Envelhecimento, Senescência e Glaucoma

O glaucoma é uma das principais causas de cegueira e seu risco aumenta com a idade. Em olhos envelhecidos, as células podem entrar em um estado senescente – elas param de se dividir, mas permanecem vivas – e liberam sinais nocivos chamados de fenótipo secretor associado à senescência (SASP). Células senescentes no olho podem agravar a doença. Por exemplo, células envelhecidas da malha trabecular (o filtro na parte frontal do olho) tornam-se rígidas e obstruídas, aumentando a pressão ocular (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Na retina e no nervo óptico, as células senescentes liberam citocinas (como IL-6, IL-8, IL-1β) e enzimas (MMPs) que causam inflamação, remodelação tecidual e morte de células nervosas (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Esses fatores SASP foram encontrados em olhos glaucomatosos humanos e em modelos animais de pressão ocular, onde impulsionam o dano às células ganglionares da retina (CGR) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Mirar nessas células é uma nova ideia: removê-las ou silenciá-las pode ajudar a proteger o nervo óptico.

Senescência no Olho

Células senescentes acumulam-se nos principais tecidos oculares. Na malha trabecular (MT), a senescência enrijece a malha e aumenta a resistência ao escoamento de fluidos (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Isso eleva a pressão intraocular, um dos principais fatores de risco para o glaucoma. Em humanos com glaucoma, mais células MT senescentes (marcadas por enzimas como SA-β-gal, ou proteínas p16^INK4a e p21^CIP1) foram medidas em comparação com olhos normais (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Altos níveis de p16 e p21 em células MT correlacionam-se com glaucoma e menos células MT sobrevivem até a velhice (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Na cabeça do nervo óptico e retina, o envelhecimento e o estresse fazem com que as CGRs e as células de suporte (astrócitos, micróglia) se tornem senescentes. Essas células então secretam fatores SASP – citocinas pró-inflamatórias (IL-6, IL-1β, IL-8), quimiocinas (CCL2, CXCL5) e metaloproteinases de matriz – que envenenam neurônios próximos e propagam a senescência para as células vizinhas (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Em modelos de camundongos com alta pressão ocular e em tecido glaucomatoso humano, níveis elevados de IL-6, IL-1β, IL-8 e outros marcadores SASP foram encontrados, ligados à inflamação crônica e à morte das CGRs (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Assim, a senescência e o SASP contribuem para a disfunção da MT e o dano ao nervo óptico no glaucoma.

Quercetina e Fisetina como Senolíticos

Medicamentos senolíticos são agentes que matam células senescentes, enquanto os senomórficos suprimem suas secreções nocivas. A quercetina e a fisetina são flavonoides naturais com atividade senolítica ou senomórfica. A quercetina é encontrada em muitas frutas e vegetais e é conhecida como antioxidante. Pesquisas mostram que a quercetina pode eliminar seletivamente células senescentes e atenuar o SASP (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Também possui propriedades anti-inflamatórias e antioxidantes no olho. Em modelos de estresse retiniano, a quercetina aumenta as enzimas protetoras (como Nrf2 e HO-1) e reduz a morte celular (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Como senolítico, a quercetina suprime o NF-κB (um regulador chave do SASP) e reduz a secreção de IL-6 e outras citocinas de células senescentes (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

A fisetina, uma parente da quercetina, está emergindo como um poderoso senolítico. Em um relatório, a fisetina superou a quercetina na eliminação de células senescentes em cultura e em camundongos (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). O tratamento com fisetina em camundongos idosos reduziu a p16^INK4a e outros marcadores de senescência nos tecidos, melhorou a expectativa de saúde e estendeu a expectativa de vida (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). A fisetina já é usada como suplemento alimentar e parece segura. Seu forte efeito senolítico sugere que ela também pode eliminar células oculares senescentes. Tanto a quercetina quanto a fisetina têm perfis de segurança favoráveis em humanos, tornando-as atraentes para ensaios (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Evidências Pré-clínicas no Glaucoma

Em modelos de glaucoma, a remoção de células senescentes demonstrou claro benefício. Em um modelo de camundongo de hipertensão ocular aguda, muitas CGRs tornaram-se senescentes e ativaram genes SASP após o aumento da pressão ocular (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Nesse estudo, os pesquisadores usaram um truque genético e o medicamento senolítico dasatinibe para ablacionar (matar) as CGRs senescentes p16^INK4a-positivas. Notavelmente, a eliminação precoce dessas células resgatou as CGRs restantes: camundongos tratados preservaram suas respostas visuais e contagens de CGR muito melhor do que os controles (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Em outras palavras, a senólise protegeu o nervo óptico de danos contínuos.

Embora o dasatinibe tenha sido o medicamento utilizado, isso empresta credibilidade à ideia: se as CGRs e a glia senescentes são as culpadas, então visá-las deve ajudar. A quercetina ou a fisetina podem servir de forma semelhante. Há algumas evidências de que a fisetina dietética melhora a função ocular em um camundongo com glaucoma genético (cepa DBA/2J), reduzindo a inflamação retiniana e salvando neurônios (embora este achado precise de mais confirmação).

Outro estudo até mesmo analisou pacientes humanos incidentalmente expostos a senolíticos. Em uma revisão retrospectiva de pacientes com glaucoma que estavam tomando agentes senolíticos (para outras condições), nenhum dano foi observado: pacientes em uso de senolíticos não tiveram pior visão, pressões mais altas ou perda de campo visual mais rápida do que os controles pareados (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). De fato, isso sugere que os senolíticos não lesaram o olho e apoia estudos adicionais sobre seus efeitos protetores.

Benefícios e Riscos da Senólise no Olho

Benefícios potenciais: A remoção de células senescentes na MT e no nervo óptico poderia reduzir a inflamação e a disfunção tecidual. Na MT, isso poderia restaurar canais de escoamento mais saudáveis e diminuir a pressão ocular. Na retina/cabeça do nervo, pode quebrar o ciclo de danos impulsionados pelo SASP, preservando as CGRs que, de outra forma, morreriam. A senólise poderia complementar os tratamentos existentes para o glaucoma (diminuição da pressão) ao visar o componente de envelhecimento da doença.

Riscos potenciais: O nervo óptico é um tecido neural delicado. Em teoria, matar células – mesmo que sejam células senescentes “zumbis” – pode ter efeitos não intencionais. Por exemplo, algumas células de suporte podem se tornar parcialmente senescentes para limitar danos, e sua remoção repentina poderia desencadear inflamação. Além disso, medicamentos senolíticos sistêmicos às vezes afetam outros tecidos. Um senolítico conhecido, o navitoclax, pode causar baixa contagem de plaquetas, portanto, a escolha e a dose do medicamento devem ser cuidadosas. A quercetina e a fisetina são geralmente bem toleradas, mas doses altas ou efeitos a longo prazo no olho não foram testados. Qualquer ensaio deve monitorar inflamação retiniana ou do nervo óptico, sangramento ou perda de função. Até agora, dados limitados (por exemplo, o relatório humano acima) não mostram toxicidade ocular óbvia (pmc.ncbi.nlm.nih.gov), o que é encorajador.

Desenho do Ensaio, Biomarcadores e Monitoramento

Para testar senolíticos no glaucoma ou envelhecimento ocular, é necessário um ensaio cuidadosamente projetado. Desenho possível: um ensaio randomizado, controlado por placebo, em pacientes com glaucoma precoce ou hipertensão ocular. O senolítico (por exemplo, fisetina ou quercetina em doses altas intermitentes) seria administrado oralmente ou por meio de comprimidos para gotas oculares (se formulações tópicas estiverem disponíveis).

Desfechos: Os principais resultados incluiriam medidas padrão de glaucoma – pressão intraocular (PIO), espessura da camada de fibras nervosas da retina (CFNR) na imagem de OCT, testes de campo visual e eletrorretinograma de padrão (PERG) ou potenciais evocados visuais (PEVs) para avaliar a função nervosa. A melhora ou o declínio mais lento nesses seriam sinais primários de neuroproteção.

Biomarcadores: Do lado do laboratório, o rastreamento de biomarcadores de senescência ajudaria a demonstrar o engajamento do alvo. Um marcador principal é a p16^INK4a. Este inibidor do ciclo celular é regulado positivamente em células senescentes. Em um ensaio, poder-se-ia medir os níveis de RNA ou proteína p16^INK4a em amostras substitutas. Por exemplo, linfócitos T no sangue ou células da pele frequentemente refletem a senescência do organismo e podem diminuir a p16 após a terapia (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). No olho especificamente, os pesquisadores poderiam analisar células MT excisadas (se alguma for removida em cirurgia de glaucoma de rotina) para p16 ou SA-β-gal. O fluido lacrimal ou o humor aquoso poderiam ser testados para fatores SASP como IL-6, IL-8 e MMPs (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Uma queda nessas citocinas após o tratamento sugeriria SASP reduzido. A angiografia por tomografia de coerência óptica (OCT) seriada também pode mostrar alterações no fluxo sanguíneo ou na matriz extracelular na região da MT.

Monitoramento de segurança: Os participantes receberiam exames oftalmológicos regulares com fundoscopia dilatada para verificar inflamação, alterações vasculares ou alterações pigmentares. Marcadores inflamatórios circulantes (CRP, IL-6) e contagens sanguíneas devem ser monitorados (em caso de efeitos fora do alvo como os observados com outros senolíticos). Se uma formulação ocular for utilizada, medidas como espessura da córnea e contagens de células endoteliais poderiam ser adicionadas. O estudo retrospectivo [Source 7] assegurou que a visão e a PIO permaneceram estáveis com a exposição a senolíticos (pmc.ncbi.nlm.nih.gov), mas um ensaio exigiria um monitoramento mais intenso.

Análises provisórias devem observar qualquer queda na acuidade visual ou novos sintomas oculares. Como a renovação do tecido neural é lenta, os ensaios podem precisar de muitos meses para observar mudanças estruturais, então o desenho poderia ser uma fase piloto inicial de 6 a 12 meses. Resultados positivos poderiam então levar a ensaios maiores e mais longos.

Conclusão

À medida que buscamos novas terapias para o glaucoma e o envelhecimento do nervo óptico, senolíticos como a quercetina e a fisetina oferecem uma nova abordagem. Ao visar as células senescentes nocivas e seus fatores SASP na malha trabecular e na cabeça do nervo óptico, esses compostos poderiam reduzir os danos relacionados à idade. Estudos pré-clínicos mostram que a remoção de células senescentes preserva as células ganglionares da retina e a visão (pmc.ncbi.nlm.nih.gov), e dados humanos iniciais sugerem que os senolíticos não prejudicam o olho (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Ensaios clínicos cuidadosos, com PIO e desfechos de imagem nervosa, biomarcadores de senescência (p16^INK4a e citocinas SASP), e verificações de segurança vigilantes serão necessários para testar essa ideia. Se bem-sucedida, a senólise poderá se tornar um poderoso adjuvante em nosso arsenal contra o glaucoma e outras neuropatias ópticas do envelhecimento.