Proteinintag, homocystein och risken för pseudoexfoliationsglaukom

Introduktion

Pseudoexfoliationssyndrom (PEX) är ett åldersrelaterat ögontillstånd som kännetecknas av ansamling av flagnande, vitt fibrillärt material på strukturer i ögats främre del (såsom linskapseln och pupillkanten) (www.frontiersin.org) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Detta material är rikt på elastiska mikrofibriller och andra extracellulära matrisproteiner, så PEX beskrivs ofta som en elastos – i huvudsak en överproduktion av elastiska fiberkomponenter i ögat (www.frontiersin.org) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Med tiden kan PEX orsaka förhöjt ögontryck och utlösa en form av glaukom (kallat pseudoexfoliationsglaukom) som skadar synnerven och kan leda till synförlust om det inte behandlas. Patienter med PEX verkar också ha högre förekomst av kärlsjukdomar (till exempel stroke eller hjärtsjukdom), vilket tyder på att systemiska faktorer kan vara involverade.

Forskare har noterat att patienter med PEX-glaukom ofta har högre blodnivåer av aminosyran homocystein än personer utan sjukdomen. Homocystein är en biprodukt av normal proteinmetabolism – det kommer från den essentiella aminosyran metionin. Koster med mycket högt proteininnehåll (särskilt animaliskt protein) kan leverera mycket metionin. Om kroppen inte fullt ut kan omvandla homocystein tillbaka till andra användbara föreningar, kan homocystein ackumuleras i blodet. I denna artikel undersöker vi hur proteinrika dieter och enkolmetabolism (som är beroende av B-vitaminer som folat och B12) kan påverka homocysteinnivåerna och därmed potentiellt påverka risken att utveckla pseudoexfoliationsglaukom. Vi kommer också att diskutera hur onormalt homocystein kan störa enzymer involverade i uppbyggnaden och ombyggnaden av ögats bindväv (särskilt LOXL1, ett lysyloxidasenzym som korsbinder elastinfibrer) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Slutligen föreslår vi hur framtida studier kan utformas för att testa dessa samband med hjälp av detaljerade kostdata, genetisk testning, blodbiomarkörer och avancerad ögonbildbehandling.

Proteinintag, metionin och homocystein

När du äter protein bryter kroppen ner det till aminosyror – proteinernas byggstenar. En aminosyra, metionin, finns rikligt i många proteiner (särskilt i rött kött, ägg och mejeriprodukter). Metionin omvandlas i kroppen till homocystein. Normalt återvinns homocystein sedan antingen till metionin eller omvandlas till cystein, och denna process är starkt beroende av B-vitaminer – folat (vitamin B9), vitamin B12 och vitamin B6. Om dessa vitaminer är otillräckliga, eller om kostmetionin är mycket högt, kan blodhomocysteinhalterna stiga.

Kontrollerade koststudier på friska frivilliga visar exakt detta samband: en 8-dagars proteinrik diet (cirka 21 % av energin från protein, jämfört med endast 9 % i en proteinfattig diet) ledde till signifikant högre homocysteinhalter efter måltid under hela dagen, även om fastehomocystein inte ändrades mycket (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov) (www.sciencedirect.com). Med andra ord, efter att personer ätit proteinrika måltider, steg deras plasmahomocystein högre än när de åt proteinfattiga måltider (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov) (www.sciencedirect.com). Forskarna noterade att ”ett högt proteinintag och därmed ett högt intag av metionin – den enda kostprekursorn till homocystein – kan höja plasmakoncentrationerna av tHcy” (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). I praktiken innebär detta att dieter mycket rika på kött, fisk, ägg eller andra metioninrika livsmedel kan övergående öka homocystein om det inte balanseras av tillräckligt med folat och B-vitaminer.

Det är viktigt att betona B-vitaminernas roll. Även personer som äter mycket protein kan hålla homocystein under kontroll om deras kost innehåller gott om folat, B12 och B6. Omvänt har vissa personer på vegetariska eller veganska dieter (som kan ha lägre metioninintag) faktiskt högre homocystein om de har brist på vitamin B12. Till exempel visade en översikt att vegetarianer (som ofta inte får köttbaserad B12) hade högre genomsnittliga homocysteinnivåer än allätare (13,2 jämfört med 10,2 μM), till stor del på grund av B12-brist (karger.com). Detta illustrerar att det inte bara är protein i sig, utan näringsbalansen: utan tillräckligt med vitamin B12 (och folat/B6) stiger homocystein i många olika dieter (karger.com) (colab.ws).

Pseudoexfoliationssyndrom och homocysteinnivåer

Flera kliniska studier har nu undersökt homocystein hos patienter med pseudoexfoliation. De finner konsekvent att personer med PEX (och särskilt de som har utvecklat glaukom) tenderar att ha högre homocystein. Till exempel jämförde en prospektiv studie 30 patienter med PEX-glaukom med åldersmatchade kontroller. PEX-glaukomgruppen hade ett genomsnittligt plasmahomocystein på cirka 16,8 μM, medan kontrollerna hade ett genomsnitt på 12,4 μM (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Ännu mer slående var att 50 % av PEX-glaukompatienterna hade homocystein över 15 μM (en vanlig gräns för ”hyperhomocysteinemi”), medan endast 10 % av kontrollerna hade det (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). På liknande sätt fann en annan studie att både PEX-syndrom- och PEX-glaukompatienter hade signifikant förhöjt plasmahomocystein jämfört med normala – men patienter med vanligt (primärt öppenvinkelglaukom) hade det inte (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Kort sagt, pseudoexfoliation verkar vara specifikt kopplat till högt homocystein i blodet (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov) (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov).

En metaanalys från 2012 samlade många studier och bekräftade detta mönster. Bland 485 PEX-glaukomfall och 456 kontroller var det genomsnittliga homocysteinet cirka 3,4 μM högre i PEX-gruppen (db.cngb.org). PEX-glaukompatienterna hade också något lägre folsyranivåer än kontroller, även om deras B6- och B12-nivåer var liknande (db.cngb.org). Viktigt är att metaanalysen fann inget tydligt samband mellan den vanliga MTHFR C677T-genmutationen och risken för PEX-glaukom (db.cngb.org). Detta tyder på att även om homocysteinnivåerna är högre vid PEX, förklarar enkel MTHFR-genetik ensam inte risken. (MTHFR är ett av nyckelenzymen som hjälper till att bearbeta folat och homocystein.) Icke desto mindre kan kombinationen av en kost med högt metionininnehåll och marginellt B-vitaminintag förvärra homocysteinansamlingen, särskilt hos genetiskt mottagliga individer.

Sammantaget väcker dessa fynd hypotesen att kostmetionin och homocystein kan bidra till utvecklingen eller progressionen av PEX. Om proteinrika dieter kroniskt förhöjer homocystein, kan detta påverka ögonvävnaderna. PEX-patienter uppvisar ofta inte bara dessa biokemiska förändringar utan också förändringar i sina bindvävar (såsom försvagade zonulafibrer som håller linsen (pmc.ncbi.nlm.nih.gov), förändrad iris, etc.) som kan vara känsliga för homocysteins effekter.

Extracellulär matris, LOXL1 och enkolmetabolism

Materialet som deponeras i PEX är starkt tvärbundet och rikt på elastiska fiberkomponenter: det innehåller elastinmikrofibriller (inklusive proteiner som fibrillin), kollagen, fibronektin och andra extracellulära matrisproteiner (ECM) (www.frontiersin.org) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Den genetiska defekten starkast kopplad till PEX är i LOXL1 (lysyloxidas-lik 1), ett enzym som normalt hjälper till att tvärbinda elastinfibrer. LOXL1 tillhör lysyloxidasfamiljen, kopparberoende enzymer som katalyserar tvärbindningar i kollagen och elastin genom att deaminera lysinrester (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Faktum är att vetenskapliga översikter noterar att ”LOXL1 verkar vara specifikt nödvändigt för tropoelastin-tvärbindning och har visat sig vara involverat i bildandet, underhållet och ombyggnaden av elastiska fibrer…” (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Med andra ord är LOXL1 avgörande för en frisk elastisk fibersammansättning.

I PEX-ögon är LOXL1 både genetiskt och fysiskt involverat. Vissa LOXL1-genvarianter ökar dramatiskt PEX-risken, och proteomiska analyser har upptäckt LOXL1-protein i själva exfolieringsavlagringarna. Till exempel använde Shiwani Sharma och kollegor masspektrometri på kirurgiskt erhållet PEX-material och bekräftade att peptider från LOXL1 fanns i alla testade prover. (De fann också proteiner som apolipoprotein E, klusterin, komplement C3, fibulin och andra.) Detta indikerar att LOXL1 är en substantiell komponent av de onormala fibrillerna.

Så varför skulle homocystein vara viktigt här? Högt homocystein, eller en av dess reaktiva derivat kallat homocystein-tiolakton, kan kemiskt skada proteiner som LOX/LOXL1. Biokemiska studier visar att homocystein-tiolakton är en stark irreversibel hämmare av lysyloxidasaktivitet (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Specifikt kan homocystein-tiolakton binda till enzymets aktiva plats och göra det inaktivt (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Om denna hämning sker i ögat, kan det försämra normal tvärbindning av kollagen och elastin. Således kan överflödigt homocystein bidra till onormal elastisk fiberhomeostas och till ansamlingen av ofullständiga fibriller som kännetecknar PEX-material.

Dessutom är enkolmetabolism intimt kopplad till tillgången på molekyler som behövs för ECM-produktion. Till exempel hjälper enkolvägar (som involverar folat och B-vitaminer) till att generera glycin och andra aminosyror som krävs för kollagensyntes, samt S-adenosylmetionin (SAM), den universella metyldonatorn. (Faktum är att metabolomikstudien fann att nivåerna av S-adenosylmetionin var signifikant lägre i kammarvattnet hos PEX-patienter (www.frontiersin.org).) Lägre SAM kan leda till global hypometylering, vilket potentiellt ändrar genuttrycket för extracellulära matrisproteiner eller enzymer. Dessutom lyfte metabolomikanalysen specifikt fram metabolismvägen för cystein och metionin som en av de mest störda i PEX-ögon (www.frontiersin.org). Detta tyder starkt på att förändringar i enkolmetabolismen och hanteringen av homocystein är kopplade till sjukdomsprocessen vid pseudoexfoliation.

Sammanfattningsvis finns det plausibla biologiska vägar som kopplar kost och enkolmetabolism till PEX-patologi:

• Metioninrika dieter höjer homocysteinnivåerna (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov) (www.sciencedirect.com).
• Vitaminbrister (folat, B12, B6) eller vanliga MTHFR-varianter kan ytterligare höja homocystein.
• Förhöjt homocystein (och dess toxiska metaboliter) hämmar LOX/LOXL1-aktivitet (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov), potentiellt störande elastins tvärbindning i ögat.
• PEX-vävnad består av tvärbundna elastiska mikrofibriller, och LOXL1-funktionen är känd för att vara avgörande för elastogenes (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Sammantaget tyder detta på att om enkolmetabolismen är i obalans (på grund av kost eller vitaminstatus), kan ögats bindväv ansamla onormalt fibrillärt material.

Föreslagen studiedesign

För att testa dessa idéer skulle forskare kunna etablera en prospektiv kohortstudie fokuserad på kostprotein, homocystein och PEX-utveckling. Vuxna (över 60 år) utan PEX vid baslinjen skulle inkluderas. I början skulle varje deltagare tillhandahålla mycket detaljerad kostinformation (genom matdagböcker eller validerade frågeformulär) för att uppskatta totalt protein-, metionin- och andra aminosyraintag, tillsammans med intag av folat, vitamin B6, B12, etc. Blodprover skulle samlas in för att mäta plasmahomocystein och nivåer av B-vitaminer. Deltagare skulle också genotypas för viktiga enkolmetabolismvarianter (såsom MTHFR C677T-polymorfismen) och för de kända LOXL1-riskallellerna.

Över tid (till exempel 5–10 år) skulle deltagarna genomgå regelbundna ögonundersökningar, inklusive bildtagning av främre segmentet. Moderna bildbehandlingsmetoder – såsom spaltlampfotografering, högupplöst OCT (optisk koherenstomografi) av främre segmentet, eller till och med konfokalmikroskopi – kan dokumentera tidiga pseudoexfoliationsavlagringar på linskapseln, iris och andra strukturer. De viktigaste resultaten skulle vara utvecklingen av kliniskt uppenbar PEX (och PEX-glaukom) och kvantitativa mått på exfolieringsmaterialbördan (till exempel gradering av området för lins- eller pupillavlagringar). Genom att analysera vem som utvecklar PEX eller PEX-glaukom skulle forskare kunna se om högre kostmetionin och plasmahomocystein (särskilt hos personer med låga B-vitaminer eller vissa MTHFR-genotyper) förutsäger en större PEX-risk.

En sådan kohort skulle klargöra om modifierbara faktorer som kost och vitaminstatus påverkar PEX. Om det bekräftas, skulle detta kunna föreslå enkla förebyggande strategier (till exempel B-vitamintillskott eller kostjusteringar) för att sänka homocystein och potentiellt minska PEX-debuten.

Slutsats

Nya bevis kopplar högt homocystein till pseudoexfoliationsglaukom (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov) (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Koster mycket rika på protein (högt metionin) kan höja homocysteinnivåerna (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov), särskilt när folat eller B12 är otillräckliga. Samtidigt är homocystein känt för att störa lysyloxidas-enzymer som bygger upp elastiska fibrer i ögat (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Eftersom pseudoexfoliation i huvudsak är patologisk elastogenes i det främre ögat (www.frontiersin.org) (www.frontiersin.org), kan en obalans i metionin/homocystein sannolikt förvärra eller utlösa tillståndet. Faktum är att blodprover visar att många PEX-patienter har hyperhomocysteinemi och lågt folat (db.cngb.org).

För att fullt ut förstå dessa samband behövs väldesignade långtidsstudier. Vi föreslår prospektiva kohorter som noggrant mäter aminosyraintag, vitaminstatus och genetik, och använder detaljerad bildtagning av främre segmentet för att spåra PEX-avlagringar. Sådan forskning skulle kunna avslöja om kostinterventioner eller vitamintillskott en dag kan hjälpa till att förebygga eller sakta ner pseudoexfoliationsglaukom.

Källor: Nyliga kliniska och biokemiska studier stöder dessa samband (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov) (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov) (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov) (db.cngb.org) (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (www.frontiersin.org).