Åldrande, senescens och glaukom

Glaukom är en ledande orsak till blindhet och dess risk ökar med åldern. I åldrade ögon kan celler hamna i ett senescent tillstånd – de slutar dela sig men förblir levande – och släppa ut skadliga signaler som kallas senescence-associated secretory phenotype (SASP). Senescenta celler i ögat kan förvärra sjukdomen. Till exempel blir åldrade trabekelverks-celler (filtret framför ögat) stela och igentäppta, vilket höjer ögontrycket (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). I näthinnan och synnerven frisätter senescenta celler cytokiner (som IL-6, IL-8, IL-1β) och enzymer (MMP) som orsakar inflammation, vävnadsombyggnad och nervcellsdöd (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Dessa SASP-faktorer har hittats i mänskliga glaukomögon och djurmodeller av ögontryck, där de driver skador på retinaganglieceller (RGC) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Att rikta in sig på dessa celler är en ny idé: att ta bort eller tysta dem kan hjälpa till att skydda synnerven.

Senescens i ögat

Senescenta celler ackumuleras i viktiga ögonvävnader. I trabekelverket (TM) förstyvar senescens nätverket och ökar motståndet mot vätskeutflöde (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Detta höjer det intraokulära trycket, en huvudriskfaktor för glaukom. Hos människor med glaukom har fler senescenta TM-celler (markerade av enzymer som SA-β-gal, eller proteiner p16^INK4a och p21^CIP1) mätts jämfört med normala ögon (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Höga nivåer av p16 och p21 i TM-celler korrelerar med glaukom och färre TM-celler överlever till hög ålder (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

I synnervshuvudet och näthinnan orsakar åldrande och stress att RGC och stödjeceller (astrocyter, mikroglia) blir senescenta. Dessa celler utsöndrar sedan SASP-faktorer – proinflammatoriska cytokiner (IL-6, IL-1β, IL-8), kemokiner (CCL2, CXCL5) och matrixmetalloproteinaser – som förgiftar närliggande nervceller och sprider senescens till grannar (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). I musmodeller av högt ögontryck och i mänsklig glaukomvävnad har förhöjda nivåer av IL-6, IL-1β, IL-8 och andra SASP-markörer hittats, kopplade till kronisk inflammation och RGC-död (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Således bidrar senescens och SASP till TM-dysfunktion och synnervsskador vid glaukom.

Quercetin och Fisetin som senolytika

Senolytiska läkemedel är medel som dödar senescenta celler, medan senomorfika dämpar deras skadliga utsöndringar. Quercetin och fisetin är naturliga flavonoider med senolytisk eller senomorf aktivitet. Quercetin finns i många frukter och grönsaker och är känd som en antioxidant. Forskning visar att quercetin selektivt kan eliminera senescenta celler och dämpa SASP (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Det har också antiinflammatoriska och antioxidativa egenskaper i ögat. I modeller av näthinnespänning ökar quercetin skyddande enzymer (som Nrf2 och HO-1) och minskar celldöd (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Som senolytikum undertrycker quercetin NF-κB (en nyckelregulator för SASP) och sänker utsöndringen av IL-6 och andra cytokiner från senescenta celler (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Fisetin, en släkting till quercetin, framstår som ett kraftfullt senolytikum. I en rapport överträffade fisetin quercetin i att döda senescenta celler i odling och hos möss (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Fisetinbehandling hos gamla möss minskade p16^INK4a och andra senescensmarkörer i vävnader, förbättrade hälsosviten och förlängde livslängden (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Fisetin används redan som ett kosttillskott och verkar säkert. Dess starka senolytiska effekt tyder på att det också kan rensa bort senescenta ögonceller. Både quercetin och fisetin har gynnsamma säkerhetsprofiler hos människor, vilket gör dem attraktiva för studier (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Prekliniska bevis vid glaukom

I glaukommodeller har borttagning av senescenta celler visat tydlig nytta. I en musmodell av akut okulär hypertension blev många RGC senescenta och aktiverade SASP-gener efter att ögontrycket höjdes (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). I den studien använde forskare ett genetiskt knep och det senolytiska läkemedlet dasatinib för att ablatera (döda) de p16^INK4a-positiva senescenta RGC:erna. Anmärkningsvärt nog räddade tidig eliminering av dessa celler de återstående RGC:erna: behandlade möss bibehöll sina synsvar och RGC-antal mycket bättre än kontroller (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Med andra ord skyddade senolysen synnerven från pågående skada.

Även om dasatinib var det läkemedel som användes där, ger det trovärdighet åt idén: om senescenta RGC och gliaceller är de skyldiga, då bör en riktad behandling mot dem hjälpa. Quercetin eller fisetin kan fungera på liknande sätt. Det finns vissa bevis för att dietärt fisetin förbättrar ögonfunktionen hos en genetisk glaukommus (DBA/2J-stammen) genom att minska näthinneinflammation och rädda nervceller (även om detta fynd behöver mer bekräftelse).

En annan studie tittade till och med på mänskliga patienter som av en slump exponerats för senolytika. I en retrospektiv granskning av glaukompatienter som råkade ta senolytiska medel (för andra tillstånd) sågs ingen skada: patienter på senolytika hade inte sämre syn, högre tryck eller snabbare synfältsförlust än matchade kontroller (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Detta antyder faktiskt att senolytika inte skadade ögat och stöder ytterligare studier av deras skyddande effekter.

Fördelar och risker med senolys i ögat

Potentiella fördelar: Att rensa bort senescenta celler i TM och synnerven kan minska inflammation och vävnadsdysfunktion. I TM kan det återställa friskare utflödeskanaler och sänka ögontrycket. I näthinnan/nervhuvudet kan det bryta cykeln av SASP-driven skada och bevara RGC som annars skulle dö. Senolys kan komplettera befintliga glaukombehandlingar (trycksänkande) genom att rikta in sig på sjukdomens ålderskomponent.

Potentiella risker: Synnerven är känslig nervvävnad. I teorin kan det att döda celler – även om de är ”zombie”-senescenta celler – ha oavsiktliga effekter. Till exempel kan vissa stödjeceller bli delvis senescenta för att begränsa skada, och deras plötsliga borttagning kan utlösa inflammation. Systemiska senolytiska läkemedel påverkar ibland även andra vävnader. Ett känt senolytikum, navitoclax, kan orsaka låga trombocyter, så läkemedelsval och dos måste vara noggranna. Quercetin och fisetin tolereras generellt väl, men höga doser eller långtidseffekter i ögat är oprövade. Varje studie måste övervaka för näthinne- eller synnervsinflammation, blödning eller funktionsförlust. Hittills har begränsade data (t.ex. den mänskliga rapporten ovan) inte visat någon uppenbar okulär toxicitet (pmc.ncbi.nlm.nih.gov), vilket är uppmuntrande.

Studiedesign, biomarkörer och övervakning

För att testa senolytika vid glaukom eller okulärt åldrande krävs en noggrant utformad studie. Möjlig design: en randomiserad, placebokontrollerad studie på patienter med tidigt glaukom eller okulär hypertension. Senolytikum (t.ex. intermittent högdosis fisetin eller quercetin) skulle ges oralt eller som ögondroppstabletter (om topikala formuleringar blir tillgängliga).

Mätpunkter: Viktiga resultat skulle inkludera standardglaukommått – intraokulärt tryck (IOP), tjocklek av retinalt nervfiberlager (RNFL) vid OCT-avbildning, synfältsmätningar och mönsterelektroretinogram (PERG) eller visuella evoked potentials (VEP) för att bedöma nervfunktionen. Förbättring eller långsammare försämring av dessa skulle vara primära signaler på neuroprotektion.

Biomarkörer: På laboratoriesidan skulle spårning av senescensbiomarkörer hjälpa till att visa målinriktning. En ledande markör är p16^INK4a. Denna cellcykelhämmare är uppreglerad i senescenta celler. I en studie skulle man kunna mäta p16^INK4a RNA- eller proteinnivåer i surrogatprover. Till exempel reflekterar blod-T-celler eller hudceller ofta organismens senescens och kan minska p16 efter terapi (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Specifikt i ögat skulle forskare kunna analysera exciderade TM-celler (om några avlägsnas vid rutinmässig glaukomkirurgi) för p16 eller SA-β-gal. Tårvätska eller kammarvatten skulle kunna analyseras för SASP-faktorer som IL-6, IL-8 och MMP (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). En minskning av dessa cytokiner efter behandling skulle antyda reducerad SASP. Seriell optisk koherenstomografi (OCT) angiografi kan också visa förändringar i blodflöde eller extracellulär matrix i TM-regionen.

Säkerhetsövervakning: Deltagare skulle genomgå regelbundna ögonundersökningar med dilaterad fundoskopi för att kontrollera inflammation, vaskulära förändringar eller pigmentförändringar. Cirkulerande inflammatoriska markörer (CRP, IL-6) och blodvärden bör övervakas (vid eventuella off-target-effekter som de som ses med andra senolytika). Om en okulär formulering används, kan åtgärder som kornealtjocklek och endotelcellantal läggas till. Den retrospektiva studien [Source 7] försäkrade att syn och IOP förblev stabila vid senolytisk exponering (pmc.ncbi.nlm.nih.gov), men en studie skulle behöva mer intensiv övervakning.

Interimsanalyser bör övervaka för eventuell minskning av synskärpan eller nya okulära symtom. Eftersom neural vävnadsomsättning är långsam kan studier behöva många månader för att se strukturell förändring, så designen kan vara en initial pilotfas på 6–12 månader. Positiva resultat kan sedan leda till större, längre studier.

Slutsats

När vi söker nya terapier för glaukom och åldrande av synnerven, erbjuder senolytika som quercetin och fisetin en ny vinkel. Genom att rikta in sig på de skadliga senescenta cellerna och deras SASP-faktorer i trabekelverket och synnervshuvudet, kan dessa föreningar minska åldersrelaterade skador. Prekliniska studier visar att rensning av senescenta celler bevarar retinaganglieceller och synen (pmc.ncbi.nlm.nih.gov), och tidiga mänskliga data tyder på att senolytika inte skadar ögat (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Noggranna kliniska studier, med mätpunkter för IOP och nervavbildning, senescensbiomarkörer (p16^INK4a och SASP-cytokiner) och vaksamma säkerhetskontroller kommer att behövas för att testa denna idé. Om det lyckas, kan senolys bli ett kraftfullt komplement i vår arsenal mot glaukom och andra åldersrelaterade optiska neuropatier.