Nicotinamida e Resgate Mitocondrial: A Terapia Metabólica Pode Restaurar a Função?

O glaucoma é uma das principais causas de perda de visão irreversível, frequentemente progredindo mesmo quando a pressão intraocular (PIO) é controlada. Um corpo crescente de evidências destaca que as células ganglionares da retina (CGRs) são particularmente vulneráveis ao estresse metabólico, notadamente da depleção crônica do dinucleotídeo de adenina e nicotinamida (NAD+), uma coenzima essencial para a produção de energia mitocondrial (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). A nicotinamida (NAM), uma forma de vitamina B3 e um precursor do NAD+, surgiu, portanto, como uma promissora terapia neuroprotetora. Em modelos animais e estudos humanos iniciais, a suplementação de NAM mostrou preservação significativa da integridade e função das CGRs (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Este artigo revisa ensaios clínicos randomizados recentes de NAM em alta dose (com ou sem piruvato) e discute como a reposição de NAD+ pode “resgatar” CGRs estressadas, mas viáveis. Também aborda considerações de dosagem, segurança, heterogeneidade das respostas, seleção de pacientes e pesquisa em andamento.

Base Metabólica do Glaucoma e Reposição de NAD+

As CGRs têm demandas metabólicas extremamente altas e dependem de uma função mitocondrial robusta. No glaucoma, o envelhecimento e o estresse crônico desencadeiam a depleção progressiva de NAD+ nas CGRs. O NAD+ é um cofator chave na fosforilação oxidativa e em vias (como sirtuínas e reparo de DNA) que sustentam a sobrevivência celular (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Quando os níveis de NAD+ caem, as CGRs experimentam falha bioenergética, estresse oxidativo elevado e suscetibilidade à apoptose. A suplementação de nicotinamida pode reabastecer o NAD+ via a via de recuperação de NAD+. Isso ajuda a manter a produção mitocondrial de ATP e ativa enzimas de sobrevivência (por exemplo, SIRT1), ao mesmo tempo em que previne a superativação de PARP1 (uma enzima de reparo de DNA que pode, de outra forma, esgotar o NAD+) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Em suma, restaurar o NAD+ pode reviver CGRs “silenciosas”. Por exemplo, estudos eletroretinográficos mostram que pacientes com glaucoma tratados com NAM têm amplitudes de resposta fotópica negativa (PhNR) maiores – uma medida objetiva da função da retina interna (CGR) – em comparação com o placebo (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Esses estudos sugerem que a NAM protege contra a disfunção mitocondrial precoce e pode impulsionar a atividade das CGRs mesmo após o início da doença. Em modelos animais de glaucoma, a nicotinamida em alta dose preservou robustamente a morfologia das CGRs e preveniu a perda de visão (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Juntos, esses achados apoiam a ideia de que CGRs estressadas, mas ainda não mortas, podem ser metabolicamente “rejuvenescidas” pela reposição de NAD+.

Evidências de Ensaios Clínicos para Nicotinamida

Diversos ensaios randomizados recentes testaram a nicotinamida em alta dose (com ou sem piruvato) em pacientes com glaucoma. Os principais resultados incluem eletrofisiologia (ERG padrão ou fotópica) e testes de função visual (campo visual).

• Suplementos de nicotinamida isoladamente (alta dose): Um ensaio cruzado na Austrália randomizou 57 pacientes com glaucoma primário de ângulo aberto tratado para receber NAM em alta dose (1,5 g/dia por 6 semanas, depois 3,0 g/dia por 6 semanas) versus placebo, e então houve o cruzamento (www.researchgate.net). Neste estudo, a função da retina interna melhorou significativamente com a NAM. A amplitude da PhNR (Vmax) aumentou em ~14,8% com NAM (vs 5,2% com placebo, p=0,02), e a relação PhNR/onda b aumentou ~12,6% com NAM (p=0,002) (www.researchgate.net). Notavelmente, 23% dos pacientes em NAM mostraram melhorias na PhNR além da variabilidade natural, em comparação com apenas 9% no placebo (www.researchgate.net). Houve também uma tendência para melhores campos visuais: 27% dos olhos melhoraram ≥1 dB no desvio médio com NAM versus apenas 4% com placebo (p=0,02) (www.researchgate.net). A adesão foi excelente (>94%) e a NAM foi bem tolerada. Esses resultados indicam que a NAM isoladamente pode melhorar as medidas objetivas da função das CGRs ao longo de alguns meses, mesmo sem reduzir a PIO (www.researchgate.net).

• Nicotinamida mais piruvato: Em um ensaio de Fase 2 (JAMA Ophthalmology 2021), 57 pacientes com glaucoma foram randomizados para receber nicotinamida (1,5 g/dia por 6 semanas, depois 3,0 g/dia por 6 semanas) juntamente com piruvato de cálcio, versus placebo (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Este estudo avaliou a perimetria automatizada padrão (SAP) ao longo de ~2 meses de tratamento. O grupo NAM+piruvato teve significativamente mais locais do campo visual com melhora do que o grupo placebo. De fato, os olhos tratados mostraram uma probabilidade três vezes maior de melhora na sensibilidade ponto a ponto (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). A segurança foi boa. Importante, as melhorias tenderam a ocorrer em áreas de perda de campo leve ou moderada, não em áreas gravemente danificadas ou mortas (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Isso sugere que a terapia metabólica reviveu CGRs que estavam “estressadas, mas não mortas”, resultando em melhores medidas perimétricas e de ERG (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Consistente com o ensaio apenas com NAM, este estudo implica um ganho funcional a curto prazo com a reposição de NAD+, embora as medidas estruturais (como a espessura da camada de fibras nervosas da retina, RNFL, no OCT) não tenham sido alteradas.

Em resumo, ambos os ensaios mostraram melhora funcional em pacientes com glaucoma usando NAM. O ensaio cruzado australiano (NAM vs placebo) encontrou ganhos estatisticamente significativos na PhNR e tendências no desvio médio do campo visual (www.researchgate.net). O ensaio da JAMA (NAM+piruvato) demonstrou mais pontos de campo visual com melhora com o tratamento (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Os efeitos foram geralmente modestos e observados ao longo de semanas; ensaios maiores e de maior duração são necessários para avaliar a durabilidade.

Mecanismo: “Resgate” de CGRs Viáveis

Como a NAM pode produzir esses ganhos? O conceito chave são as CGRs dormentes ou estressadas. No glaucoma, algumas CGRs têm atividade metabólica comprometida, mas permanecem vivas. Ao impulsionar o NAD+, a NAM pode reenergizar a produção mitocondrial de ATP nessas células, melhorando sua ativação e função sináptica (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). O artigo da JAMA observou que os ganhos visuais ocorreram principalmente em locais de teste com perda de sensibilidade leve a moderada, frequentemente nas bordas dos escotomas (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Em contraste, regiões gravemente danificadas (onde as CGRs provavelmente foram irreversivelmente perdidas) não melhoraram. Em outras palavras, a NAM parece recrutar CGRs parcialmente degeneradas de volta à função. Além disso, combinar NAM com piruvato (um substrato energético) pode melhorar o suporte metabólico multifacetado.

No nível molecular, o aumento do NAD+ pode ativar vias neuroprotetoras. Por exemplo, a sirtuína-1 (SIRT1) requer NAD+ para desacetilar enzimas mitocondriais e apoiar a resistência ao estresse, enquanto a poli-ADP-ribose polimerase-1 (PARP-1) consome NAD+ quando hiperativa durante danos ao DNA. Ao reforçar os estoques de NAD+, a NAM pode manter a SIRT1 ativa e limitar a morte celular mediada por PARP. Diversos estudos em animais confirmaram que a suplementação de NAM estabiliza a saúde mitocondrial, preserva os dendritos das CGRs e mantém a integridade do nervo óptico (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Uma revisão observa que a NAM “aumenta os níveis de NAD+, protege contra a disfunção mitocondrial precoce e melhora as amplitudes da resposta fotópica negativa” no glaucoma experimental (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Assim, a reposição de NAD+ oferece um mecanismo plausível para as melhorias clinicamente observadas.

Considerações sobre Dosagem e Segurança

Os estudos clínicos geralmente usaram altas doses orais de nicotinamida (1,5–3,0 g/dia). Nos ensaios acima, os pacientes escalaram de 1500 para 3000 mg diários. Essas dosagens estão bem acima da ingestão dietética típica, mas ainda dentro das faixas testadas em outros campos (por exemplo, pesquisa sobre Alzheimer). Dados farmacocinéticos mostram que a NAM é extensivamente metabolizada na primeira passagem, então apenas uma fração atinge o tecido retiniano (pmc.ncbi.nlm.nlm.nih.gov). Assim, as altas doses visam superar essa limitação. Permanece incerto se doses ainda mais altas seriam mais eficazes ou toleráveis; estudos em animais frequentemente usam doses baseadas no peso muito maiores, levantando preocupações de viabilidade para humanos (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Até agora, a tolerabilidade a curto prazo parece boa. Os ensaios relataram apenas desconforto gastrointestinal leve como o efeito colateral mais comum. Por exemplo, uma revisão descobriu que doses de até 3 g/dia por 6 a 12 semanas foram bem toleradas, sem eventos adversos graves ou elevações das enzimas hepáticas (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). No ensaio cruzado, a adesão foi excelente e a NAM foi “bem tolerada com efeitos colaterais mínimos” (www.researchgate.net). Da mesma forma, o estudo da JAMA não relatou problemas sérios de segurança. A revisão do IJMS confirma que mesmo a combinação NAM+piruvato foi bem tolerada em altas doses, com apenas sintomas gastrointestinais menores e sem eventos graves (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Apenas algumas descontinuações foram relatadas. Em um pequeno ensaio aberto de NAM para glaucoma, 3 de 87 pacientes (cerca de 3%) pararam devido a efeitos colaterais (principalmente gastrointestinais) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). No geral, o perfil de segurança favorável da NAM (baixo custo, via oral) é encorajador (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). No entanto, a segurança a longo prazo permanece uma questão em aberto. A maioria dos estudos durou semanas a alguns meses. A nicotinamida não é completamente inerte – doses muito altas ao longo de anos poderiam, em teoria, afetar a função hepática, o estado de metilação ou outros sistemas. Uma revisão notou que, embora a NAM fosse “bem tolerada a curto prazo”, a evidência sobre o uso crônico é limitada (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Ensaios em andamento monitorarão enzimas hepáticas e outros exames laboratoriais para garantir a segurança. O maior ensaio de NAM do mundo (Nicotinamide Diabetes Intervention Trial) usou 3 g/dia por 3 anos sem grandes problemas, mas a translação para pacientes com glaucoma aguarda estudo.

Seleção de Pacientes e Heterogeneidade da Resposta

Nem todos os pacientes com glaucoma devem responder igualmente. Os dados disponíveis sugerem o maior benefício na doença precoce a moderada, antes que a perda da RNFL se torne terminal. Nos ensaios, as melhorias visuais/ERG foram observadas em setores com déficits moderados, enquanto os campos que já estavam no ou abaixo do “limite inferior” de medição não ganharam função (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Isso implica que olhos com RNFL muito fina (o “efeito de piso” no glaucoma avançado) podem ter muito poucas CGRs vivas restantes para serem salvas. Por outro lado, pacientes com perda de campo leve a moderada ainda abrigam muitas CGRs viáveis, mas estressadas, tornando-os candidatos ideais.

Por exemplo, o estudo da JAMA descobriu que os pontos do campo visual com melhora com NAM/piruvato eram “aqueles com perda de sensibilidade leve a moderada”, consistente com o resgate de células parcialmente disfuncionais (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). A revisão da Biomedicines ecoou isso, notando que os locais com sensibilidade intermediária apresentaram os maiores ganhos (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Por outro lado, nenhum paciente mostrou melhora estrutural (espessura da RNFL) a curto prazo, sugerindo que a NAM não regenera axônios, mas revive a função (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Assim, pacientes com glaucoma precoce e RNFL adequada podem se beneficiar mais.

Outros fatores podem influenciar a resposta. Por exemplo, o glaucoma é heterogêneo (alta pressão vs pressão normal, diferentes backgrounds genéticos, comorbidades). Um ensaio (Gustavsson 2023) indicou que pacientes com doença grave realmente tiveram um maior aumento da perfusão vascular com NAM (pmc.ncbi.nlm.nih.gov), sugerindo que o glaucoma grave pode se beneficiar vasculopaticamente mesmo que sua resposta das CGRs seja limitada. No entanto, a eletrofisiologia e os campos visuais provavelmente melhoram apenas se CGRs suficientes sobreviverem. Em resumo, a seleção de pacientes ainda está sendo estudada, mas uma hipótese razoável é que olhos em estágio inicial, metabolicamente estressados, são os mais propensos a mostrar resgate funcional (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Ensaios em Andamento

Diversos grandes ensaios estão atualmente em andamento para avaliar rigorosamente a terapia com nicotinamida no glaucoma:

• Um ensaio de Fase 3 da University College London (NCT05405868) está testando até 3,0 g/dia de NAM em um tratamento de 27 meses em pacientes com glaucoma de ângulo aberto (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Seu desfecho primário é a mudança na sensibilidade média do campo visual ao longo do tempo (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).
• O Ensaio de Nicotinamida para Glaucoma da Universidade de Umeå (NCT05275738) planeja 2 anos de 3,0 g/dia de NAM versus placebo, focando nas taxas de progressão do campo visual (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).
• Um ensaio liderado pela Austrália (NCT04784234) está avaliando o suplemento dietético “GlaucoCetin” (que contém NAM entre outros agentes) com desfechos incluindo eletrofisiologia e sensibilidade ao contraste (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).
• A Universidade Columbia está conduzindo um RCT de NAM+piruvato (NCT05695027) por 20 meses, com resultados incluindo campo visual central e espessura da RNFL no OCT (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Esses estudos abordarão lacunas importantes: durabilidade do efeito (progressão ao longo dos anos), correlatos estruturais (alterações no OCT) e viabilidade no mundo real. Eles também recrutarão coortes maiores e mais diversas, potencialmente esclarecendo quais subgrupos (gravidade, tipo de glaucoma, níveis basais de NAD+) se beneficiam mais.

Perguntas Não Respondidas

Apesar dos dados iniciais promissores, muitas perguntas permanecem. Ainda não está estabelecido se a NAM apenas produz ganhos funcionais de curto prazo ou realmente retarda a neurodegeneração a longo prazo. As melhorias persistem após a interrupção da suplementação, ou é necessário tratamento contínuo? A dose e o esquema ideais (por exemplo, se deve ser pulsado ou cíclico) são desconhecidos. Fatores específicos do paciente (por exemplo, metabolismo sistêmico de NAD+, dieta, genética) que preveem a resposta não foram definidos. E não está claro como a terapia com NAM deve se integrar a outras estratégias neuroprotetoras.

Importante, os resultados estruturais têm sido decepcionantes até agora: nenhum dos ensaios relatou um aumento na espessura da RNFL ou do complexo de células ganglionares. Isso sugere que a reposição de NAD+ pode ganhar tempo funcional, mas não substituir células perdidas. Se o tratamento sustentado pode pelo menos preservar a inclinação da RNFL é uma questão chave em aberto. Futuros trabalhos precisarão acompanhar os olhos ao longo de anos.

No entanto, os ensaios existentes demonstraram que a terapia metabólica é viável e segura o suficiente para prosseguir. A esperança é que essas abordagens visando o NAD+ complementem a redução tradicional da PIO e eventualmente se tornem parte do cuidado personalizado do glaucoma.

Conclusão

A nicotinamida em alta dose mostra plausibilidade biológica e promessa clínica inicial para o “resgate metabólico” das CGRs no glaucoma. Ensaios randomizados relatam melhorias a curto prazo na eletrofisiologia e campos visuais, especialmente em regiões de dano leve a moderado (www.researchgate.net) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). O mecanismo da nicotinamida – reabastecer o NAD+ para restaurar a função mitocondrial – fornece uma fundamentação convincente para resgatar CGRs estressadas antes da morte celular (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Considerações chave incluem o uso de doses de até ~3 g/dia (bem toleradas ao longo de semanas) e o monitoramento de efeitos gastrointestinais (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). À medida que ensaios multicêntricos maiores forem divulgados nos próximos anos, aprenderemos se esta terapia metabólica pode retardar duravelmente a progressão do glaucoma e quais pacientes têm maior probabilidade de se beneficiar.

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