Stymulacja elektryczna w jaskrze: Wzmocnienie sygnału czy prawdziwa neurorestauracja?

Jaskra jest główną przyczyną nieodwracalnej utraty wzroku (dotykającą ponad 70 milionów ludzi na całym świecie), charakteryzującą się utratą komórek zwojowych siatkówki i uszkodzeniem nerwu wzrokowego (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Obecnie jedyne sprawdzone leczenie spowalnia uszkodzenia poprzez obniżanie ciśnienia wewnątrzgałkowego (IOP) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov); żadna terapia nie jest w stanie przywrócić utraconego wzroku. To wzbudziło zainteresowanie terapiami neurostymulacyjnymi, mającymi na celu ochronę, a nawet ożywienie neuronów siatkówki. Badane są dwa główne podejścia: przezrogówkowa stymulacja elektryczna (TES, za pomocą elektrod rogówkowych) oraz przezorbitowa lub przezczaszkowa stymulacja prądem zmiennym (ACS, za pomocą elektrod umieszczonych w pobliżu oczu). Przeglądamy badania z kontrolą placebo tych metod w jaskrze, ich proponowane mechanizmy, typowe parametry stymulacji oraz obserwowane efekty na wzrok (pole widzenia i czułość kontrastową), a także praktyczne kwestie bezpieczeństwa i dostępności.

Jak stymulacja elektryczna może pomóc?

Prace eksperymentalne sugerują kilka sposobów, w jakie krótkie prądy mogą wspierać przeżycie i plastyczność neuronów. Jedną z klas efektów jest zwiększenie ekspresji neurotrofin: stymulacja skłania siatkówkę i nerw wzrokowy do produkcji czynników wzrostu, które odżywiają neurony. Na przykład, w modelach zwierzęcych uszkodzenia nerwu wzrokowego, TES lub ACS zwiększa poziom neurotrofin, takich jak czynnik neurotroficzny pochodzenia mózgowego (BDNF), rzęskowy czynnik neurotroficzny (CNTF) i insulinopodobny czynnik wzrostu (IGF-1) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). BDNF w szczególności jest kluczowy dla przeżycia komórek zwojowych siatkówki (RGC) i plastyczności synaptycznej, więc jego zwiększona ekspresja może pomóc „ożywić” dysfunkcyjne, ale żywe komórki. W jednym badaniu prądy zmienne zastosowane u szczurów z uszkodzeniami zwiększyły poziom BDNF i CNTF w oku (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Stymulacja elektryczna wydaje się również wywoływać sygnalizację antyapoptotyczną (przeciwśmierci komórek). Analizy genów w siatkówce gryzoni po TES wykazały zmniejszoną ekspresję czynników apoptotycznych i zwiększoną ekspresję białek odpowiedzialnych za przeżycie komórek (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Na przykład, TES może zwiększyć poziom Bcl-2 (białka antyapoptotycznego) i zmniejszyć poziom Bax (białka proapoptotycznego) w komórkach siatkówki (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). W praktyce, te molekularne zmiany korelują z większą przeżywalnością neuronów: w modelu uszkodzenia jaskrowego, oczy leczone TES miały znacznie więcej przeżywających RGCs miesiąc po urazie niż oczy nieleczone, wraz z wyższym poziomem przeciwzapalnego IL-10 i mniejszą aktywnością NF-κB (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Innymi słowy, impulsy elektryczne tłumią szkodliwe stany zapalne i szlaki śmierci komórek, pomagając zachować RGCs (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Wreszcie, stymulacja elektryczna może angażować plastyczność kory mózgowej. Jaskra pozbawia mózg danych wejściowych z uszkodzonego nerwu wzrokowego, ale niektóre szlaki wzrokowe pozostają nienaruszone („widzenie resztkowe”). Wysyłając rytmiczne prądy do oczu, rtACS może synchronizować fale mózgowe (zwłaszcza oscylacje w paśmie alfa) w korze wzrokowej, potencjalnie reaktywując niedostatecznie wykorzystywane obwody. W jednym kontrolowanym badaniu, autorzy badania zauważyli, że rzekome korzyści wzrokowe z ACS o częstotliwości 10 Hz przypisano „zwiększonej synchronizacji neuronalnej i spójnej aktywności oscylacyjnej poprzez synchronizację częstotliwości alfa” w korze potylicznej (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Ten rodzaj pomysłu inspirowanego neuromodulacją – wzmacnianie łączności mózgowej z zachowanymi wejściami – jest aktywnie badany, chociaż dowody u pacjentów z jaskrą pozostają pośrednie (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Podsumowując, dane laboratoryjne sugerują, że stymulacja elektryczna może sprzyjać neuroprotekcji poprzez (1) zwiększenie czynników wzrostu, takich jak BDNF, (2) blokowanie sygnałów śmierci komórkowej (np. poprzez zwiększenie ekspresji Bcl-2), (3) zmniejszenie stanu zapalnego oraz (4) wykorzystanie plastyczności mózgu. Te efekty są hipotetyczne u ludzi, ale stanowią podstawę do badań klinicznych.

Badania kliniczne

Przezrogówkowa stymulacja elektryczna (TES)

W TES kontakt przewodzący (taki jak elektroda w soczewce rogówkowej) dostarcza krótkie impulsy lub prądy sinusoidalne przez rogówkę do siatkówki. W jaskrze większość badań TES była mała i wstępna. Jedna japońska pilotowa seria przypadków objęła pięć oczu (czterech mężczyzn) z jaskrą otwartego kąta, poddawanych kwartalnym 30-minutowym sesjom TES przez kilka lat (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). W tym niekontrolowanym badaniu, ilość skumulowanej stymulacji silnie korelowała z lepszymi polami widzenia: oczy poddawane większej liczbie sesji wykazywały większą poprawę średniego ubytku (MD) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Jednakże, bez grupy kontrolnej, mogłoby to odzwierciedlać powolne, wewnętrzne zmiany lub efekty uczenia się. W przeciwieństwie do tego, kontrolowane placebo RCT TES u 14 pacjentów z jaskrą nie wykazało znaczącej poprawy pola widzenia (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). W tym badaniu „dawka” TES wynosiła cotygodniowe 30-minutowe sesje przez 6 tygodni, przy 66% lub 150% progu fosfenowego, a wyniki (ostrość wzroku i pole Humphreya) nie różniły się od placebo (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Nie wystąpiły żadne poważne zdarzenia niepożądane, a poza jednym spontanicznym krwotokiem z tarczy nerwu wzrokowego (w oku kontrolnym) nie pojawiły się żadne sygnały bezpieczeństwa (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov).

Inna mała seria (K. Ota 2018) śledziła pięć oczu poddawanych kwartalnej nadprogowej stymulacji TES przez około 4 lata; te wykazały stopniową poprawę MD proporcjonalną do liczby zabiegów (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Jak dotąd, dowody na skuteczność TES w jaskrze są mieszane: niektóre małe studia przypadków sugerują stabilizację lub niewielką poprawę pola widzenia przy powtarzanych sesjach (pmc.ncbi.nlm.nih.gov), ale jedyne opublikowane RCT nie potwierdziło efektu (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Co ważne, żadne badanie TEC nie porównywało efektów poza kilkoma miesiącami ani nie sprawdzało długoterminowego utrzymywania się korzyści.

Typowe parametry TES w badaniach jaskry wynosiły około 20–30 minut na sesję, często podawane co tydzień lub co miesiąc, z prądami dostosowanymi do wywołania fosfenów. (Na przykład, jeden protokół wykorzystywał dwufazowe impulsy o częstotliwości 20 Hz na poziomie progu fosfenowego każdego badanego przez 30 minut raz w tygodniu (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov).) Nie ustalono standardu dawka-reakcja, a urządzenia różnią się. Na rok 2025, TES w jaskrze pozostaje metodą eksperymentalną i jest oferowana tylko w ramach badań klinicznych lub w specjalistycznych klinikach.

Przezorbitowa/przezczaszkowa stymulacja prądem zmiennym (rtACS)

Alternatywnym podejściem jest nieinwazyjna przezorbitowa ACS: elektrody umieszcza się na skórze wokół oka (często w oprawce przypominającej gogle), aby wysyłać słabe prądy zmienne do drogi wzrokowej. W ciągu ostatniej dekady kilka badań z kontrolą placebo badało rtACS w neuropatiach wzrokowych (zazwyczaj mieszane diagnozy), w tym kilka skupionych na jaskrze.

Przełomowe randomizowane badanie (Gall i wsp., 2016) objęło 82 pacjentów z różnymi częściowo ślepymi neuropatiami wzrokowymi i stosowało rtACS codziennie przez 10 kolejnych dni roboczych. Grupa leczona wykazała średnią poprawę czułości pola widzenia o 24% (średni ubytek) w porównaniu do stanu wyjściowego, utrzymującą się przez co najmniej dwa miesiące (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Było to znacząco lepsze niż w grupie placebo. (Badanie to obejmowało niektórych pacjentów z jaskrą, ale także inne przyczyny utraty pola widzenia.) Długoterminowa retrospektywna analiza kontrolna wielu pacjentów wykazała również, że prawie dwie trzecie leczonych oczu „zatrzymało” progresję na około 1 rok po podobnym kursie rtACS (pmc.ncbi.nlm.nih.gov): mediana MD poprawiła się z 14,0 do 13,4 dB (p<0,01) w ciągu jednego roku, przy czym około 63% oczu wykazało stabilne lub lepsze MD (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Dla porównania, u typowych pacjentów z jaskrą średni spadek wynosi około 0,5 dB rocznie, więc ta stabilność jest godna uwagi.

Jednak inne badania stonowały entuzjazm. Mniejsze RCT (Ramos-Cadena i wsp., 2024) u 16 pacjentów z zaawansowaną jaskrą zastosowało 10 sesji rtACS w ciągu 2 tygodni (fala sinusoidalna 10 Hz o natężeniu 0,45–1,5 mA przez elektrody na czole/policzku) i obserwowało pacjentów przez 1 miesiąc (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). To badanie nie wykazało znaczących zmian w obiektywnych testach wzroku – ani ostrość wzroku, ani czułość kontrastowa, ani MD pola Humphreya nie poprawiły się ponad poziom placebo (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). (Grupa placebo faktycznie wykazała niewielką, wczesną poprawę pola, która później ustąpiła, co sugeruje efekt uczenia się (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).) Grupa leczona zgłosiła wyższą, zgłaszaną przez pacjentów jakość życia związaną ze wzrokiem (aktywności bliskiego zasięgu, zależność, zdrowie psychiczne) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov), ale bez towarzyszących zysków funkcjonalnych. Co ważne, nie odnotowano żadnych poważnych skutków ubocznych u tych pacjentów, zgłaszano jedynie łagodne mrowienie lub odczucia fosfenowe (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Podsumowując, wielkość korzyści w badaniach rtACS była skromna i niespójna. 24% wzrost pola widzenia w badaniu Galla brzmi imponująco, ale stanowiło średnią względną poprawę, która trwała zaledwie kilka miesięcy (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Natomiast podwójnie zaślepione badanie Ramosa-Cadeny nie wykazało znaczącej poprawy pola widzenia ani kontrastu w ciągu 1–4 tygodni (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Podobnie, niemiecka kohorta „życia rzeczywistego” z 2021 roku sugerowała stabilizację (brak średniego spadku) przez 1 rok (pmc.ncbi.nlm.nih.gov), ale bez ramienia kontrolnego może to częściowo odzwierciedlać oczekiwaną zmienność. W praktyce, wszelkie zgłaszane zyski w polu widzenia z rtACS są niewielkie (kilka decybeli) i krótkotrwałe, często zanikające po tygodniach, jeśli terapia nie jest powtarzana. Zmiany w czułości kontrastowej były jeszcze mniej wyraźne: w RCT z 2024 roku żadna z grup nie wykazała mierzalnej poprawy progów kontrastowych (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Kluczową kwestią jest efekt placebo/uczenia się. Wielokrotne wykonywanie testów perymetrycznych może samo w sobie prowadzić do niewielkich popraw wynikających z „uczenia się”. W badaniu Ramosa-Cadeny grupa placebo odnotowała tymczasową poprawę pola widzenia, która następnie ustąpiła, co ilustruje to zjawisko (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Zatem każdą skromną poprawę pola widzenia przy rzeczywistej stymulacji należy oceniać w porównaniu z tym, co dzieje się w grupach kontrolnych. Do tej pory tylko kilka badań jest wystarczająco dużych, aby to ocenić – a ich wyniki są mieszane. Ogólnie rzecz biorąc, terapie twierdzą o statystycznych poprawach w porównaniu z placebo w niektórych badaniach (np. Gall 2016 (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)) ale nie w innych (np. Ramos 2024 (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)). Kliniczne znaczenie (o ile lepiej widzi pacjent) zgłaszanych skromnych zysków jest nadal niepewne.

Typowe parametry rtACS w badaniach jaskry to mniej więcej: 10 sesji, każda trwająca około 25–40 minut, niskointensywnych (poniżej 2 mA) prądów zmiennych o częstotliwości około 5–20 Hz. Na przykład, Ramos-Cadena użył fali sinusoidalnej o częstotliwości 10 Hz ze stopniowo zwiększającą się amplitudą (0,45–1,5 mA) przez 5 kolejnych dni (po 30 minut każdy), a następnie kolejne 5 dni po 40 minut każdy (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Inne protokoły różniły się częstotliwością (często około 10 Hz, czasem naprzemienne pasma do 37 Hz) i umiejscowieniem elektrod. W praktyce, badacze wybierają prądy wystarczająco silne, aby wywołać fosfeny (krótkie błyski) u pacjentów.

Bezpieczeństwo

We wszystkich badaniach stymulacja elektryczna była dobrze tolerowana. W RCT TES nie wystąpiły żadne poważne zdarzenia niepożądane związane z leczeniem (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Główne skutki uboczne są łagodne: mrowienie lub drżenie powieki, kilku pacjentów może odczuwać prąd lub lekki ból głowy podczas stymulacji. Badanie rtACS z 2024 roku nie zgłosiło żadnych poważnych zdarzeń niepożądanych (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Rzeczywiście, w Europie ponad 1000 pacjentów otrzymało już 10-dniowe kursy rtACS (10x60 min) pod nadzorem medycznym, z zerowymi zgłoszeniami poważnych szkód (www.ophthalmologytimes.com). Ogólnie, ryzyko dla pacjentów wydaje się znikome, poza tymczasowym dyskomfortem – co jest jednym z powodów, dla których te metody są atrakcyjne dla pacjentów pragnących nowych terapii.

Terapie następnej generacji

Urządzenia i dostępność: Obecnie stymulacja elektryczna w jaskrze to głównie usługa badawcza lub niszowa kliniczna. Jeden komercyjny system, Eyetronic Nextwave, dostarcza przezorbitową ACS za pomocą gogli i posiada znak CE w Europie dla wszystkich neuropatii wzrokowych (w tym jaskry) (ichgcp.net). Jest stosowany w Niemczech i niektórych innych krajach, choć nie jest refundowany przez ubezpieczenie, więc pacjenci zazwyczaj płacą z własnej kieszeni. W USA terapia Eyetronic jest dostępna tylko w ramach badań klinicznych. Warto zauważyć, że dr Sunita Radhakrishnan (Glaucoma Center of SF) niedawno leczyła pierwszego pacjenta w USA w ramach takiego badania (www.ophthalmologytimes.com). Zarejestrowane badanie Eyetronic planuje 10 sesji godzinnej stymulacji (codziennie) i będzie monitorować pola Humphreya przez rok (ichgcp.net).

Inne podejścia badawcze „następnej generacji” obejmują stymulatory wszczepialne. Na przykład, niedawne badanie przedkliniczne testowało nadchłonówkowy implant siatkówki (matrycę elektrod umieszczoną między siatkówką a naczyniówką) dostarczającą ciągłe impulsy (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). U kotów, przewlekła nadprogowa stymulacja za pomocą tego implantu nie wywołała uszkodzenia siatkówki ani problemów z bezpieczeństwem (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Zatem urządzenie wszczepialne mogłoby pewnego dnia dostarczać ciągłe prądy neuroprotekcyjne bez konieczności codziennych wizyt w klinice (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Tymczasem badania takie jak hongkońskie GREAT badają przezczaszkowe stymulatory noszone na głowie, połączone z treningiem wzrokowym (uczeniem percepcyjnym), aby wzmocnić wszelkie widzenie resztkowe. Krótko mówiąc, trwają prace nad uczynieniem neurostymulacji bardziej spersonalizowaną (np. umieszczanie elektrod dostosowane do MRI (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)) i przyjazną dla użytkownika.

Wnioski

Terapie stymulacją elektryczną oferują intrygującą strategię wzmacniania sygnału w jaskrze, ale nadal nie jest pewne, czy osiągają prawdziwą neurorestaurację. Wczesne badania wykazują sporadyczne, niewielkie poprawy w polu widzenia i zgłaszanym przez pacjentów widzeniu, ale wyniki były niespójne, a korzyści (jeśli w ogóle) są zazwyczaj krótkotrwałe. Uzasadnienie naukowe (zwiększona ekspresja BDNF, antyapoptotoza, plastyczność korowa) jest solidne w badaniach na zwierzętach (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov), ale dowody u pacjentów są jak dotąd skromne. Potrzeba więcej dużych, kontrolowanych placebo badań, aby ustalić, o ile te terapie naprawdę przynoszą korzyści poza efektem placebo. Na razie stymulacja elektryczna pozostaje eksperymentalna – bezpieczna, ale nieudowodniona – i nie powinna zastępować standardowego leczenia obniżającego ciśnienie wewnątrzgałkowe. Lekarze i pacjenci powinni śledzić trwające badania (takie jak badanie VIRON) w poszukiwaniu silniejszych dowodów. W przypadku potwierdzenia, nieinwazyjna neuromodulacja mogłaby stać się cennym uzupełnieniem dla zachowania wzroku poza kontrolą IOP, oferując wreszcie pacjentom z jaskrą szansę na faktyczną poprawę widzenia.