Wstęp

Jaskra jest powszechną chorobą oczu, która uszkadza komórki zwojowe siatkówki (RGCs) – komórki nerwowe przenoszące sygnały wzrokowe z oka do mózgu – prowadząc do nieodwracalnej utraty wzroku. Większość metod leczenia skupia się na obniżaniu ciśnienia wewnątrzgałkowego (intraocular pressure, IOP), co rzeczywiście spowalnia uszkodzenia u wielu pacjentów (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Jednakże znaczna część pacjentów z jaskrą traci wzrok nawet wtedy, gdy ich IOP jest w normie lub dobrze kontrolowane. To wzbudziło duże zainteresowanie neuroprotekcją niezależną od IOP – terapiami mającymi na celu bezpośrednie utrzymanie RGCs przy życiu poprzez oddziaływanie na inne czynniki stresowe. Długotrwałe uszkodzenie RGCs w jaskrze powiązano nie tylko z ciśnieniem, ale także ze słabym przepływem krwi, nadmiernym pobudzeniem przez substancje chemiczne w mózgu (ekscytotoksyczność) oraz stresem oksydacyjnym (uszkadzające cząsteczki w komórkach) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Nowe metody leczenia w fazie rozwoju dążą do ochrony RGCs poprzez kilka strategii: stabilizację mitochondriów komórkowych („elektrowni” RGCs), dostarczanie czynników neurotroficznych (sygnałów wzrostu), zmniejszanie stanu zapalnego i uspokajanie nadaktywnych komórek odpornościowych (mikrogleju). Poniżej przedstawiamy kluczowych kandydatów w późnych fazach rozwoju w tych kategoriach, wyjaśniamy ich mechanizmy działania i postępy w badaniach, a także omawiamy, w jaki sposób nowoczesne projekty badań klinicznych i biomarkery mogą w końcu przynieść sukces po wcześniejszych rozczarowaniach.

Stabilizatory mitochondrialne

RGCs mają bardzo wysokie zapotrzebowanie na energię. Mitochondria w RGCs wytwarzają ATP (energię), ale mogą również generować szkodliwe wolne rodniki. Leki lub składniki odżywcze, które stabilizują mitochondria i wspomagają zdrowy metabolizm, są głównym obszarem zainteresowania. Na przykład, nikotynamid (witamina B3) jest prekursorem NAD^+, kofaktora napędzającego produkcję energii. W modelach jaskry, wysokie dawki nikotynamidu znacznie chroniły RGCs (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). To doprowadziło do dużego badania klinicznego na ludziach: rozpoczęte w 2022 roku badanie prowadzone przez Wielką Brytanię ma na celu rekrutację około 500 pacjentów na 4 lata, aby sprawdzić, czy nikotynamid opóźnia utratę wzroku (www.ucl.ac.uk). Badanie to będzie również mierzyć „moc” mitochondrialną w komórkach krwi i inne biomarkery (www.ucl.ac.uk). Wczesne, małe badania z wysokimi dawkami nikotynamidu już sugerowały, że u niektórych pacjentów nastąpiła poprawa wzroku (www.ucl.ac.uk). Pomimo obiecujących wyników, nikotynamid w bardzo wysokich dawkach może powodować zaczerwienienie lub nudności, dlatego bezpieczeństwo badania jest ściśle monitorowane. Cytykolina (CDP-cholina) to kolejny wzmacniacz mitochondrialny. Pomaga budować błony komórkowe i wspiera metabolizm energetyczny. Badania kliniczne (głównie poza USA) donoszą, że suplementy cytykoliny (krople doustne lub tabletki) mogą spowalniać progresję jaskry lub poprawiać funkcje wzrokowe (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Rzeczywiście, długoterminowe badania wykazały, że u leczonych pacjentów występowało mniejsze ubytki pola widzenia i lepsza jakość życia, niezależnie od IOP (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Cytykolina jest dobrze tolerowana, a jej postacie w postaci kropli do oczu są już zarejestrowane do stosowania w jaskrze w Europie. (W przeciwieństwie do przeszłych niepowodzeń, eksperci oczekują oficjalnych zatwierdzeń w kolejnych krajach w przyszłości (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).)

Inne podejścia mitochondrialne są na wczesnych/przedklinicznych etapach. Na przykład, terapia genowa NDI1 (AAV-NDI1) bezpośrednio wzmacnia oddychanie mitochondrialne. U myszy z jaskrą, pojedyncza miesięczna iniekcja AAV-NDI1 do oka chroniła RGCs i poprawiała ich odpowiedzi elektryczne (www.mdpi.com). Podejście to wykorzystuje wirusa do dostarczania potężnego enzymu pochodzącego z drożdży, który działa w mitochondriach RGCs. Firma (Vzarii Therapeutics) planuje przejść do badań na ludziach, ale to prawdopodobnie potrwa jeszcze kilka lat. Tymczasem, powszechne suplementy takie jak koenzym Q10 (CoQ10) lub pirogronian są również uważane za substancje zmiatające wolne rodniki i wspierające mitochondria. Wczesne badania sugerują, że mogą one wspomagać funkcjonowanie RGCs, ale ostateczne badania kliniczne są wciąż w toku.

Wsparcie neurotroficzne

Czynniki neurotroficzne to naturalnie występujące białka, które „odżywiają” neurony i utrzymują je przy życiu. W jaskrze transport tych czynników z mózgu do oka jest upośledzony. Dostarczanie sygnałów neurotroficznych bezpośrednio do oka to kolejna strategia. Na przykład testowano krople do oczu zawierające rekombinowany czynnik wzrostu nerwów (rhNGF). W niedawnym badaniu fazy 1b, 60 pacjentów z jaskrą otrzymywało wysokie dawki kropli rhNGF (lub placebo) przez 8 tygodni (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Głównym celem było bezpieczeństwo i tolerancja. Dobra wiadomość: u żadnego pacjenta nie wystąpiły poważne zdarzenia niepożądane z powodu kropli, a także nie było skoków ciśnienia ani niebezpiecznych zmian wzroku (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Skutki uboczne były łagodne (głównie ból oka lub brwi), a tylko około 7% leczonych pacjentów przerwało stosowanie kropli z powodu dyskomfortu (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). W aspekcie skuteczności, leczone oczy wykazały niewielkie, nieistotne statystycznie tendencje w kierunku lepszych pól widzenia i grubości warstwy nerwowej w porównaniu z placebo, ale w tym małym, krótkim badaniu nie zaobserwowano statystycznych korzyści (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Autorzy zauważyli, że do ujawnienia jakichkolwiek wyraźnych korzyści potrzebne będą dłuższe badania z większą liczbą pacjentów (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Niemniej jednak, wyniki te stanowią ważny krok: krople do oczu z czynnikiem wzrostu były bezpieczne i sugerowały działanie, przygotowując grunt pod prawdziwe badanie neuroprotekcyjne.

Terapie genowe są również badane w celu dostarczania sygnałów neurotroficznych. Jedno innowacyjne podejście polegało na zaprojektowaniu trwale aktywnej wersji receptora BDNF (TrkB), aby ominąć niski poziom BDNF w chorych oczach (www.asgct.org) (www.asgct.org). U myszy, doszklistkowe podanie AAV przenoszącego ten zmodyfikowany receptor (F-iTrkB) pomogło zachować RGCs, a nawet stymulowało pewien odrost aksonów (www.asgct.org). Te terapie genowe są bardzo eksperymentalne i wciąż znajdują się w fazie badań na modelach zwierzęcych, ale ilustrują, jak dostarczanie wsparcia neurotroficznego bezpośrednio do oka mogłoby pewnego dnia wspomóc przeżycie RGCs i naprawę nerwów. Próbowano również innych czynników wzrostu, takich jak CNTF (czynnik neurotroficzny rzęskowy): implantowana kapsułka komórkowa uwalniająca CNTF wykazała bezpieczeństwo we wczesnych badaniach, choć skuteczność konkretnie w jaskrze nie została jeszcze potwierdzona (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Modulacja przeciwzapalna i mikroglejowa

Przewlekłe zapalenie wydaje się przyczyniać do jaskry. W szczególności komórki odpornościowe siatkówki (mikroglej) mogą stać się nadaktywne i przycinać synapsy na RGCs, przyspieszając utratę komórek. Jedną z wiodących terapii w tej dziedzinie jest ANX007, fragment przeciwciała, który celuje w białko dopełniacza C1q. C1q jest częścią wrodzonego układu odpornościowego organizmu, odpowiedzialnego za „oznaczanie”: normalnie oznacza on słabe synapsy do usunięcia przez mikroglej, ale w jaskrze nadmiar C1q jest znajdowany na synapsach siatkówki, a modele eksperymentalne pokazują, że genetyczne usunięcie C1q chroni RGCs (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). ANX007 jest wstrzykiwany do ciała szklistego (wnętrza oka), aby zablokować działanie C1q.

Niedawne badanie fazy 1 przetestowało ANX007 u 26 pacjentów z jaskrą (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Podawano pojedyncze i powtarzalne dawki (na dwóch poziomach dawkowania). Wyniki były zachęcające: nie odnotowano poważnych zdarzeń niepożądanych ani znaczącego wzrostu ciśnienia w oku z powodu iniekcji (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Co ważne, analiza wykazała, że poziom C1q w cieczy wodnistej (płynie w oku) spadł do niewykrywalnego poziomu w ciągu 4 tygodni po wstrzyknięciu, wskazując na pełne zaangażowanie celu (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Krótko mówiąc, ANX007 był dobrze tolerowany i skutecznie wysycał swój cel, co wspiera dalsze badania. Obecnie planowane jest badanie fazy II, aby sprawdzić, czy miesięczne iniekcje ANX007 mogą spowolnić progresję jaskry.

Badano również inne podejścia przeciwzapalne. Na przykład, szerokie leki anty-TNF (jak infliksymab) były testowane w modelach zapalenia nerwu wzrokowego, a mniejsze leki, takie jak minocyklina (antybiotyk, który uspokaja mikroglej), wykazały mieszane wyniki u gryzoni (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Do tej pory żaden silny inhibitor mikrogleju nie osiągnął zaawansowanego etapu w badaniach klinicznych jaskry u ludzi. Jednak inhibitory dopełniacza są konkretnym przykładem przełożenia koncepcji mikrogleju na lek.

Dlaczego poprzednie badania zakończyły się niepowodzeniem – i co się zmienia

Biorąc pod uwagę pilną potrzebę, dziesiątki lat temu podjęto kilka prób badań neuroprotekcyjnych – w szczególności z memantyną i wysokimi dawkami brimonidyny – ale miały one negatywne lub niejednoznaczne wyniki. Memantyna, lek na chorobę Alzheimera blokujący nadaktywne receptory NMDA, rokowała duże nadzieje w testach na zwierzętach. W rzeczywistości, w dwóch masowych 4-letnich badaniach wzięło udział 2298 pacjentów z jaskrą, przyjmujących tabletki memantyny (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Rozczarowujące było to, że lek nie spowolnił utraty wzroku w porównaniu z placebo (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Te niepowodzenia na pewien czas osłabiły entuzjazm dla neuroprotekcji. Eksperci wskazują na kilka przyczyn: jaskra postępuje powoli i zmiennie, co utrudnia wykrycie niewielkich korzyści w typowych ramach czasowych badań. Ponadto, stosowane miary wyników (standardowe pola widzenia i badania tarczy nerwu wzrokowego) mogą być obarczone szumem i mogą pomijać subtelne efekty neuroprotekcyjne.

Dzisiejsze badania są bardziej zaawansowane. Badacze wykorzystują wiele strukturalnych i funkcjonalnych punktów końcowych, wykraczających poza samo ciśnienie i pola widzenia. Na przykład, wiele badań obecnie obejmuje pomiar grubości warstwy włókien nerwowych siatkówki za pomocą OCT, elektroretinogramy wzorcowe (PERG) lub fotopowe odpowiedzi negatywne (elektryczne testy funkcji RGCs) oraz inne biomarkery do wykrywania wczesnych zmian (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Jedną z ekscytujących technologii jest DARC (Detection of Apoptosing Retinal Cells – Wykrywanie Apoptotycznych Komórek Siatkówki): wykorzystuje ona fluorescencyjny marker (anneksyna A5) do obrazowania umierających RGCs u żywych pacjentów (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Choć jeszcze nie jest stosowana rutynowo, badania analizują DARC jako wczesny sygnał działania leku. Krótko mówiąc, łącząc zaawansowane obrazowanie i elektrofizjologię, nowe badania mają nadzieję na wcześniejsze dostrzeżenie efektów neuroprotekcyjnych i w mniejszych grupach pacjentów.

Realistyczne terminy zatwierdzenia

Biorąc pod uwagę obecny stan badań, całkowite zatwierdzenie leku neuroprotekcyjnego niezależnego od IOP do 2025 roku jest mało prawdopodobne. Wielu kandydatów dopiero osiąga środkowe lub późne etapy badań. Na przykład, badanie nikotynamidu (witaminy B3) rozpoczęło się w 2022 roku i potrwa 4 lata (www.ucl.ac.uk), więc wyniki nie będą znane przed połową lat 2020. Dopiero w przypadku bardzo pozytywnych wyników nastąpiłyby zgłoszenia regulacyjne, co prawdopodobnie przesunie zatwierdzenie na koniec lat 2020. Suplementy takie jak cytykolina i CoQ10 są już przez niektórych stosowane poza wskazaniami, ale brakuje im formalnego zatwierdzenia FDA do leczenia jaskry; ich szeroka rejestracja w Europie (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) sugeruje, że USA mogą je przyjąć w przyszłych wytycznych. Terapie biologiczne, takie jak NGF lub przeciwciała dopełniacza, mają dłuższą drogę: krople do oczu rhNGF będą wymagały większych badań fazy II/III po pozytywnych sygnałach bezpieczeństwa (pmc.ncbi.nlm.nih.gov), a ANX007 musi udowodnić, że faktycznie spowalnia jaskrę (faza II) przed ewentualną oceną przez FDA. Terapie genowe (np. AAV-NDI1 lub F-iTrkB) prawdopodobnie zajmą dziesięć lat lub więcej, zanim zostaną przetestowane na ludziach.

Podsumowując, badacze są ostrożnie optymistyczni. Obecnie prowadzone badania celują w wiele szlaków jaskrowych, wykorzystując inteligentniejsze projekty badań i lepsze metody obrazowania/biomarkery. Jeśli w nadchodzących badaniach poprawią się wczesne punkty końcowe, takie jak ścieńczenie OCT lub funkcja RGCs, możemy zobaczyć, że dedykowane leczenie neuroprotekcyjne stanie się rzeczywistością. Do tego czasu pacjenci powinni kontynuować sprawdzone terapie obniżające IOP, podczas gdy klinicyści i pacjenci mogą omawiać stosowanie bezpiecznych suplementów poza wskazaniami (takich jak witaminy B3 lub cytykolina) w zależności od indywidualnego przypadku. Odnowione tempo innowacji daje nadzieję, że w ciągu najbliższych 5–10 lat pojawią się nowe terapie, które będą chronić wzrok poza kontrolą ciśnienia (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Wnioski: Ochrona nerwu wzrokowego w jaskrze bez zmiany ciśnienia w oku od dawna jest „świętym Graalem” (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Najnowsze badania nad jaskrą obejmują obiecujące podejścia – od wzmacniaczy mitochondrialnych (witamina B3, cytykolina) po czynniki wzrostu (krople podobne do NGF) i modulatory odporności (inhibitory dopełniacza) – które mają na celu bezpośrednie wspieranie przeżycia RGCs. Wczesne badania kładą nacisk na bezpieczeństwo i punkty końcowe związane z biomarkerami, wyciągając wnioski z przeszłych niepowodzeń. Chociaż natychmiastowe wyleczenie niezależne od IOP nie jest w zasięgu ręki, uporczywe badania i inteligentne projekty badań (z nowymi narzędziami do obrazowania) mogą wreszcie wprowadzić zatwierdzone przez FDA metody neuroprotekcyjne do praktyki klinicznej w ciągu tej dekady.