Nikotynamid i ratunek mitochondrialny: Czy terapia metaboliczna może przywrócić funkcję?

Jaskra jest główną przyczyną nieodwracalnej utraty wzroku, często postępującą nawet przy kontrolowanym ciśnieniu śródgałkowym (IOP). Rosnąca liczba dowodów wskazuje, że komórki zwojowe siatkówki (RGC) są szczególnie wrażliwe na stres metaboliczny, zwłaszcza z powodu przewlekłego wyczerpania dinukleotydu nikotynamidoadeninowego (NAD+), koenzymu niezbędnego do produkcji energii mitochondrialnej (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Nikotynamid (NAM), forma witaminy B3 i prekursor NAD+, pojawił się zatem jako obiecująca terapia neuroprotekcyjna. W modelach zwierzęcych i wczesnych badaniach na ludziach suplementacja NAM wykazała znaczące zachowanie integralności i funkcji RGC (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Niniejszy artykuł dokonuje przeglądu ostatnich randomizowanych badań klinicznych wysokodawkowego NAM (z piruwnianem lub bez) i omawia, w jaki sposób uzupełnianie NAD+ może „ratować” zestresowane, ale żywotne komórki RGC. Omówiono również kwestie dawkowania, bezpieczeństwa, heterogeniczności odpowiedzi, selekcji pacjentów i trwających badań.

Podłoże metaboliczne jaskry i uzupełnianie NAD+

Komórki RGC mają niezwykle wysokie zapotrzebowanie metaboliczne i polegają na silnej funkcji mitochondrialnej. W jaskrze starzenie się i przewlekły stres wywołują postępujące wyczerpywanie NAD+ w komórkach RGC. NAD+ jest kluczowym kofaktorem w fosforylacji oksydacyjnej oraz w szlakach (takich jak sirtuiny i naprawa DNA), które wspierają przeżycie komórek (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Kiedy poziom NAD+ spada, komórki RGC doświadczają niewydolności bioenergetycznej, podwyższonego stresu oksydacyjnego i podatności na apoptozę. Suplementacja nikotynamidu może uzupełniać NAD+ poprzez szlak ratunkowy NAD+. Pomaga to w utrzymaniu mitochondrialnej produkcji ATP i aktywuje enzymy związane z przeżyciem (np. SIRT1), jednocześnie zapobiegając nadmiernej aktywacji PARP1 (enzymu naprawiającego DNA, który w przeciwnym razie może wyczerpywać NAD+) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Krótko mówiąc, przywrócenie NAD+ może ożywić „uśpione” RGC. Na przykład, badania elektroretinograficzne pokazują, że pacjenci z jaskrą leczeni NAM mają większe amplitudy fotopowej odpowiedzi negatywnej (PhNR) – obiektywnej miary funkcji wewnętrznej siatkówki (RGC) – w porównaniu do placebo (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Badania te sugerują, że NAM chroni przed wczesnymi dysfunkcjami mitochondrialnymi i może zwiększać aktywność RGC nawet po wystąpieniu choroby. W zwierzęcych modelach jaskry, wysokie dawki nikotynamidu skutecznie zachowały morfologię RGC i zapobiegły utracie wzroku (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Razem, te odkrycia wspierają ideę, że zestresowane, ale jeszcze nieobumarłe RGC mogą zostać metabolicznie „odmłodzone” poprzez uzupełnianie NAD+.

Dowody z badań klinicznych dotyczące nikotynamidu

Kilka ostatnich randomizowanych badań przetestowało wysokodawkowe nikotynamid (z piruwnianem lub bez) u pacjentów z jaskrą. Kluczowe wyniki obejmują elektrofizjologię (ERG wzorca lub fotopowe) i testy funkcji wzrokowej (pole widzenia).

• Same suplementy nikotynamidu (wysokie dawki): Badanie krzyżowe w Australii zrandomizowało 57 pacjentów z leczoną pierwotną jaskrą otwartego kąta do otrzymywania wysokich dawek NAM (1,5 g/dzień przez 6 tygodni, następnie 3,0 g/dzień przez 6 tygodni) w porównaniu z placebo, a następnie nastąpiła zmiana grup (www.researchgate.net). W tym badaniu funkcja wewnętrznej siatkówki znacznie się poprawiła pod wpływem NAM. Amplituda PhNR (Vmax) wzrosła o około 14,8% w grupie NAM (w porównaniu do 5,2% w grupie placebo, p=0,02), a stosunek PhNR/fala b wzrósł o około 12,6% w grupie NAM (p=0,002) (www.researchgate.net). Co ważne, 23% pacjentów przyjmujących NAM wykazało poprawę PhNR wykraczającą poza naturalną zmienność, w porównaniu do zaledwie 9% w grupie placebo (www.researchgate.net). Zaobserwowano również tendencję do lepszych pól widzenia: 27% oczu poprawiło się o ≥1 dB w średnim odchyleniu w grupie NAM w porównaniu do zaledwie 4% w grupie placebo (p=0,02) (www.researchgate.net). Zgodność z protokołem była doskonała (>94%), a NAM był dobrze tolerowany. Wyniki te wskazują, że sam NAM może poprawić obiektywne miary funkcji RGC w ciągu kilku miesięcy, nawet bez obniżania IOP (www.researchgate.net).

• Nikotynamid plus piruwnian: W badaniu Fazy 2 (JAMA Ophthalmology 2021), 57 pacjentów z jaskrą zostało zrandomizowanych do otrzymywania nikotynamidu (1,5 g/dzień przez 6 tygodni, następnie 3,0 g/dzień przez 6 tygodni) razem z piruwnianem wapnia, w porównaniu z placebo (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Badanie to oceniało standardową automatyczną perymetrię (SAP) w ciągu około 2 miesięcy leczenia. Grupa NAM+piruwnian miała znacznie więcej poprawiających się lokalizacji w polu widzenia niż grupa placebo. W rzeczywistości, leczone oczy wykazały trzykrotnie większe prawdopodobieństwo poprawy czułości punktowej (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Bezpieczeństwo było dobre. Co ważne, poprawa miała tendencję do występowania w obszarach o łagodnej lub umiarkowanej utracie pola, a nie w obszarach poważnie uszkodzonych lub martwych (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Sugeruje to, że terapia metaboliczna ożywiła RGC, które były „zestresowane, ale nie martwe”, co dało lepsze wyniki perymetryczne i ERG (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Zgodnie z badaniem dotyczącym samego NAM, badanie to wskazuje na krótkoterminowy zysk funkcjonalny z uzupełniania NAD+, chociaż pomiary strukturalne (takie jak grubość warstwy włókien nerwowych siatkówki (RNFL) w OCT) pozostały niezmienione.

Podsumowując, oba badania wykazały poprawę funkcjonalną u pacjentów z jaskrą przyjmujących NAM. Australijskie badanie krzyżowe (NAM vs placebo) wykazało statystycznie istotne zyski w PhNR i tendencje w średnim odchyleniu pola widzenia (www.researchgate.net). Badanie JAMA (NAM+piruwnian) wykazało więcej poprawiających się punktów pola widzenia w wyniku leczenia (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Efekty były ogólnie umiarkowane i obserwowano je przez tygodnie; potrzebne są większe badania o dłuższym czasie trwania, aby ocenić trwałość.

Mechanizm: „Ratowanie” żywotnych RGC

W jaki sposób NAM może przynosić te korzyści? Kluczową koncepcją są uśpione lub zestresowane RGC. W jaskrze niektóre RGC mają upośledzoną aktywność metaboliczną, ale pozostają żywe. Poprzez zwiększanie poziomu NAD+, NAM może „uruchomić” mitochondrialną produkcję ATP w tych komórkach, poprawiając ich aktywność wyładowań i funkcję synaptyczną (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Artykuł z JAMA zaobserwował, że poprawa widzenia występowała głównie w miejscach testowych z łagodnym do umiarkowanego ubytkiem czułości, często na brzegach mroczków (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Natomiast silnie uszkodzone obszary (gdzie RGC są prawdopodobnie nieodwracalnie utracone) nie uległy poprawie. Innymi słowy, NAM wydaje się przywracać częściowo zdegenerowane RGC do funkcji. Ponadto, połączenie NAM z piruwnianem (substratem energetycznym) może wzmocnić wieloaspektowe wsparcie metaboliczne.

Na poziomie molekularnym zwiększony poziom NAD+ może aktywować szlaki neuroprotekcyjne. Na przykład, sirtuina-1 (SIRT1) wymaga NAD+ do deacetylacji enzymów mitochondrialnych i wspierania odporności na stres, podczas gdy polimeraza poli-ADP-rybozy-1 (PARP-1) zużywa NAD+ gdy jest nadaktywna podczas uszkodzenia DNA. Wzmacniając pule NAD+, NAM może utrzymywać SIRT1 aktywną i ograniczać śmierć komórek zależną od PARP. Kilka badań na zwierzętach potwierdziło, że suplementacja NAM stabilizuje zdrowie mitochondriów, zachowuje dendryty RGC i utrzymuje integralność nerwu wzrokowego (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Jeden z przeglądów zauważa, że NAM „zwiększa poziom NAD+, chroni przed wczesną dysfunkcją mitochondrialną i zwiększa amplitudy fotopowej odpowiedzi negatywnej” w eksperymentalnej jaskrze (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Zatem uzupełnianie NAD+ stanowi wiarygodny mechanizm obserwowanych klinicznie popraw.

Dawkowanie i względy bezpieczeństwa

Badania kliniczne zazwyczaj stosowały wysokie dawki doustnego nikotynamidu (1,5–3,0 g/dzień). W powyższych badaniach pacjenci zwiększali dawki z 1500 do 3000 mg dziennie. Te dawki są znacznie wyższe niż typowe spożycie z dietą, ale nadal mieszczą się w zakresach testowanych w innych dziedzinach (np. w badaniach nad chorobą Alzheimera). Dane farmakokinetyczne pokazują, że NAM jest w dużym stopniu metabolizowany w pierwszym przejściu przez wątrobę, więc tylko jego ułamek dociera do tkanki siatkówki (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Zatem wysokie dawki mają na celu przezwyciężenie tego ograniczenia. Pozostaje niejasne, czy jeszcze wyższe dawki byłyby bardziej skuteczne lub tolerowane; badania na zwierzętach często wykorzystują znacznie większe dawki przeliczone na masę ciała, co budzi obawy dotyczące wykonalności u ludzi (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Dotychczas krótkoterminowa tolerancja wydaje się dobra. Badania wykazały jedynie łagodne dolegliwości żołądkowo-jelitowe jako najczęstszy efekt uboczny. Na przykład, jeden z przeglądów wykazał, że dawki do 3 g/dzień przez 6–12 tygodni były dobrze tolerowane, bez poważnych zdarzeń niepożądanych ani podwyższenia enzymów wątrobowych (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). W badaniu krzyżowym, przestrzeganie zaleceń było doskonałe, a NAM był „dobrze tolerowany z minimalnymi skutkami ubocznymi” (www.researchgate.net). Podobnie, badanie JAMA nie zgłosiło poważnych problemów z bezpieczeństwem. Przegląd IJMS potwierdza, że nawet połączony NAM+piruwnian był dobrze tolerowany w wysokich dawkach, z jedynie niewielkimi objawami żołądkowo-jelitowymi i bez poważnych zdarzeń (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Zgłoszono jedynie kilka przypadków przerwania leczenia. W małym otwartym badaniu NAM na jaskrę, 3 z 87 pacjentów (około 3%) przerwało leczenie z powodu skutków ubocznych (głównie żołądkowo-jelitowych) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Ogólnie, korzystny profil bezpieczeństwa NAM (niski koszt, droga doustna) jest zachęcający (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Jednakże, długoterminowe bezpieczeństwo pozostaje otwartą kwestią. Większość badań trwała od tygodni do kilku miesięcy. Nikotynamid nie jest całkowicie obojętny – bardzo wysokie dawki stosowane przez lata mogłyby teoretycznie wpływać na funkcję wątroby, status metylacji lub inne układy. Jeden z przeglądów zauważył, że choć NAM był „dobrze tolerowany w krótkim terminie”, dowody dotyczące przewlekłego stosowania są ograniczone (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Trwające badania będą monitorować enzymy wątrobowe i inne parametry laboratoryjne w celu zapewnienia bezpieczeństwa. Największe na świecie badanie NAM (Nicotinamide Diabetes Intervention Trial) stosowało 3 g/dzień przez 3 lata bez większych problemów, ale przeniesienie tych wyników na pacjentów z jaskrą wymaga dalszych badań.

Selekcja pacjentów i heterogeniczność odpowiedzi

Nie wszyscy pacjenci z jaskrą mają reagować tak samo. Dostępne dane sugerują największe korzyści w chorobie wczesnej do umiarkowanej, zanim utrata RNFL stanie się ostateczna. W badaniach poprawa wzroku/ERG była widoczna w sektorach z umiarkowanymi deficytami, podczas gdy pola, które już znajdowały się na poziomie lub poniżej „podłogi” pomiaru, nie zyskały funkcji (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Oznacza to, że oczy z bardzo cienkim RNFL („efekt podłogi” w zaawansowanej jaskrze) mogą mieć zbyt mało żywych komórek RGC do uratowania. Z drugiej strony, pacjenci z łagodną do umiarkowanej utratą pola widzenia nadal posiadają wiele żywotnych, ale zestresowanych RGC, co czyni ich idealnymi kandydatami.

Na przykład, badanie JAMA wykazało, że poprawiające się punkty pola widzenia przy stosowaniu NAM/piruwnianu były „tymi z łagodną do umiarkowanej utratą czułości”, co jest zgodne z ratowaniem częściowo dysfunkcyjnych komórek (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Przegląd Biomedicines powtórzył to, zauważając, że miejsca o pośredniej czułości odnotowały największe zyski (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Natomiast żaden pacjent nie wykazał krótkoterminowej poprawy strukturalnej (grubości RNFL), co sugeruje, że NAM nie powoduje odrastania aksonów, lecz ożywia funkcję (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Zatem pacjenci z wczesną jaskrą i odpowiednią grubością RNFL mogą odnieść największe korzyści.

Inne czynniki mogą wpływać na odpowiedź. Na przykład, jaskra jest heterogeniczna (wysokociśnieniowa vs. normalnociśnieniowa, różne tła genetyczne, choroby współistniejące). Jedno badanie (Gustavsson 2023) wskazało, że pacjenci z ciężką postacią choroby faktycznie mieli większy wzrost perfuzji naczyniowej po zastosowaniu NAM (pmc.ncbi.nlm.nih.gov), sugerując, że ciężka jaskra może odnieść korzyści naczyniowe, nawet jeśli odpowiedź RGC jest ograniczona. Jednakże, elektrofizjologia i pola widzenia prawdopodobnie poprawiają się tylko wtedy, gdy przeżyje wystarczająca liczba RGC. Podsumowując, selekcja pacjentów jest nadal badana, ale rozsądna hipoteza zakłada, że oczy we wczesnym stadium, metabolicznie zestresowane są najbardziej prawdopodobne do wykazania funkcjonalnego ratunku (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Trwające badania

Obecnie trwają szeroko zakrojone badania mające na celu rygorystyczną ocenę terapii nikotynamidem w jaskrze:

• Badanie Fazy 3 University College London (NCT05405868) testuje dawki do 3,0 g/dzień NAM w 27-miesięcznym leczeniu pacjentów z jaskrą otwartego kąta (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Jego głównym punktem końcowym jest zmiana średniej czułości pola widzenia w czasie (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).
• Badanie Glaucoma Nicotinamide Trial Uniwersytetu w Umeå (NCT05275738) planuje 2 lata podawania 3,0 g/dzień NAM w porównaniu z placebo, koncentrując się na tempie progresji pola widzenia (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).
• Badanie prowadzone w Australii (NCT04784234) ocenia suplement diety „GlaucoCetin” (zawierający NAM wśród innych składników) z punktami końcowymi obejmującymi elektrofizjologię i czułość kontrastową (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)).
• Uniwersytet Columbia prowadzi badanie RCT NAM+piruwnianu (NCT05695027) przez 20 miesięcy, z wynikami obejmującymi centralne pole widzenia i grubość RNFL w OCT (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Badania te wypełnią kluczowe luki: trwałość efektu (progresja przez lata), korelacje strukturalne (zmiany w OCT) i wykonalność w warunkach rzeczywistych. Będą również rekrutować większe i bardziej zróżnicowane kohorty, potencjalnie wyjaśniając, które podgrupy (stopień zaawansowania, typ jaskry, wyjściowe poziomy NAD+) odnoszą największe korzyści.

Pytania bez odpowiedzi

Mimo obiecujących wczesnych danych, wiele pytań pozostaje bez odpowiedzi. Nie ustalono jeszcze, czy NAM jedynie przynosi krótkoterminowe korzyści funkcjonalne, czy faktycznie spowalnia długoterminową neurodegenerację. Czy poprawa utrzymuje się po zaprzestaniu suplementacji, czy też konieczne jest ciągłe leczenie? Optymalna dawka i schemat (np. czy podawać pulsacyjnie czy cyklicznie) są nieznane. Czynniki specyficzne dla pacjenta (np. ogólnoustrojowy metabolizm NAD+, dieta, genetyka), które przewidują odpowiedź, nie zostały zdefiniowane. Nie jest również jasne, jak terapia NAM powinna integrować się z innymi strategiami neuroprotekcyjnymi.

Co ważne, wyniki strukturalne były dotychczas rozczarowujące: żadne z badań nie zgłosiło zwiększenia grubości RNFL ani kompleksu komórek zwojowych. Sugeruje to, że uzupełnianie NAD+ może zyskać czas funkcjonalny, ale nie zastąpić utraconych komórek. Czy długotrwałe leczenie może przynajmniej zachować nachylenie RNFL, jest kluczowym otwartym pytaniem. Przyszłe prace będą musiały śledzić oczy przez lata.

Niemniej jednak, dotychczasowe badania wykazały, że terapia metaboliczna jest wykonalna i wystarczająco bezpieczna, aby kontynuować prace. Nadzieja polega na tym, że te podejścia ukierunkowane na NAD+ będą uzupełniać tradycyjne obniżanie IOP i ostatecznie staną się częścią spersonalizowanej opieki nad jaskrą.

Wniosek

Wysokie dawki nikotynamidu wykazują biologiczną zasadność i wczesne obiecujące wyniki kliniczne w „metabolicznym ratowaniu” komórek RGC w jaskrze. Randomizowane badania zgłaszają krótkoterminową poprawę w elektrofizjologii i polach widzenia, zwłaszcza w obszarach uszkodzeń łagodnych do umiarkowanych (www.researchgate.net) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Mechanizm działania nikotynamidu – uzupełnianie NAD+ w celu przywrócenia funkcji mitochondrialnej – stanowi przekonujące uzasadnienie dla ratowania zestresowanych RGC przed śmiercią komórkową (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Kluczowe kwestie obejmują stosowanie dawek do ~3 g/dzień (dobrze tolerowane przez tygodnie) oraz monitorowanie pod kątem efektów żołądkowo-jelitowych (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). W miarę jak większe, wieloośrodkowe badania będą publikować wyniki w nadchodzących latach, dowiemy się, czy ta terapia metaboliczna może trwale spowolnić progresję jaskry i którzy pacjenci najprawdopodobniej odniosą korzyści.

**