Nikotinamid och Mitokondriell Räddning: Kan Metabol Terapi Återställa Funktion?

Glaukom är en ledande orsak till irreversibel synförlust, som ofta fortskrider även när det intraokulära trycket (IOP) är kontrollerat. En växande mängd bevis belyser att retinala ganglieceller (RGCs) är särskilt sårbara för metabolisk stress, särskilt från kronisk utarmning av nikotinamidadenindinukleotid (NAD+), ett koenzym avgörande för mitokondriell energiproduktion (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Nikotinamid (NAM), en form av vitamin B3 och en NAD+-prekursor, har därför framstått som en lovande neuroprotektiv terapi. I djurmodeller och tidiga studier på människor har NAM-tillskott visat betydande bevarande av RGC-integritet och funktion (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Denna artikel granskar nyligen genomförda randomiserade kliniska prövningar av högdos NAM (med eller utan pyruvat) och diskuterar hur NAD+-påfyllning kan ”rädda” stressade men livskraftiga RGCs. Den behandlar även doseringsöverväganden, säkerhet, heterogenitet i respons, patienturval och pågående forskning.

Metabolisk Grund för Glaukom och NAD+-Påfyllning

RGCs har extremt höga metaboliska krav och förlitar sig på robust mitokondriell funktion. Vid glaukom utlöser åldrande och kronisk stress en progressiv NAD+-utarmning i RGCs. NAD+ är en viktig kofaktor i oxidativ fosforylering och i vägar (som sirtuiner och DNA-reparation) som stödjer cellöverlevnad (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). När NAD+-nivåerna sjunker upplever RGCs bioenergetisk svikt, förhöjd oxidativ stress och känslighet för apoptos. Nikotinamidtillskott kan fylla på NAD+ via NAD+-räddningsvägen. Detta hjälper till att upprätthålla mitokondriell ATP-produktion och aktiverar överlevnadsenzymer (t.ex. SIRT1) samtidigt som det förhindrar överaktivering av PARP1 (ett DNA-reparationsenzym som annars kan utarma NAD+) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Kort sagt kan återställandet av NAD+ återuppliva ”tysta” RGCs. Till exempel visar elektroretinografiska studier att NAM-behandlade glaukompatienter har större fotopiska negativa respons (PhNR) amplituder – ett objektivt mått på inre retinal (RGC) funktion – jämfört med placebo (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Dessa studier tyder på att NAM skyddar mot tidig mitokondriell dysfunktion och kan förstärka RGC-aktiviteten även efter sjukdomsdebut. I djurmodeller för glaukom bevarade högdos nikotinamid robust RGC-morfologi och förhindrade synförlust (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Tillsammans stöder dessa fynd idén att stressade men ännu inte döda RGCs kan metaboliskt ”föryngras” genom NAD+-påfyllning.

Kliniska Prövningsbevis för Nikotinamid

Flera nyligen genomförda randomiserade prövningar har testat högdos nikotinamid (med eller utan pyruvat) hos glaukompatienter. Viktiga resultat inkluderar elektrofysiologi (mönster- eller fotopisk ERG) och synfunktionstester (synfält).

• Nikotinamidtillskott enbart (högdos): En crossover-studie i Australien randomiserade 57 patienter med behandlat primärt öppenvinkelglaukom att få högdos NAM (1,5 g/dag i 6 veckor, sedan 3,0 g/dag i 6 veckor) kontra placebo, och bytte sedan grupp (www.researchgate.net). I denna studie förbättrades den inre retinala funktionen signifikant med NAM. PhNR-amplituden (Vmax) ökade med ~14,8 % med NAM (vs 5,2 % med placebo, p=0,02), och PhNR/b-vågförhållandet ökade med ~12,6 % med NAM (p=0,002) (www.researchgate.net). Anmärkningsvärt nog visade 23 % av patienterna som fick NAM PhNR-förbättringar utöver den naturliga variationen, jämfört med endast 9 % med placebo (www.researchgate.net). Det fanns också en trend mot bättre synfält: 27 % av ögonen förbättrades ≥1 dB i medelavvikelse med NAM jämfört med endast 4 % med placebo (p=0,02) (www.researchgate.net). Följsamheten var utmärkt (>94 %) och NAM tolererades väl. Dessa resultat indikerar att NAM enbart kan förbättra objektiva mått på RGC-funktion över några månader, även utan att sänka IOP (www.researchgate.net).

• Nikotinamid plus pyruvat: I en Fas 2-studie (JAMA Ophthalmology 2021) randomiserades 57 glaukompatienter att få nikotinamid (1,5 g/dag i 6 veckor, sedan 3,0 g/dag i 6 veckor) tillsammans med kalciumpyruvat, kontra placebo (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Denna studie utvärderade standardiserad automatiserad perimetri (SAP) under cirka 2 månaders behandling. NAM+pyruvatgruppen hade signifikant fler förbättrade synfältslokaliseringar än placebogruppen. Faktum är att behandlade ögon visade en trefaldigt högre sannolikhet för punktvis känslighetsförbättring (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Säkerheten var god. Viktigt är att förbättringar tenderade att inträffa i områden med mild eller måttlig synfältsförlust, inte i svårt skadade eller döda områden (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Detta tyder på att metabol terapi återupplivade RGCs som var ”stressade men inte döda”, vilket gav bättre perimetriska och ERG-mått (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). I överensstämmelse med NAM-studien indikerar denna studie en kortvarig funktionell förbättring från NAD+-påfyllning, även om strukturella mått (som OCT RNFL-tjocklek) var oförändrade.

Sammanfattningsvis visade båda studierna funktionell förbättring hos glaukompatienter som fick NAM. Den australiensiska crossover-studien (NAM kontra placebo) fann statistiskt signifikanta förbättringar i PhNR och trender i synfälts-MD (www.researchgate.net). JAMA-studien (NAM+pyruvat) visade fler förbättrade fältpunkter med behandling (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Effekterna var generellt blygsamma och observerades under veckor; större studier över längre tidsperioder behövs för att bedöma hållbarheten.

Mekanism: ”Rädda” Livskraftiga RGCs

Hur kan NAM åstadkomma dessa förbättringar? Nyckelkonceptet är vilande eller stressade RGCs. Vid glaukom har vissa RGCs nedsatt metabolisk aktivitet men förblir levande. Genom att förstärka NAD+ kan NAM kickstarta mitokondriell ATP-produktion i dessa celler, vilket förbättrar deras avfyrning och synaptiska funktion (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). JAMA-artikeln observerade att synförbättringar huvudsakligen skedde på testplatser med mild till måttlig känslighetsförlust, ofta vid skotomernas kanter (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Däremot förbättrades inte svårt skadade regioner (där RGCs sannolikt är irreversibelt förlorade). Med andra ord verkar NAM rekrytera delvis degenererade RGCs tillbaka till funktion. Dessutom kan kombinationen av NAM med pyruvat (ett energisubstrat) förstärka ett mångfacetterat metaboliskt stöd.

På molekylär nivå kan ökat NAD+ aktivera neuroprotektiva vägar. Till exempel kräver sirtuin-1 (SIRT1) NAD+ för att deacetylera mitokondriella enzymer och stödja stressresistens, medan poly-ADP-ribospolymeras-1 (PARP-1) förbrukar NAD+ när det är överaktivt under DNA-skada. Genom att förstärka NAD+-reserverna kan NAM hålla SIRT1 aktivt och begränsa PARP-medierad celldöd. Flera djurstudier har bekräftat att NAM-tillskott stabiliserar mitokondriell hälsa, bevarar RGC-dendriter och upprätthåller synnervens integritet (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). En recension noterar att NAM ”ökar NAD+-nivåerna, skyddar mot tidig mitokondriell dysfunktion och förstärker fotopiska negativa responsamplituder” i experimentellt glaukom (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Därmed ger NAD+-påfyllning en plausibel mekanism för de kliniskt observerade förbättringarna.

Doserings- och Säkerhetsöverväganden

De kliniska studierna har generellt använt höga orala doser av nikotinamid (1,5–3,0 g/dag). I de ovan nämnda studierna eskalerade patienterna från 1500 till 3000 mg dagligen. Dessa doser ligger långt över det typiska kostintaget men ligger fortfarande inom intervall som testats inom andra områden (t.ex. Alzheimersforskning). Farmakokinetiska data visar att NAM metaboliseras extensivt vid första passagen, så endast en bråkdel når retinal vävnad (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). De höga doserna är således avsedda att övervinna denna begränsning. Det är fortfarande oklart om ännu högre doser skulle vara mer effektiva eller tolerabla; djurstudier använder ofta betydligt större viktbaserade doser, vilket väcker frågor om genomförbarheten för människor (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Hittills verkar kortvarig tolerabilitet vara god. Studierna rapporterade endast lindrigt gastrointestinalt obehag som den vanligaste biverkningen. Till exempel fann en recension att doser upp till 3 g/dag under 6–12 veckor tolererades väl, utan allvarliga biverkningar eller förhöjda leverenzymer (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). I crossover-studien var följsamheten utmärkt och NAM tolererades ”väl med minimala biverkningar” (www.researchgate.net). På liknande sätt rapporterade JAMA-studien inga allvarliga säkerhetsproblem. IJMS-översikten bekräftar att även kombinerat NAM+pyruvat tolererades väl vid höga doser, med endast mindre GI-symtom och inga allvarliga händelser (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Endast ett fåtal avbrott har rapporterats. I en liten öppen studie av NAM för glaukom avbröt 3 av 87 patienter (cirka 3 %) behandlingen på grund av biverkningar (främst gastrointestinala) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Sammantaget är NAM:s fördelaktiga säkerhetsprofil (låg kostnad, oral administrering) uppmuntrande (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Men långsiktig säkerhet är fortfarande en öppen fråga. De flesta studier har varat från veckor till några månader. Nikotinamid är inte helt inert – mycket höga doser under flera år skulle, i teorin, kunna påverka leverfunktion, metyleringsstatus eller andra system. En recension noterade att även om NAM ”tolerades väl på kort sikt”, är bevisen för kronisk användning begränsade (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Pågående studier kommer att övervaka leverenzymer och andra laboratorievärden för att säkerställa säkerheten. Världens största NAM-studie (Nicotinamide Diabetes Intervention Trial) använde 3 g/dag under 3 år utan större problem, men överföring till glaukompatienter väntar på studier.

Patienturval och Heterogenitet i Respons

Alla glaukompatienter förväntas inte svara likadant. Tillgängliga data tyder på störst nytta vid tidig till måttlig sjukdom, innan RNFL-förlusten blir terminal. I studierna sågs visuell/ERG-förbättringar i sektorer med måttliga brister, medan synfält som redan låg vid eller under mätningens ”bottennivå” inte förbättrade funktionen (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Detta innebär att ögon med mycket tunn RNFL (”golveffekten” vid avancerat glaukom) kan ha för få levande RGCs kvar att rädda. Omvänt har patienter med mild till måttlig synfältsförlust fortfarande många livskraftiga men stressade RGCs, vilket gör dem till ideala kandidater.

Till exempel fann JAMA-studien att förbättrade synfältsplatser med NAM/pyruvat var ”de med mild till måttlig känslighetsförlust”, vilket är förenligt med att rädda delvis dysfunktionella celler (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Biomedicines-recensionen upprepade detta och noterade att loki med medelhög känslighet såg de största förbättringarna (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Omvänt visade ingen patient strukturell förbättring (RNFL-tjocklek) på kort sikt, vilket tyder på att NAM inte återväxer axoner utan återupplivar funktion (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Därmed kan patienter med tidigt glaukom och tillräcklig RNFL ha störst nytta.

Andra faktorer kan påverka responsen. Glaukom är till exempel heterogent (högtrycks- vs normaltrycksglaukom, olika genetiska bakgrunder, komorbiditeter). En studie (Gustavsson 2023) indikerade att patienter med svår sjukdom faktiskt hade en större ökning av vaskulär perfusion med NAM (pmc.ncbi.nlm.nih.gov), vilket antyder att svårt glaukom kan gynnas vaskulopatiskt även om deras RGC-respons är begränsad. Elektrofysiologi och synfält förbättras dock troligen bara om tillräckligt många RGCs överlever. Sammanfattningsvis studeras patienturvalet fortfarande, men en rimlig hypotes är att ögon i tidigare skede med metabolisk stress är mest benägna att visa funktionell räddning (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Pågående Studier

Flera stora studier pågår för att noggrant utvärdera nikotinamidterapi vid glaukom:

• En Fas 3-studie vid University College London (NCT05405868) testar upp till 3,0 g/dag NAM i 27 månaders behandling av patienter med öppenvinkelglaukom (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Dess primära utfall är förändringen i medel synfältskänslighet över tid (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).
• Umeå Universitets Glaukom Nikotinamidstudie (NCT05275738) planerar 2 års behandling med 3,0 g/dag NAM kontra placebo, med fokus på progressionshastigheter för synfältet (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).
• En australiensisk ledd studie (NCT04784234) utvärderar kosttillskottet ”GlaucoCetin” (som innehåller NAM bland andra medel) med ändpunkter som inkluderar elektrofysiologi och kontrastkänslighet (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).
• Columbia University genomför en NAM+pyruvat RCT (NCT05695027) över 20 månader, med utfall som inkluderar centralt synfält och OCT RNFL-tjocklek (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Dessa studier kommer att adressera viktiga luckor: effektens hållbarhet (progression över år), strukturella korrelat (OCT-förändringar) och genomförbarhet i verkligheten. De kommer också att rekrytera större och mer mångsidiga kohorter, vilket potentiellt kan belysa vilka undergrupper (svårighetsgrad, glaukomtyp, baslinje-NAD+-nivåer) som drar störst nytta.

Obehandlade Frågor

Trots lovande tidiga data återstår många frågor. Det är ännu inte fastställt om NAM bara ger kortvariga funktionella förbättringar eller faktiskt bromsar långsiktig neurodegeneration. Kvarstår förbättringarna efter att tillskottet har avslutats, eller behövs kontinuerlig behandling? Den optimala dosen och schemat (t.ex. om man ska pulsa eller cykla) är okända. Patientspecifika faktorer (t.ex. systemisk NAD+-metabolism, kost, genetik) som förutsäger respons har inte definierats. Och det är oklart hur NAM-terapi ska integreras med andra neuroprotektiva strategier.

Viktigt är att strukturella resultat hittills har varit nedslående: ingen av studierna rapporterade en ökning av RNFL- eller gangliecellskomplextjocklek. Detta tyder på att NAD+-påfyllning kan köpa funktionell tid men inte ersätta förlorade celler. Om långvarig behandling åtminstone kan bevara RNFL-lutningen är en viktig öppen fråga. Framtida arbete kommer att behöva följa ögon under flera år.

Icke desto mindre har de befintliga studierna visat att metabol terapi är genomförbar och säker nog att fortsätta med. Hoppet är att dessa NAD+-riktade metoder kommer att komplettera traditionell IOP-sänkande behandling och så småningom bli en del av personlig glaukomvård.

Slutsats

Högdos nikotinamid visar biologisk plausibilitet och tidigt kliniskt löfte för ”metabol räddning” av RGCs vid glaukom. Randomiserade studier rapporterar kortvariga förbättringar i elektrofysiologi och synfält, särskilt i områden med mild till måttlig skada (www.researchgate.net) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Nikotinamids mekanism – att fylla på NAD+ för att återställa mitokondriell funktion – ger en övertygande grund för att rädda stressade RGCs innan celldöd (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Viktiga överväganden inkluderar att använda doser upp till ~3 g/dag (väl tolererade under veckor) och att övervaka för gastrointestinala effekter (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). När större multicenterstudier presenteras under de kommande åren kommer vi att få veta om denna metaboliska terapi varaktigt kan bromsa glaukomprogressionen och vilka patienter som mest sannolikt kommer att dra nytta av den.