristaller som framkallar inflammation. Fallrapporter beskriver ”okulär tofatös gikt”, där GH-avlagringar i ögonstrukturer utlöser uveit och högt intraokulärt tryck (IOP) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). I djurmodeller minskade blockering av UA-produktion ögoninflammation: till exempel sänkte en ögonfilm med långsam frisättning av febuxostat (en xantinoxidasinhibitor) IOP och inflammation hos kaniner med experimentellt inducerad okulär gikt (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Även om det är sällsynt, belyser dessa fynd att UA-driven inflammation kan uppstå i ögonvävnader.

I ett bredare perspektiv antyder paradoxen att måttliga UA-nivåer kan vara fördelaktiga (antioxidant), men att överdrivna eller kristalliserande UA-nivåer är skadliga (pro-oxidant). Inom glaukomforskning innebär detta att båda tolkningarna är rimliga: låg UA kan innebära brist på en nödvändig fri radikalfångare, medan hög UA kan återspegla vaskulär/renal samsjuklighet som förvärrar synnervskador.

Hjärtfrekvensvariabilitet, autonom dysfunktion och urinsyra

Utöver direkta oxidativa effekter kan UA kopplas till glaukom via systemiska autonoma och kardiovaskulära faktorer. Hjärtfrekvensvariabilitet (HRV) är en icke-invasiv markör för autonom balans. Låg HRV (som indikerar sympatisk överaktivitet) har associerats med glaukomprogression i flera studier. Separat är förhöjd UA kopplad till hjärtarytmier och autonom dysreglering. I en koreansk befolkningsundersökning av ~10 800 vuxna tredubblades nästan oddsen för oregelbunden hjärtfrekvens (total arytmirisk) vid hyperurikemi (UA ≥7 mg/dL hos män, ≥6 hos kvinnor) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Detta samband mellan hyperurikemi och arytmi kvarstod efter justering för ålder, kön, hypertoni, diabetes, CKD och rökning (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Hos patienter med kronisk njursjukdom som genomgick dialys hade de med hyperurikemi mindre ökningar i HRV efter dialys, vilket återigen återspeglar nedsatt autonom återhämtning (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Eftersom glaukom (särskilt normaltryckstyper) också har associerats med autonom dysfunktion, är det troligt att höga UA-nivåer indirekt kan förvärra glaukom genom att påverka blodtrycks- och hjärtfrekvensmönster. Om hyperurikemi driver sympatisk ton, kan till exempel den okulära perfusionen äventyras. Data som direkt kopplar UA till HRV vid glaukom är fortfarande framväxande, men det bredare mönstret antyder att UA och ANS-funktion är kopplade.

Endotelial dysfunktion och urinsyra

Endotelfunktion (blodkärlens förmåga att vidgas via kväveoxid) är avgörande för ett hälsosamt okulärt blodflöde. Kronisk hyperurikemi har visat sig försämra endotelfunktionen systemiskt. I en stor japansk kohortstudie (n=1000) associerades högre serum-UA starkt med nedsatt flödesmedierad dilatation (FMD), ett mått på endotelhälsa (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Sambandet var särskilt tydligt hos kvinnor och hos individer som inte använde antihypertensiva läkemedel (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Med andra ord hade personer med högre UA stelare kärl och minskad NO-medierad dilatation. Även hos friska vuxna tros UA-ackumulering minska NO och öka pro-inflammatoriska signaler. Analogt skulle komprometterad endotelfunktion kunna minska perfusionen och motståndskraften i synnervshuvudet.

Omvänt fann vissa mindre studier ingen association mellan UA och endotelmarkörer hos friska individer, så effekten kan kräva befintlig metabol stress. Icke desto mindre, med tanke på att många glaukompatienter (särskilt med normaltrycksglaukom eller exfolieringssyndrom) har samexisterande vaskulära riskfaktorer, skulle hyperurikemi kunna tippa balansen mot dysfunktion. Detta understryker att UA:s vaskulära påverkan – särskilt på mikrocirkulationen – kan påverka glaukomrisken eller progressionen.

Metabolt syndrom, njurfunktion och urinsyra

Höga urinsyranivåer förekommer ofta vid metabolt syndrom och föregår eller förutsäger diabetes. Insulinresistens i sig kan höja UA genom att minska njurens utsöndring. En översikt noterade att även hos personer utan uppenbar gikt var högre UA-nivåer oberoende kopplade till särdrag hos metaboliskt syndrom och prediabetes (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Hyperinsulinemi minskar njurens uratutsöndring, vilket skapar en ond cirkel: mer UA försämrar endotelial NO och förvärrar insulinresistens (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Med andra ord förstärker UA och metabola faktorer (fetma, hypertoni, lipider, glukos) varandra. Eftersom metaboliskt syndrom är associerat med glaukom kan UA vara ett gemensamt element. Stratifierade analyser bör därför justera för fetma, blodsocker och lipidnivåer vid bedömning av UA:s effekt på glaukomrisk.

Kronisk njursjukdom (CKD) är en annan viktig samsjuklighet. Njuren renar normalt bort det mesta av UA, så nedsatt njurfunktion får UA att stiga. UA i sig kan också bidra till CKD-progression. Faktum är att ”förhöjd serumurinsyra är en markör för minskad njurfunktion” och kan spela en kausal roll i CKD och hypertoni (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Stora populationsstudier visar att högre UA förutsäger snabbare njurnedgång och högre risk för njursjukdom i slutstadiet. Viktigt är att flera epidemiologiska studier har funnit att glaukompatienter har en markant högre incidens av CKD. Till exempel fann en koreansk nationell kohort (>478 000 individer) att primärt öppenvinkelglaukom ökade risken för att utveckla CKD med över 7 gånger (HR ≈7,6) (www.sciencedirect.com). Nydiagnostiserade glaukompatienter hade också mycket högre frekvens av akut njurskada och njursvikt än icke-glaukompatienter (www.sciencedirect.com). Denna samexistens antyder gemensam patofysiologi – möjligen via mikrovaskulär skada eller tryckreglering – och pekar på UA som en gemensam länk. Faktum är att UA kallas en ”nyckelaktör i njursjukdomens patofysiologi” och en markör för CKD (www.sciencedirect.com) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Sammanfattningsvis medierar njurhälsa UA-nivåer och glaukomrisk: dåliga njurar höjer UA och kan också oberoende påverka intraokulär och cerebrovaskulär dynamik.

Giktbehandlingar och okulära effekter

Med tanke på samspelet mellan UA och glaukomrelaterade faktorer kan man fråga sig om uratsänkande terapier påverkar ögonhälsan. Vanliga giktmediciner inkluderar xantinoxidasinhibitorer (allopurinol, febuxostat) och antiinflammatoriska medel (kolkicin, NSAID).

• Allopurinol: Allopurinol, en decennier gammal XO-inhibitor, kan sällan orsaka okulära biverkningar sekundärt till överkänslighet (t.ex. Stevens–Johnsons syndrom med konjunktivit), även om dessa är mycket sällsynta. Intressant nog, i en omfattande översikt av systemiska läkemedel, listades allopurinol som associerat med kataraktbildning (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Bevisen för detta är inte starkt kausala, men patienter som tar allopurinol långvarigt kan nämna det under oftalmologiska undersökningar. Å andra sidan tyder djurmodeller på att allopurinol kan skydda näthinnan: hos diabetiska råttor minskade allopurinol näthinneinflammation och vaskulärt läckage genom att sänka UA och oxidativ stress (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Det finns också spekulationer om att skydd av retinala ganglieceller med antioxidantterapi kan vara fördelaktigt, även om inga mänskliga studier specifikt har testat allopurinol för glaukom.

• Febuxostat: Febuxostat, en nyare XO-inhibitor, har en annan säkerhetsprofil. En stor populationsstudie (Korea, n>200 000) fann ingen skillnad i risken för retinala mikrovaskulära komplikationer mellan nya användare av febuxostat jämfört med allopurinol under en uppföljningsperiod på ~200 dagar (www.nature.com). Detta tyder på att inget av läkemedlen unikt predisponerar för (eller skyddar mot) ischemisk näthinnesjukdom hos diabetiker eller giktpatienter. Intrigerande nog levererade ett nyligen experimentellt tillvägagångssätt febuxostat i en ögondroppsfilm och uppnådde en ihållande sänkning av IOP och intraokulär inflammation i en gikt-ögonmodell (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Detta antyder att lokal uratsänkning kan lindra kristallin inflammation, men den kliniska relevansen är osäker.

• Kolkicin och andra: Kolkicin används vid giktanfall; dess okulära biverkningar är inte väldokumenterade. Vi identifierade inga specifika glaukomrisker från kolkicin. Generella antiinflammatoriska giktbehandlingar (steroider, NSAID) är kända för att höja IOP eller orsaka katarakter, men dessa är systemiska steroidbiverkningar snarare än specifika urateffekter.

I praktiken bör glaukompatienter med gikt fortsätta med nödvändig giktterapi. Det finns inga tydliga bevis för att allopurinol eller febuxostat förvärrar glaukom eller att de kan stoppa det. Men eftersom höga UA-nivåer kan bidra till oxidativ/metabol skada, menar vissa kliniker att det är klokt att optimera uratnivåerna inom normalområdet. Alla patienter som behandlas med giktläkemedel bör genomgå regelbundna ögonundersökningar som en del av den allmänna hälsokontrollen.

Könsskillnader och stratifierade analyser

Kön (biologiskt kön) påverkar UA och vaskulär risk. Män har naturligt högre normala UA-nivåer än premenopausala kvinnor. I många studier av kärlsjukdom tenderar förhöjd UA att vara en starkare riskmarkör hos kvinnor (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Till exempel fann den japanska endotelstudien att kopplingen mellan UA och endotelial dysfunktion var mer uttalad hos kvinnor (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Följaktligen bör analyser av UA vid glaukom stratifieras efter kön. Det är möjligt att samma UA-nivå kan representera en högre relativ risk hos kvinnor.

Metabola faktorer påverkar också UA olika beroende på kön. Kvinnor med metaboliskt syndrom kan ha högre relativa UA-ökningar. Ålder är också relevant: UA stiger efter klimakteriet.

Stratifiering efter njurfunktion är också viktigt. Eftersom CKD drastiskt förändrar UA måste studier justera eller stratifiera efter njurhälsa (eGFR eller albuminuri). En mild UA-höjning hos någon med CKD kan vara mindre oroande (eftersom GFR är lågt) än samma UA i en frisk njure. Omvänt antyder höga UA-nivåer hos en person med normal GFR överproduktion och kan signalera andra risker.

Slutligen ligger metaboliskt syndrom (fetma, diabetes, hypertoni, dyslipidemi) till grund för både UA-höjning och glaukomrisk. Framtida forskning bör analysera undergrupper: t.ex. glaukompatienter med jämfört med utan metaboliskt syndrom, eller efter HbA1c-nivåer, för att se om UA:s effekt på glaukom modifieras av dessa faktorer (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Tillgängliga tester och hur man tolkar dem

Individer som är intresserade av att övervaka UA-relaterad risk kan begära flera rutinmässiga laboratorietester. Dessa kan beställas av en läkare eller via laboratorietjänster med direktåtkomst. Viktiga tester inkluderar:

• Serum-urinsyra: Ett enkelt blodprov. Normala intervaller är ungefär 4,0–8,5 mg/dL hos vuxna män och 2,7–7,3 mg/dL hos vuxna kvinnor (emedicine.medscape.com). (Värdena varierar något beroende på laboratorium.) Ett värde över det övre intervallet kallas hyperurikemi. Till exempel skulle en man med 9 mg/dL eller en kvinna med 7,5 mg/dL ligga över det normala. Höga värden tyder på ökad risk för gikt och kan återspegla minskad njurclearance eller hög purinomsättning (emedicine.medscape.com). Extremt låga UA-nivåer (t.ex. <2 mg/dL) är ovanligt och oftast inte oroande förutom vid sällsynta genetiska tillstånd. Generellt:

  • UA i övre-normala intervallet (t.ex. 6–7 mg/dL) kan ses hos friska människor, men om det åtföljs av andra riskfaktorer (fetma, njursjukdom, hypertoni) kan det motivera livsstilsförändringar och uppföljning.
  • UA över normalt bör föranleda utvärdering av gikt-symtom och njurfunktion (se nedan).

• Basal metabol panel (BMP) / Njurfunktion: Detta blodprov inkluderar serum-kreatinin och beräknad glomerulär filtrationshastighet (eGFR). Normalt kreatinin är ungefär 0,6–1,2 mg/dL (högre gräns hos män, lägre gräns hos kvinnor beroende på muskelmassa) (emedicine.medscape.com). Viktigare är att laboratorier automatiskt beräknar eGFR (som justerar för ålder, kön, etnicitet). Ett eGFR > 60 mL/min/1.73m² anses vara acceptabel njurfunktion; värden som ihållande ligger under 60 indikerar kronisk njursjukdom (CKD). Om eGFR är lågt minskar njurarnas förmåga att rensa bort UA, så ett förhöjt UA i den situationen kan förklaras av CKD. Kliniskt sett, om eGFR ≥90 har du normal funktion; 60–89 är milt nedsatt; under 60 tyder på måttlig till svår CKD.

• Urinalys / Urinalbumin: Ett urinprov kan upptäcka mikroalbuminuri, ett tidigt tecken på mikrovaskulär njurskada. Även om det inte direkt handlar om UA, signalerar det njurens endotelhälsa. Normalt albumin-kreatininkvot (ACR) i urinen är <17 mg/g hos män och <25 mg/g hos kvinnor (emedicine.medscape.com). En ACR över 30 mg/g (30–300 mg/g) definierar mikroalbuminuri (emedicine.medscape.com). Förhöjt albumin i urinen tyder på njurpåverkan (t.ex. hypertoni eller tidig diabetisk njursjukdom). Om sådana tester är höga-normala eller förhöjda bör samma UA-värde tolkas försiktigt – även UA i normalområdet kan vara för högt om njurarna är delvis nedsatta.

• Blodglukos och lipider: Eftersom UA är starkt kopplat till metaboliskt syndrom är det klokt att kontrollera fasteglukos, HbA1c och en lipidpanel. Förhöjt glukos eller HbA1c (>5,6%) indikerar nedsatt glukosmetabolism; höga triglycerider eller lågt HDL är också metabola tecken. Dessa tester är allmänt tillgängliga på laboratorier med direktåtkomst. Tolkningen följer vanliga riktlinjer (t.ex. fasteglukos & HbA1c för diabetesrisk, LDL för kolesterolhantering). Även prediabetes väcker oro för metaboliskt syndrom, vilket ofta åtföljer hyperurikemi och vaskulär risk.

• Övrigt: Blodtrycksmätning, även om det inte är ett blodprov, är viktigt – både hypertoni och UA skadar kärlen synergistiskt (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Blodtryckskontroller hemma eller på apotek kan inkluderas i riskbedömningen. (Enheter som Fitbit mäter HRV, men det är betydligt mindre standardiserat för egenanvändning.)

Alla dessa tester kan ofta beställas av en primärvårdsläkare eller via konsumentlaboratorier (Quest/LabCorp direktåtkomst, etc.). Resultaten bör diskuteras med en läkare. Som en tumregel:

• Högt UA eller lågt eGFR motiverar ytterligare utvärdering. Livsstilsåtgärder (minska rött kött, alkohol; kontrollera vikt) kan sänka UA. Läkemedel (som allopurinol) ordineras vid giktanfall eller mycket höga UA-nivåer.
• Gränsfall UA med normala socker- och lipidnivåer övervakas vanligtvis.
• Mikroalbuminuri eller nedsatt eGFR indikerar behov av njurskydd.
• Alla avvikelser bör utlösa en holistisk strategi (kost, motion, blodtryck, glykemisk kontroll), eftersom UA är en del av metabol och vaskulär hälsa.

Regelbunden övervakning (t.ex. årliga kontroller) kan spåra förändringar. Viktigt är att resultat nära tröskelvärden (t.ex. UA 7,2 mg/dL hos en kvinna eller 8,5 hos en man) kan föranleda förebyggande åtgärder även om de tekniskt sett är ”normala”.

Slutsats

Sammanfattningsvis intar serumurat en komplex plats i glaukomets biologi. Det är teoretiskt skyddande som en kraftfull antioxidant, men ändå epidemiologiskt misstänkt som en markör för vaskulär och metabol stress. Mänskliga data om glaukom är inte entydiga – studier visar både högre och lägre UA hos patienter. Den dubbla rollen är logisk biokemiskt: UA bekämpar fria radikaler i plasma (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) men kan främja oxidativ skada i vävnader (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Dess inverkan på hjärtfrekvensvariabilitet och endotelfunktion antyder att systemisk hyperurikemi kan förstärka glaukomskada via blodflödesdysreglering (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Njurfunktionsnedsättning knyter ihop säcken hårdare, eftersom dålig njurclearance höjer UA och separat påverkar ögonhälsan (www.sciencedirect.com) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Med tanke på oklarheterna bör framtida glaukomstudier stratifiera efter kön, njurstatus och metaboliskt syndrom.

För kliniker och patienter är det praktiska budskapet att UA är en modifierbar riskfaktor. Även om vi inte rekommenderar UA-sänkning specifikt för att behandla glaukom, gynnar kontroll av höga uratnivåer (genom kost eller medicinering) den övergripande vaskulära hälsan och förhindrar gikt. Patienter som oroar sig för glaukomrisk kan överväga att kontrollera sina urinsyra- och relaterade laboratorievärden och åtgärda eventuella avvikelser. Fortsatt forskning kommer att klargöra om kroniskt optimala UA-nivåer (varken för höga eller för låga) skyddar synen hos mottagliga individer.