Introdução
Glaucoma é uma doença ocular relacionada à idade na qual a alta pressão no olho (pressão intraocular, ou PIO) danifica as células nervosas da retina e leva à perda de visão. O envelhecimento é o maior fator de risco para o glaucoma, e novas pesquisas sugerem que isso pode ocorrer porque os olhos envelhecidos acumulam células senescentes – células que pararam permanentemente de se dividir e secretam sinais inflamatórios. A senescência celular é uma resposta normal a danos ou estresse, mas quando essas células antigas se acumulam, elas liberam uma mistura de moléculas chamada fenótipo secretor associado à senescência (SASP). Os fatores SASP incluem citocinas inflamatórias (como a interleucina-6), fatores de crescimento (como o TGF-β) e enzimas que remodelam o tecido. Em tecidos oculares como a malha trabecular (MT) (o canal de drenagem que controla a PIO) e a cabeça do nervo óptico (CNO) (onde os axônios das células ganglionares da retina saem do olho), as células senescentes e seu SASP parecem impulsionar a inflamação crônica e a cicatrização. Por exemplo, uma revisão recente observou que tanto as células da MT quanto as células ganglionares da retina em olhos envelhecidos mostram marcadores de senescência, e a eliminação dessas células antigas melhorou a sobrevida das células ganglionares da retina em modelos animais (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (www.nature.com). Este artigo revisa as evidências de que a senescência contribui para o glaucoma e explora como as terapias senolíticas – medicamentos que matam especificamente células senescentes – podem ajudar a proteger o olho.
Senescência no Nicho do Glaucoma
Senescência da Malha Trabecular
A malha trabecular (MT) é um tecido semelhante a uma esponja que drena o fluido do olho. Com o envelhecimento normal, o número de células da MT diminui gradualmente e a malha desenvolve material extracelular espesso e rígido. Estudos histológicos mostram que olhos mais velhos têm muito menos células da MT do que olhos jovens, e essa perda é muito maior em pacientes com glaucoma (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Quando as células da MT morrem ou entram em senescência e são substituídas por uma matriz semelhante a cicatriz, o canal de drenagem se estreita e a PIO aumenta (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). De fato, Zhang et al. descrevem como a “ausência de células da MT, seguida por sua substituição por matriz extracelular, leva a uma maior resistência ao fluxo de saída de fluido” (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Isso se encaixa com observações clínicas de que a via de fluxo de saída envelhecida se torna fibrótica (por exemplo, acúmulo de colágeno tipo VI é observado na MT glaucomatosa) e aumenta a PIO (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).
Estudos laboratoriais de células da MT identificaram características clássicas de senescência em células envelhecidas ou estressadas: forma aumentada, parada do ciclo celular e expressão de marcadores como p16^INK4a. É importante ressaltar que as células senescentes da MT liberam fatores SASP pró-inflamatórios. Por exemplo, foi demonstrado que as células senescentes da MT produzem em excesso interleucina-6 (IL-6), IL-8 e quimiocinas (CCL2, CXCL3) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Essas citocinas podem recrutar células imunes e impulsionar a sinalização fibrótica (notavelmente, o TGF-β também faz parte do SASP ocular). Essa inflamação crônica provavelmente enrijece a MT. Em suma, o tecido da MT envelhecido e doente acumula células senescentes que secretam sinais indutores de fibrose, contribuindo para a obstrução do fluxo de saída e PIO elevada (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).
Senescência da Cabeça do Nervo Óptico e Retina
O glaucoma também danifica a cabeça do nervo óptico (CNO) e as células ganglionares da retina (CGRs) que enviam sinais do olho para o cérebro. O envelhecimento também afeta esses tecidos. As CGRs em olhos mais velhos mostram mais danos oxidativos e são menos capazes de sobreviver ao estresse (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Células senescentes na retina (neurônios ou células de suporte da retina) secretam, da mesma forma, fatores SASP que podem prejudicar neurônios próximos. Por exemplo, em modelos experimentais de PIO elevada, a retina lesionada apresenta aumento de IL-1β, IL-6, IL-8 e outras citocinas SASP (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Esses fatores inflamatórios alimentam um ciclo vicioso de danos: eles reforçam a senescência em células vizinhas e provocam inflamação crônica na região da CNO.
De fato, múltiplos estudos encontraram marcadores de senescência em CGRs e tecido do nervo óptico em modelos de glaucoma. Notavelmente, a remoção dessas CGRs antigas demonstrou ser neuroprotetora. Em um modelo de hipertensão ocular em camundongos, o direcionamento de CGRs senescentes para remoção (uma abordagem “senolítica”) preservou CGRs saudáveis e manteve a visão (www.nature.com). Da mesma forma, em um modelo de lesão por esmagamento do nervo óptico, dasatinibe+quercetina (uma combinação de medicamentos senolíticos) reduziu significativamente o encolhimento dos dendritos das CGRs e até promoveu a regeneração axonal (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Essas descobertas sugerem que as CGRs senescentes contribuem ativamente para a degeneração e que sua eliminação poupa os neurônios restantes. Em suma, a MT e a CNO no glaucoma formam um nicho de estresse crônico e pró-inflamatório – impulsionado, pelo menos em parte, pelo acúmulo de células senescentes e seu SASP.
Terapias Senolíticas em Modelos Oculares
Pesquisadores começaram a testar agentes senolíticos conhecidos em modelos de doenças oculares para ver se a eliminação de células senescentes pode melhorar a saúde ocular. Os principais senolíticos incluem dasatinibe (um inibidor de quinase) + quercetina (um flavonoide), fisetina (um flavonol vegetal) e navitoclax (um inibidor da família BCL-2). A maioria dos estudos até agora é pré-clínica (modelos animais ou celulares).
Dasatinibe + Quercetina (D+Q): Este “coquetel senolítico” de dois medicamentos é o mais estudado. Em camundongos com lesão do nervo óptico, um estudo mostrou que o tratamento com D+Q preservou a estrutura e a função das CGRs: camundongos tratados tiveram menos retração dendrítica em suas CGRs e mostraram uma tendência à regeneração axonal, sugerindo reparo neural (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Em um modelo de neovascularização coroideia induzida por laser (uma doença da retina), a injeção intravítrea direta de D+Q no olho reduziu drasticamente os marcadores de senescência e a gravidade da doença. Os ratos tratados apresentaram muito menos células p16^INK4a-positivas na retina e lesões neovasculares menores – de fato, o efeito foi comparável à terapia anti-VEGF padrão (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Isso destaca que os senolíticos administrados localmente podem agir dentro do olho: D+Q intravítreo limitou a patologia retiniana ao eliminar células senescentes.
Em experimentos específicos para glaucoma, D+Q demonstrou efeitos neuroprotetores. O estudo da retina humana em pacientes com glaucoma (uma análise retrospectiva daqueles expostos a medicamentos senolíticos) não encontrou danos – pacientes em uso de senolíticos não tiveram piora da visão ou PIO mais alta do que os controles (www.nature.com) – preparando o terreno para a segurança. Enquanto isso, modelos animais de glaucoma sugerem benefícios. Além do estudo de lesão do nervo óptico acima, uma linhagem clássica de camundongos propensos ao glaucoma (DBA/2J) tratados com D+Q ou apenas com quercetina teve melhor eletrorretinograma de padrão (PERG) e potenciais evocados visuais, indicando função mais saudável das CGRs (Li et al., 2019). Esses olhos tratados também retiveram mais CGRs e tiveram menos inflamação microglial do que os controles não tratados. Em suma, a remoção de células senescentes com D+Q preservou a visão em modelos de glaucoma (enquanto os neurônios ainda estavam vivos) (www.nature.com) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) – um forte indício de um efeito neuroprotetor.
Fisetina: A fisetina é um flavonol dietético com propriedades senolíticas. Em camundongos idosos, ela eliminou potentemente células senescentes em múltiplos órgãos e estendeu a expectativa de vida (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Também reduziu marcadores relacionados à inflamação nos tecidos. Em um modelo experimental de glaucoma, a fisetina mostrou-se promissora: camundongos DBA/2J que receberam fisetina tiveram PIO mais baixa e melhor sinalização retiniana do que camundongos não tratados (Li et al., 2019). Embora os detalhes ainda estejam surgindo, essas descobertas implicam que a fisetina pode proteger as CGRs – provavelmente ao atenuar o meio SASP inflamatório no olho.
Navitoclax: O navitoclax (ABT-263) é um medicamento contra o câncer que mata células senescentes bloqueando as proteínas de sobrevivência BCL-2. Funciona em muitos tipos de células de laboratório, incluindo células vasculares e neurais, mas possui efeitos colaterais sérios. Em modelos pré-clínicos, o navitoclax eliminou eficazmente as células senescentes do coração e do cérebro (retardando a aterosclerose ou a neurodegeneração), mas seu uso é limitado pela toxicidade sanguínea (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Especificamente, o navitoclax causa trombocitopenia grave (baixa contagem de plaquetas), neutropenia e sangramento (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Esses riscos hematológicos até agora impediram ensaios clínicos para o envelhecimento. Ainda não há relatos publicados sobre o navitoclax em modelos oculares. Em princípio, poderia remover células senescentes da MT ou da retina, mas o risco de sangramento é preocupante se administrado sistemicamente.
Em resumo, dados animais sugerem que os senolíticos podem beneficiar o olho. A maioria das evidências até agora vem de D+Q (e agentes semelhantes) em modelos de lesão da retina e do nervo óptico (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Esses estudos relatam melhora na sobrevivência das CGRs e na estrutura/função da retina quando as células senescentes são eliminadas. Efeitos diretos dos senolíticos na PIO ainda não foram demonstrados; não temos um estudo mostrando que a eliminação da senescência da MT realmente diminui a pressão. No entanto, uma vez que a remoção de células da MT demonstrou aumentar a PIO (pmc.ncbi.nlm.nih.gov), é razoável especular que a eliminação de células antigas da MT (ou a prevenção de seu SASP fibrótico) possa restaurar algum fluxo de saída e aliviar a PIO.
Senolíticos e o Envelhecimento Corporal Total
Os senolíticos têm recebido atenção por estender a vida útil saudável. Em camundongos, tratamentos intermitentes com D+Q ou fisetina na velhice eliminaram células senescentes de múltiplos órgãos, reduziram marcadores de doenças relacionadas à idade e estenderam a expectativa de vida. Por exemplo, Yousefzadeh et al. descobriram que a administração de fisetina a camundongos idosos saudáveis “restaurou a homeostase tecidual, reduziu a patologia relacionada à idade e estendeu a expectativa de vida mediana e máxima” (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Da mesma forma, Xu et al. (laboratório Kirkland) mostraram que o tratamento periódico com D+Q em camundongos idosos melhorou a resistência ao exercício e aumentou significativamente a sobrevida em comparação com os controles (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). O tratamento senolítico até melhorou o metabolismo da glicose, a função cardíaca e outros desfechos do envelhecimento em estudos de tecidos.
Esses benefícios para o organismo sugerem que, se os senolíticos protegem o corpo em geral, também podem proteger o olho. Em outras palavras, manter camundongos “mais jovens” sistemicamente geralmente coincide com olhos mais saudáveis. Por exemplo, camundongos tratados com fisetina ou D+Q mais tarde na vida têm menos fibrose hepática, melhor função pulmonar, menos artrite – e provavelmente melhor microestrutura ocular, embora as medições oculares não fossem o foco desses artigos. Por analogia, a eliminação de células senescentes sistêmicas pode retardar o declínio relacionado à idade na MT e na retina também. O olho é frequentemente chamado de “janela para o envelhecimento”, então melhorias no envelhecimento corporal podem ser refletidas na preservação da visão.
Administração, Segurança e Considerações Clínicas
Uma questão importante é como administrar senolíticos com segurança ao olho. A administração sistêmica (pílulas orais ou injeções) é a rota mais simples, mas expõe todo o corpo ao medicamento. Encorajadoramente, um estudo retrospectivo descobriu que pacientes com glaucoma que por acaso tomaram senolíticos por outras razões não tiveram piora da visão ou da PIO (www.nature.com). Em ensaios clínicos sobre o envelhecimento, as pílulas de D+Q foram geralmente bem toleradas: Hickson et al. (2019) não notaram efeitos adversos graves (como falência de órgãos ou morte) em indivíduos que tomaram ciclos de dasatinibe+quercetina (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). A fisetina é ainda mais segura – é um composto vegetal presente em morangos que não causou efeitos colaterais significativos em estudos humanos (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Em contraste, os riscos do navitoclax (sangramento, supressão da medula) são uma grande preocupação (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Se usado sistemicamente, o monitoramento sanguíneo regular seria essencial.
Uma estratégia local (ocular) poderia evitar a toxicidade sistêmica. Por exemplo, medicamentos anti-VEGF são rotineiramente injetados no vítreo para tratar doenças da retina. Da mesma forma, poderia-se injetar um agente senolítico no olho: isso foi feito no modelo de NVC em ratos descrito acima. D+Q intravítreo reduziu marcadamente a carga senescente e as lesões da doença (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Em teoria, uma injeção intracameral (na parte anterior do olho) poderia atingir especificamente as células da MT. Alternativamente, colírios especialmente formulados ou nanopartículas de liberação lenta podem transportar senolíticos para a MT. A administração local limitaria a exposição a outros órgãos e potencialmente permitiria doses mais altas no olho. No entanto, as injeções oculares carregam riscos (infecção, descolamento de retina) e injeções repetidas podem ser impraticáveis. Colírios tópicos geralmente penetram mal em tecidos mais profundos. Nenhum estudo publicado testou ainda senolíticos em colírios ou injeções intracamerais.
Em suma, abordagens sistêmicas e locais têm prós e contras. Os senolíticos sistêmicos são mais fáceis de administrar (pílula por pílula) e podem beneficiar todo o corpo (e o olho), mas correm o risco de efeitos colaterais gerais. A administração local concentraria o medicamento no olho (talvez mais seguro sistemicamente), mas pode não atingir células relevantes (por exemplo, células imunes senescentes derivadas do sangue) e requer procedimentos invasivos. Uma estratégia combinada pode um dia ser usada: por exemplo, senolíticos orais para “refrescar” o corpo e a cápsula do cristalino, mais um tratamento ocular local para os tecidos posteriores. Mais pesquisas são necessárias para encontrar formulações seguras e esquemas de dosagem que eliminem células senescentes sem prejudicar as normais.
Conclusão
O glaucoma permanece incurável pelos tratamentos existentes, que apenas reduzem a pressão ocular. Mirar na senescência celular é uma abordagem nova que visa modificar a doença em um nível mais profundo. Há evidências crescentes de que as células senescentes na malha trabecular e na cabeça do nervo óptico alimentam a inflamação crônica, a fibrose e a morte de neurônios da retina no glaucoma. Estudos pré-clínicos mostram que medicamentos senolíticos – especialmente dasatinibe+quercetina e fisetina – podem proteger as células ganglionares da retina e preservar a visão em modelos animais (www.nature.com) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Há também razão para esperar que os benefícios oculares sejam paralelos às melhorias gerais de saúde observadas quando esses agentes estendem a expectativa de vida em camundongos (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Embora os dados humanos sejam limitados até agora, os primeiros relatos sugerem que não há danos óbvios aos olhos causados pelos senolíticos (www.nature.com). Daqui para frente, é necessário um teste cuidadoso da terapia senolítica em modelos de glaucoma (e, eventualmente, em pacientes). As questões-chave serão garantir a segurança (evitar a toxicidade fora do alvo) e encontrar métodos de administração práticos. Se bem-sucedido, o tratamento senolítico poderá adicionar uma ferramenta modificadora da doença para proteger o nervo óptico envelhecido e o sistema de fluxo de saída – em efeito, “eliminando as células antigas” para restaurar sinais oculares mais saudáveis e preservar melhor a visão.