Melatonina și Ochiul: IOP Nocturnă și Neuroprotecție

Melatonina este un neurohormon produs într-un ciclu de aproximativ 24 de ore (ritm circadian) care joacă roluri cheie în reglarea somnului și acționează ca un antioxidant puternic. În ochi, melatonina este sintetizată local (în retină și în corpul ciliar) și se leagă de receptorii melatoninei MT1/MT2 de pe celulele oculare (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Nivelurile sale ating un vârf noaptea, coincizând cu scăderea normală a tensiunii arteriale și (la persoanele sănătoase) cu reducerea tipică a presiunii intraoculare (IOP) în timpul somnului. Aceste modele circadiene înseamnă că melatonina ajută la modularea dinamicii umorii apoase (fluidul apos care umple partea anterioară a ochiului). La rândul său, acest lucru afectează IOP nocturnă și sănătatea retinei, mai ales odată cu îmbătrânirea. Studii recente sugerează că semnalizarea deficitară a melatoninei poate contribui la riscul de glaucom, în timp ce analogii de melatonină (medicamente care imită melatonina) arată promisiuni în reducerea IOP și protejarea neuronilor retinei (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Melatonina Oculară și Controlul Circadian

Melatonina nu este produsă doar de glanda pineală, ci și de ochi însuși. Fotoreceptorii din retină generează melatonină noaptea, iar corpul ciliar (glanda care produce umoarea apoasă) sintetizează, de asemenea, melatonină și o eliberează în umoarea apoasă (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Acest lucru înseamnă că nivelurile de melatonină din umoarea apoasă cresc în întuneric, atingând un vârf în jurul miezului nopții până la 2-4 dimineața (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Prin contrast, expunerea la lumină (în special lumina albastră) suprimă melatonina prin celulele ganglionare retiniene care conțin melanopsină. Astfel, melatonina este o punte între semnalele circadiene (zi-noapte) și fiziologia intraoculară.

Receptorii pentru melatonină (MT1, MT2 și, posibil, MT3) se găsesc pe celulele ochiului, inclusiv pe celulele epiteliale ciliare non-pigmentate care secretă umoarea apoasă (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Activarea acestor receptori influențează căile celulare (prin proteinele G) care controlează transportul ionilor și secreția de lichid. În termeni simpli, acțiunea melatoninei tinde să încetinească producția de umoare apoasă, contribuind la scăderea IOP. Dimpotrivă, pierderea semnalizării normale a melatoninei (așa cum se poate întâmpla în glaucom sau odată cu îmbătrânirea) poate duce la o IOP nocturnă mai mare. De exemplu, șoarecii cărora le lipsește receptorul MT1 au o IOP nocturnă mai mare și suferă o pierdere mai mare de celule ganglionare retiniene (RGC) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). În mod similar, pacienții umani cu glaucom secretă adesea melatonină cu un orar anormal din cauza deteriorării celulelor retiniene sensibile la lumină, sugerând o problemă de tip cauză-efect: glaucomul poate perturba ritmurile circadiene, iar melatonina perturbată poate agrava glaucomul (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Melatonina în Dinamica Umorii Apoase

Generarea și drenajul umorii apoase stabilesc presiunea intraoculară. Melatonina influențează ambele laturi ale acestui echilibru. După cum s-a menționat, melatonina încetinește producția de umoare apoasă de către celulele epiteliale ciliare prin semnalizarea receptorilor MT1/MT2 (care scade cAMP în interiorul celulelor) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Experimentele pe animale arată că analogii de melatonină reduc dramatic IOP. De exemplu, agonistul MT3 5-MCA-NAT a produs o scădere a IOP de 43% la iepuri (față de 24% prin melatonina însăși) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). La maimuțele cu model de glaucom, 5-MCA-NAT a redus constant IOP pe parcursul mai multor zile, cu efecte care au durat peste 18 ore (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). În mod similar, agonistul MT2 IIK7 și alți analogi au demonstrat o reducere semnificativă a presiunii la animale. Acest lucru sugerează că mai mulți receptori de melatonină (în special MT3) mediază controlul IOP (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Pe lângă reducerea producției, melatonina poate contribui la creșterea fluxului de ieșire al umorii apoase. Modulează canalele ionice (de ex. transportul de clorură) și enzimele din corpul ciliar. Un studiu a constatat că melatonina a stimulat transportul de Cl⁻ în celulele ciliare porcine, afectând secreția de lichid (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Un alt studiu a arătat că un analog de melatonină a redus activitatea enzimelor anhidrazei carbonice (care în mod normal stimulează crearea umorii apoase), provocând o scădere a presiunii de 51% care a durat 4 zile (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Melatonina pare, de asemenea, să interacționeze cu semnalele adrenergice (simpatice): analogii de melatonină au amplificat reducerea IOP de către timolol cu aproximativ 15% (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) și pe cea a brimonidinei cu aproximativ 30% (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Pe scurt, melatonina acționează sinergic cu medicamentele comune pentru glaucom pentru a reduce și mai mult IOP.

Aceste constatări ajută la explicarea de ce IOP nocturnă normală scade adesea atunci când nivelul de melatonină este ridicat. Adulții sănătoși prezintă de obicei o ușoară scădere a IOP dimineața devreme, concomitent cu vârful de melatonină din faza întunecată (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). La pacienții cu glaucom, însă, această scădere poate fi atenuată sau decalată. Restabilirea melatoninei (sau utilizarea analogilor) seara ar putea întări scăderea normală a presiunii pe timpul nopții.

Efecte Antioxidante și Neuroprotectoare Retiniene

Pe lângă IOP, melatonina este un puternic protector retinian. Este un antioxidant cu spectru larg, eliminând speciile reactive de oxigen și azot mult mai eficient decât mulți antioxidanți dietetici (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Produșii de descompunere metabolică a melatoninei rămân, de asemenea, antioxidanți, creând o cascadă de apărare. În interiorul celulelor retiniene și al membranelor, melatonina tamponează stresul oxidativ rezultat din metabolism și expunerea la lumină. Reglează pozitiv enzimele antioxidante (glutation peroxidază, superoxid dismutază, catalază) și crește nivelurile de glutation (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Stabilizează funcția mitocondrială, menține potențialul de membrană și previne deschiderea porilor nocivi care ar declanșa moartea celulară (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). În total, melatonina reduce deteriorarea lipidelor, proteinelor și ADN-ului în neuronii retinei mai eficient decât vitamina C sau E (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Melatonina modulează, de asemenea, apoptoza și inflamația. Modifică proteinele din familia Bcl-2 pentru a favoriza supraviețuirea celulară, inhibă kinazele proteice activate de stres (JNK/p38) și activează căile SIRT1 pentru a atenua stresul celular (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Atenuează semnalizarea NF-κB și reduce citokinele inflamatorii (TNF-α, IL-6 etc.) în țesutul retinian (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). În modelele de glaucom și leziuni ale nervului optic, tratamentul cu melatonină a redus activarea microglială, glioza și moartea celulelor ganglionare retiniene (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). În special, chiar și atunci când melatonina nu reușește să scadă presiunea intraoculară, ea poate proteja în continuare RGC-urile – de exemplu, melatonina implantată a prevenit pierderea RGC-urilor indusă de presiune la șobolanii cu glaucom hipertensiv fără a modifica IOP (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Aceasta indică neuroprotecție dincolo de hipotensiune.

Prin conservarea RGC-urilor și a nervilor optici, melatonina ar putea ajuta la menținerea funcției vizuale în glaucom. Unele studii pe animale au constatat că picăturile oculare cu analog de melatonină au conservat răspunsurile electroretinogramei și histologia retiniană mai bine decât picăturile standard (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Dacă ar fi transpusă la oameni, aceasta înseamnă că terapia bazată pe melatonină ar putea încetini pierderea câmpului vizual chiar și atunci când IOP este redusă doar parțial.

Studii Umane: Tratamente cu Melatonină și IOP

Cercetările clinice privind melatonina pentru sănătatea oculară sunt în curs de dezvoltare. Melatonina/analoagi orali: Un mic studiu pilot a administrat zilnic 25 mg agomelatină (un agonist MT1/MT2 utilizat pentru depresie) la 10 pacienți cu glaucom, aflați deja pe multiple picături (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). După 15-30 de zile, IOP medie a scăzut cu aproximativ 30% față de nivelul de bază atins cu terapia lor existentă (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Toți pacienții (cu glaucom cu unghi deschis) au arătat o reducere uniformă cu agomelatină. Acest lucru sugerează că agoniștii melatoninei pot contribui la scăderea IOP la pacienții care sunt altfel bine controlați.

Studiile pe voluntari sănătoși sunt mixte. Un studiu a constatat că melatonina orală nocturnă (3–10 mg) a redus IOP în dimineața următoare cu aproximativ 1–2 mmHg în medie (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Un alt studiu a raportat că 5 mg melatonină a redus IOP în ochii umani, cu excepția cazului în care lumina puternică a suprimat producția pineală (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Cu toate acestea, un studiu controlat cu placebo nu a constatat niciun efect semnificativ al melatoninei orale asupra fluxului apos la subiecții sănătoși (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Aceste rezultate variate pot reflecta diferențe în doză, momentul administrării sau condițiile de lumină.

Melatonina/analoagi topici: Încă nu există studii umane ample. Într-un cadru clinic, melatonina nu este încă aprobată ca picătură oculară. Studiile preclinice sunt promițătoare: șobolanii tratați cu picături oculare cu melatonină + agomelatină au prezentat o reducere mai mare și mai lungă a IOP decât picăturile cu timolol (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Formula a ajuns la retină și la țesuturile oculare interne, a redus inflamația celulelor ganglionare și a păstrat funcția retiniană mai bine decât controalele (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Aceste constatări susțin dezvoltarea ulterioară, dar datele umane sunt în așteptare.

Alte utilizări clinice: Melatonina este explorată și pentru îngrijirea oculară perioperatorie. În chirurgia cataractei, de exemplu, un studiu randomizat a constatat că 3 mg melatonină sublinguală înainte de intervenția chirurgicală a redus semnificativ durerea, anxietatea și IOP intraoperatorie comparativ cu placebo (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). (Pacienții cărora li s-a administrat melatonină au avut o IOP mai scăzută la sfârșitul procedurii, probabil datorită sedării și efectului hipotensor ocular ușor.) Astfel de utilizări ilustrează beneficiile multiple ale melatoninei (anxioliză, analgezie, reducerea IOP), dar subliniază și considerațiile legate de dozaj.

Îmbătrânire, Somn, Flux Glimfatic și Stres Oxidativ

Odată cu vârsta, producția endogenă de melatonină scade dramatic (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Adulții în vârstă au adesea cicluri somn-veghe alterate (insomnie, decalaje de fază) și vârfuri nocturne reduse de melatonină. Acest lucru poate agrava riscul de glaucom: calitatea slabă a somnului este în sine legată de o IOP nocturnă mai mare și o perfuzie mai slabă a nervului optic. Prin sincronizarea ritmurilor circadiene, suplimentarea cu melatonină poate îmbunătăți calitatea somnului la vârstnici, beneficiind indirect sănătatea oculară. Un somn mai bun permite scăderea optimă a tensiunii arteriale și poate îmbunătăți eliminarea deșeurilor metabolice din retină și creier prin sistemul glimfatic.

Sistemul glimfatic – un sistem de transport paravascular al LCR în creier – este cel mai activ în timpul somnului. Acesta elimină metaboliții toxici (de ex. amiloid-β, proteine tau, molecule inflamatorii) care se acumulează în timpul stării de veghe. Lucrări recente arată că melatonina poate restabili funcția glimfatică după o leziune (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). La șoarecii cu hemoragie cerebrală, melatonina a salvat fluxul glimfatic, a redus edemul și leziunile barierei hemato-encefalice și a îmbunătățit rezultatele cognitive (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Aceste efecte au fost legate de reglarea circadiană a melatoninei: a ajustat canalele de aquaporină-4 (canale de apă pe astrocite) care se polarizează în mod normal în timpul somnului pentru a permite clearance-ul glimfatic (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Prin analogie, eliminarea deșeurilor din retină poate fi, de asemenea, îmbunătățită în timpul unui somn sănătos. (Ochiul nu are limfatice clasice, dar diferențele de presiune arterio-venoase și transportul glial al celulelor Müller pot îndeplini un rol similar.) Astfel, eliberarea de melatonină aliniată circadian (sau suplimentarea) ar putea ajuta la eliminarea subproduselor oxidative din ochi pe timpul nopții. În ochii îmbătrâniți cu ritmuri perturbate, această „spălare nocturnă a creierului/ochiului” poate eșua, accelerând deteriorarea. În acest fel, promovarea de către melatonină a calității somnului și a alinierii circadiene poate completa efectele sale directe antioxidante și hipotensive. Nivelurile optimizate de melatonină ar putea reduce stresul oxidativ general și neuroinflamația care contribuie la progresia glaucomului.

Dozaj, Momentul Administrării și Interacțiuni

Pentru beneficiul ocular, momentul corect al administrării melatoninei este important. Dozarea seara (în jurul orei de culcare) valorifică rolul său natural: o doză orală mică cu 1–2 ore înainte de debutul somnului se aliniază cu creșterea intrinsecă a melatoninei. Melatonina orală are un timp de înjumătățire scurt (aproximativ 1–2 ore) (www.ncbi.nlm.nih.gov), astfel încât formele cu eliberare imediată își pierd efectul până dimineață, minimizând somnolența de tip „mahmureală”. Formele cu eliberare prelungită sau dozele foarte mari (de ex., >10 mg) pot provoca sedare reziduală sau o senzație de moleșeală a doua zi (www.ncbi.nlm.nih.gov). Efectele secundare comune la doze mari includ amețeli, greață și somnolență diurnă (www.ncbi.nlm.nih.gov). Așadar, începeți cu doze mici (1–3 mg) seara, ajustând doza în sus dacă este necesar, și evitați administrarea dimineața.

Medicamentele analoge ale melatoninei (cum ar fi agomelatina, ramelteonul, tasimelteonul) diferă, de asemenea, prin timpul de înjumătățire și selectivitatea receptorilor. Ramelteonul (neutilizat în mod obișnuit pentru IOP) are o acțiune scurtă, în timp ce metabolitul agomelatinei ar putea dura mai mult. Orice compus cu activitate prelungită riscă o sedare ușoară a doua zi. Pacienții vârstnici pot metaboliza melatonina mai lent, deci prudența este indicată.

În ceea ce privește interacțiunile medicamentoase, nu există contraindicații majore între melatonină și picăturile pentru glaucom, dar câteva aspecte merită atenție. În special, analogii de melatonină sinergizează cu β-blocantele: studiile pe animale arată că agoniștii receptorilor de melatonină îmbunătățesc modest efectul de scădere a presiunii al timololului (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Nu a fost raportat niciun antagonism periculos. Sistemic, melatonina poate interacționa cu unele antihipertensive: scade ușor tensiunea arterială nocturnă la pacienții hipertensivi (hellopharmacist.com), ceea ce ar putea amplifica efectele sistemice ale beta-blocantelor. Dimpotrivă, beta-blocantele (în special propranololul oral) sunt cunoscute pentru atenuarea secreției endogene de melatonină, potențial înrăutățind somnul. Timololul topic are o absorbție sistemică minimă, dar clinicienii ar trebui să fie conștienți că blocada beta-adrenergică sistemică concomitentă și utilizarea melatoninei ar putea afecta tensiunea arterială sau somnul.

În rezumat, melatonina administrată la culcare în doze modeste pare sigură pentru majoritatea pacienților, inclusiv pentru cei care utilizează β-blocante oculare. La fel de important, păstrarea semnalizării melatoninei ar putea, de fapt, amplifica terapia glaucomului, îmbunătățind atât controlul presiunii, cât și sănătatea retinei.

Concluzie

Melatonina, prin reglarea sa circadiană, receptorii oculari și acțiunile antioxidante, se conturează ca un modulator important al IOP și al sănătății retiniene. Ajută la încetinirea producției de umoare apoasă pe timpul nopții, completează tratamentele standard pentru glaucom și apără neuronii retinei de daunele oxidative. Ritmurile perturbate ale melatoninei – din cauza îmbătrânirii, poluării luminoase sau a leziunilor retiniene induse de glaucom – pot contribui la creșteri periculoase ale presiunii și neurodegenerare. Datele umane sunt încă limitate, dar studiile timpurii sugerează că agoniștii orali ai melatoninei (și formulările topice viitoare) pot scădea IOP și pot proteja vederea (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Clinic, optimizarea melatoninei (prin suplimente sau analogi) ar trebui să implice un moment adecvat pentru a se alinia cu ciclul de somn, monitorizarea sedării ușoare și luarea în considerare a interacțiunilor (în special cu tensiunea arterială sistemică). În contextul mai larg al îmbătrânirii, somnul îmbunătățit și clearance-ul glimfatic rezultat din ritmurile sănătoase de melatonină pot proteja în continuare nervul optic de stresul oxidativ. Pe măsură ce cercetările continuă, strategiile bazate pe melatonină ar putea deveni adjuvanți valoroși în îngrijirea glaucomului, făcând legătura între biologia circadiană și sănătatea oculară.