Melatonin och ögat: Nattligt IOP och neuroprotektion

Melatonin är ett neurohormon som produceras i en cirka 24-timmars cykel (cirkadisk rytm) och spelar nyckelroller i sömnreglering samt fungerar som en kraftfull antioxidant. I ögat syntetiseras melatonin lokalt (i näthinnan och ciliarkroppen) och binder till MT1/MT2 melatoninreceptorer på okulära celler (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Dess nivåer toppar på natten, vilket sammanfaller med det normala blodtrycksfallet och (hos friska individer) den typiska sänkningen av det intraokulära trycket (IOP) under sömnen. Dessa cirkadiska mönster innebär att melatonin hjälper till att modulera kammarvattnets (den vattenhaltiga vätska som fyller ögats främre del) dynamik. Detta påverkar i sin tur nattligt IOP och näthinnehälsa, särskilt vid åldrande. Nya studier tyder på att nedsatt melatoninsignalering kan bidra till glaukomrisk, medan melatoninanaloger (läkemedel som efterliknar melatonin) visar lovande resultat för att sänka IOP och skydda näthinnans nervceller (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Okulärt melatonin och cirkadisk kontroll

Melatonin bildas inte bara av tallkottkörteln utan produceras även i själva ögat. Fotoreceptorer i näthinnan genererar melatonin på natten, och ciliarkroppen (körteln som producerar kammarvatten) syntetiserar också melatonin och frisätter det i kammarvattnet (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Detta innebär att melatoninnivåerna i kammarvattnet stiger i mörker och toppar runt midnatt till 02–04 (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Däremot hämmar ljusexponering (särskilt blått ljus) melatonin via melanopsininnehållande retinaganglieceller. Således fungerar melatonin som en bro mellan cirkadiska signaler (dag–natt) och intraokulär fysiologi.

Receptorer för melatonin (MT1, MT2 och möjligen MT3) finns på ögats celler, inklusive de icke-pigmenterade ciliära epitelcellerna som utsöndrar kammarvatten (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Aktivering av dessa receptorer påverkar cellulära vägar (via G-proteiner) som styr jon- och vätskeutsöndring. Enkelt uttryckt tenderar melatonin att sakta ner produktionen av kammarvatten, vilket bidrar till att sänka IOP. Omvänt kan förlust av normal melatoninsignalering (vilket kan ske vid glaukom eller med åldern) leda till högre nattligt IOP. Till exempel har möss som saknar MT1-receptorn högre nattligt IOP och drabbas av större förlust av retinaganglieceller (RGC) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). På liknande sätt utsöndrar glaukompatienter ofta melatonin med onormal timing på grund av skador på ljuskänsliga näthinneceller, vilket tyder på ett hönan och ägget-problem: glaukom kan störa cirkadiska rytmer, och stört melatonin kan förvärra glaukom (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Melatonin i kammarvattendynamik

Produktionen och dränaget av kammarvatten bestämmer ögontrycket. Melatonin påverkar båda sidor av denna balans. Som nämnts saktar melatonin ner kammarvattenproduktionen av ciliära epitelceller via MT1/MT2-receptorsignalering (som sänker cAMP inuti cellerna) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Djurförsök visar att melatoninanaloger minskar IOP dramatiskt. Till exempel producerade MT3-agonisten 5-MCA-NAT en 43% IOP-sänkning hos kaniner (jämfört med 24% med melatonin i sig) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Hos glaukommodellapor sänkte 5-MCA-NAT IOP stadigt under flera dagar, med effekter som varade över 18 timmar (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). På liknande sätt har MT2-agonisten IIK7 och andra analoger visat betydande trycksänkning hos djur. Detta tyder på att flera melatoninreceptorer (särskilt MT3) förmedlar IOP-kontroll (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Förutom att minska produktionen kan melatonin bidra till att öka kammarvattenavflödet. Det modulerar jonkanaler (t.ex. kloridtransport) och enzymer i ciliarkroppen. En studie fann att melatonin ökade Cl⁻-transporten i ciliära grisceller, vilket påverkade vätskeutsöndringen (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). En annan visade att en melatoninanalog nedreglerade karbanhydrasenzymer (som normalt driver kammarvattenbildningen), vilket orsakade ett 51% tryckfall som varade i 4 dagar (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Melatonin verkar också interagera med adrenerga (sympatiska) signaler: melatoninanaloger förstärkte timolols IOP-reduktion med ~15% (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) och brimonidins med ~30% (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Kort sagt verkar melatonin synergistiskt med vanliga glaukommediciner för att ytterligare sänka IOP.

Dessa fynd hjälper till att förklara varför normalt nattligt IOP ofta sjunker när melatoninnivåerna är höga. Friska vuxna uppvisar vanligtvis ett litet IOP-trough tidigt på morgonen samtidigt med mörkerfasens melatoninpeak (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Hos glaukompatienter kan detta dopp dock vara dämpat eller förskjutet. Att återställa melatonin (eller använda analoger) på kvällen skulle kunna förstärka den normala nattliga trycksänkningen.

Näthinnans antioxidativa och neuroprotektiva effekter

Förutom IOP är melatonin ett potent näthinneskydd. Det är en bredspektrum antioxidant, som avlägsnar reaktiva syre- och kvävearter betydligt mer effektivt än många kostantioxidanter (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Melatonins metabola nedbrytningsprodukter förblir också antioxidativa, vilket skapar en försvarskaskad. Inuti näthinneceller och membran buffrar melatonin oxidativ stress från metabolism och ljusexponering. Det uppreglerar antioxidantenzymer (glutationperoxidas, superoxiddismutas, katalas) och ökar glutationnivåerna (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Det stabiliserar mitokondriefunktionen, bevarar membranpotentialen och förhindrar skadliga poröppningar som skulle utlösa celldöd (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Sammantaget bromsar melatonin lipid-, protein- och DNA-skador i näthinnans nervceller mer effektivt än vitamin C eller E (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Melatonin modulerar också apoptos och inflammation. Det förskjuter Bcl-2-familjeproteiner för att främja cellöverlevnad, hämmar stressaktiverade proteinkinaser (JNK/p38) och aktiverar SIRT1-vägar för att mildra cellulär stress (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Det dämpar NF-κB-signalering och minskar inflammatoriska cytokiner (TNF-α, IL-6 etc.) i näthinnan (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). I modeller för glaukom och synnervsskada har melatoninbehandling minskat mikroglial aktivering, glios och retinagangliecellsdöd (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Noterbart är att även när melatonin inte lyckas sänka ögontrycket, kan det fortfarande skydda RGC – till exempel förhindrade implanterat melatonin tryckinducerad RGC-förlust hos hypertoniska glaukområttor utan att ändra IOP (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Detta indikerar neuroprotektion bortom hypotoni.

Genom att bevara RGC och synnerverna kan melatonin bidra till att bibehålla synfunktionen vid glaukom. Vissa djurstudier fann att melatoninanalogögondroppar bevarade elektroretinogramrespons och näthinnans histologi bättre än standarddroppar (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Om detta översätts till människor, skulle melatoninbaserad terapi kunna bromsa synfältsförlust även när IOP endast är delvis reducerat.

Mänskliga studier: Melatoninbehandlingar och IOP

Klinisk forskning om melatonin för ögonhälsa växer fram. Oralt melatonin/analoger: En liten pilotstudie gav 25 mg agomelatin (en MT1/MT2-agonist som används för depression) dagligen till 10 glaukompatienter som redan använde flera ögondroppar (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Efter 15–30 dagar sjönk medel-IOP med cirka 30% över den baslinje som uppnåtts med deras befintliga behandling (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Alla patienter (med öppenvinkelglaukom) visade en enhetlig minskning med agomelatin. Detta tyder på att melatoninagonister kan lägga till IOP-sänkning hos patienter som i övrigt är välkontrollerade.

Studier på friska frivilliga är blandade. En studie fann att nattligt oralt melatonin (3–10 mg) sänkte nästa morgon-IOP med ~1–2 mmHg i genomsnitt (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). En annan rapporterade att 5 mg melatonin minskade IOP i mänskliga ögon om inte starkt ljus hämmade tallkottkörtelns produktion (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). En placebokontrollerad studie fann dock ingen signifikant effekt av oralt melatonin på kammarvattenflödet hos friska individer (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Dessa varierande resultat kan återspegla skillnader i dos, tidpunkt eller ljusförhållanden.

Topikalt melatonin/analoger: Inga stora mänskliga studier ännu. I klinisk miljö är melatonin ännu inte godkänt som ögondroppar. Prekliniska studier är lovande: råttor behandlade med melatonin+agomelatinögondroppar visade större och längre IOP-reduktion än timololögondroppar (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Formuleringen nådde näthinnan och inre ögonvävnader, minskade gangliecellsinflammation och bevarade näthinnefunktionen bättre än kontroller (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Dessa fynd stöder vidare utveckling, men mänskliga data inväntas.

Andra kliniska användningsområden: Melatonin utforskas också för perioperativ ögonvård. Vid kataraktkirurgi, till exempel, fann en randomiserad studie att 3 mg sublingualt melatonin före operation signifikant sänkte smärta, ångest och intraoperativt IOP jämfört med placebo (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). (Patienter som fick melatonin hade lägre IOP vid slutet av ingreppet, troligen på grund av sedering och mild okulär hypotensiv effekt.) Sådana användningsområden illustrerar melatonins flera fördelar (ångestdämpande, smärtstillande, IOP-reduktion) men belyser också doseringsöverväganden.

Åldrande, sömn, glymfatiskt flöde och oxidativ stress

Med åldern minskar den endogena melatoninproduktionen dramatiskt (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Äldre vuxna har ofta förändrade sömn-vakenhetscykler (insomni, fasförskjutningar) och reducerade nattliga melatoninpeaknivåer. Detta kan förvärra glaukomrisken: dålig sömnkvalitet är i sig kopplad till högre nattligt IOP och sämre perfusion av synnerven. Genom att synkronisera cirkadiska rytmer kan melatonintillskott förbättra sömnkvaliteten hos äldre, vilket indirekt gynnar ögonhälsan. Bättre sömn möjliggör optimalt blodtrycksfall och kan förbättra elimineringen av metabola avfallsprodukter från näthinnan och hjärnan via det glymfatiska systemet.

Det glymfatiska systemet – ett paravaskulärt CSF-transportsystem i hjärnan – är mest aktivt under sömnen. Det rensar bort toxiska metaboliter (t.ex. amyloid-β, tauproteiner, inflammatoriska molekyler) som ackumuleras under vakenhet. Ny forskning visar att melatonin kan återställa glymfatisk funktion efter skada (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Hos möss med hjärnblödning räddade melatonin glymfatiskt flöde, minskade ödem och skador på blod-hjärnbarriären samt förbättrade kognitiva resultat (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Dessa effekter var kopplade till melatonins cirkadiska reglering: det justerade akvaporin-4-kanaler (vattenkanaler på astrocyter) som normalt polariseras under sömnen för att möjliggöra glymfatisk clearance (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Analogt kan näthinnans avfallsborttagning också förbättras under hälsosam sömn. (Ögat saknar klassiska lymfsystem, men arterio-venösa tryckskillnader och Müllercellsgliatransport kan fungera som en liknande roll.) Således skulle cirkadiskt anpassad melatoninfrisättning (eller tillskott) kunna hjälpa till att avlägsna oxidativa biprodukter från ögat över natten. I åldrande ögon med störda rytmer kan denna ”nattliga hjärn-/ögonrengöring” svikta, vilket accelererar skador. På detta sätt kan melatonins främjande av sömnkvalitet och cirkadisk anpassning komplettera dess direkta antioxidativa och hypotensiva effekter. Optimerade melatoninnivåer skulle kunna minska övergripande oxidativ stress och neuroinflammation som bidrar till glaukomprogression.

Dosering, tidpunkt och interaktioner

För ögoneffekt är det viktigt att dosera melatonin korrekt. Kvällsdosering (runt läggdags) utnyttjar dess naturliga roll: en liten oral dos 1–2 timmar före sömnen överensstämmer med den naturliga melatoninökningen. Oralt melatonin har en kort halveringstid (~1–2 timmar) (www.ncbi.nlm.nih.gov), så snabbverkande former avtar på morgonen, vilket minimerar ”baksmälla”-dåsighet. Depotberedningar eller mycket höga doser (t.ex. >10 mg) kan orsaka kvarvarande sedering eller slöhet nästa dag (www.ncbi.nlm.nih.gov). Vanliga biverkningar vid höga doser inkluderar yrsel, illamående och dåsighet under dagen (www.ncbi.nlm.nih.gov). Börja därför med låga doser (1–3 mg) på natten, titrera upp vid behov, och undvik morgondosering.

Melatoninanalogläkemedel (som agomelatin, ramelteon, tasimelteon) skiljer sig också åt i halveringstid och receptorselektivitet. Ramelteon (som normalt inte används för IOP) har en kort verkan, medan agomelatins metabolit kan vara längre. Alla föreningar med lång aktivitet riskerar mild sedering nästa dag. Äldre patienter kan metabolisera melatonin långsammare, så försiktighet är klokt.

Angående läkemedelsinteraktioner finns inga större kontraindikationer mellan melatonin och glaukomögondroppar, men några punkter förtjänar uppmärksamhet. Noterbart är att melatoninanaloger samverkar synergistiskt med β-blockerare: djurstudier visar att melatoninreceptoragonister måttligt förstärker timolols trycksänkande effekt (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Ingen farlig antagonism har rapporterats. Systemiskt kan melatonin interagera med vissa antihypertensiva medel: det sänker nattligt blodtryck något hos hypertoniska patienter (hellopharmacist.com), vilket kan lägga till systemiska beta-blockereffekter. Omvänt är beta-blockerare (särskilt oralt propranolol) kända för att dämpa endogen melatoninutsöndring, vilket potentiellt förvärrar sömnen. Topikalt timolol har minimal systemisk absorption, men kliniker bör vara medvetna om att samtidig systemisk beta-blockad och melatoninanvändning skulle kunna påverka blodtryck eller sömn.

Sammanfattningsvis verkar melatonin vid sänggåendet i måttliga doser säkert för de flesta patienter, inklusive de som använder okulära β-blockerare. Lika viktigt är att bevarandet av melatoninsignalering faktiskt kan förstärka glaukombehandlingen, vilket förbättrar både tryckkontroll och näthinnehälsa.

Slutsats

Melatonin, genom sin cirkadiska reglering, okulära receptorer och antioxidativa effekter, framträder som en viktig modulator av IOP och näthinnehälsa. Det hjälper till att sakta ner kammarvattenproduktionen på natten, förstärker standardglaukombehandlingar och skyddar näthinnans nervceller från oxidativ skada. Störda melatoninrytmer – på grund av åldrande, ljusföroreningar eller glaukominducerad näthinneskada – kan bidra till skadliga trycktoppar och neurodegeneration. Mänskliga data är fortfarande begränsade, men tidiga studier tyder på att orala melatoninagonister (och framtida topikala formuleringar) kan sänka IOP och skydda synen (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Kliniskt bör optimering av melatonin (via tillskott eller analoger) involvera lämplig tidpunkt för att anpassa sig till sömncykeln, övervakning för mild sedering och övervägande av interaktioner (särskilt med systemiskt blodtryck). I det bredare sammanhanget av åldrande kan förbättrad sömn och glymfatisk clearance från hälsosamma melatoninrytmer ytterligare skydda synnerven från oxidativ stress. Allt eftersom forskningen fortsätter kan melatoninbaserade strategier bli värdefulla komplement i glaukomvården, och överbrygga cirkadisk biologi och ögonhälsa.