Melatonina a oko: Nocne ciśnienie wewnątrzgałkowe (IOP) i neuroprotekcja

Melatonina to neurohormon wytwarzany w około 24-godzinnym cyklu (rytm dobowy), który odgrywa kluczową rolę w regulacji snu i działa jako silny przeciwutleniacz. W oku melatonina jest syntetyzowana lokalnie (w siatkówce i ciele rzęskowym) i wiąże się z receptorami melatoniny MT1/MT2 na komórkach oka (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Jej poziom osiąga szczyt w nocy, co zbiega się z normalnym spadkiem ciśnienia krwi i (u zdrowych osób) typowym zmniejszeniem ciśnienia wewnątrzgałkowego (IOP) podczas snu. Te dobowe wzorce oznaczają, że melatonina pomaga modulować dynamikę cieczy wodnistej (wodnista ciecz wypełniająca przednią część oka). To z kolei wpływa na nocne IOP i zdrowie siatkówki, szczególnie w procesie starzenia. Ostatnie badania sugerują, że upośledzone sygnalizowanie melatoniny może przyczyniać się do ryzyka jaskry, podczas gdy analogi melatoniny (leki naśladujące melatoninę) wykazują obiecujące działanie w obniżaniu IOP i ochronie neuronów siatkówki (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Melatonina w oku i kontrola dobowego rytmu

Melatonina jest wytwarzana nie tylko przez szyszynkę, ale także w samym oku. Fotoreceptory w siatkówce generują melatoninę w nocy, a ciało rzęskowe (gruczoł produkujący ciecz wodnistą) również syntetyzuje melatoninę i uwalnia ją do cieczy wodnistej (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Oznacza to, że poziom melatoniny w cieczy wodnistej wzrasta w ciemności, osiągając szczyt około północy do 2–4 nad ranem (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Natomiast ekspozycja na światło (zwłaszcza niebieskie światło) hamuje melatoninę poprzez komórki zwojowe siatkówki zawierające melanopsynę. W ten sposób melatonina stanowi pomost między sygnałami dobowymi (dzień–noc) a fizjologią wewnątrzgałkową.

Receptory dla melatoniny (MT1, MT2 i prawdopodobnie MT3) znajdują się na komórkach oka, w tym na niepigmentowanych komórkach nabłonka rzęskowego, które wydzielają ciecz wodnistą (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Aktywacja tych receptorów wpływa na szlaki komórkowe (poprzez białka G), które kontrolują transport jonów i wydzielanie płynów. Mówiąc prościej, zaangażowanie melatoniny ma tendencję do spowalniania produkcji cieczy wodnistej, pomagając obniżyć IOP. Odwrotnie, utrata normalnego sygnalizowania melatoniny (jak może się zdarzyć w jaskrze lub z wiekiem) może prowadzić do wyższego nocnego IOP. Na przykład myszy pozbawione receptora MT1 mają wyższe nocne IOP i cierpią na większą utratę komórek zwojowych siatkówki (RGC) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Podobnie, u pacjentów z jaskrą często obserwuje się nieprawidłowo zsynchronizowane wydzielanie melatoniny z powodu uszkodzenia światłoczułych komórek siatkówki, co sugeruje problem typu kura czy jajko: jaskra może zaburzać rytmy dobowe, a zaburzona melatonina może pogarszać jaskrę (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Melatonina w dynamice cieczy wodnistej

Produkcja i odpływ cieczy wodnistej decydują o ciśnieniu w oku. Melatonina wpływa na obie strony tej równowagi. Jak wspomniano, melatonina spowalnia produkcję cieczy wodnistej przez komórki nabłonka rzęskowego poprzez sygnalizację receptorów MT1/MT2 (co obniża cAMP wewnątrz komórek) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Eksperymenty na zwierzętach pokazują, że analogi melatoniny drastycznie obniżają IOP. Na przykład agonista MT3, 5-MCA-NAT, spowodował 43% spadek IOP u królików (w porównaniu do 24% przez samą melatoninę) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). U małp z modelem jaskry, 5-MCA-NAT stopniowo obniżał IOP przez kilka dni, a efekty utrzymywały się ponad 18 godzin (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Podobnie, agonista MT2 IIK7 i inne analogi wykazały znaczące obniżenie ciśnienia u zwierząt. Sugeruje to, że wiele receptorów melatoniny (szczególnie MT3) pośredniczy w kontroli IOP (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Oprócz zmniejszania produkcji, melatonina może pomóc zwiększyć odpływ cieczy wodnistej. Moduluje kanały jonowe (np. transport chlorków) i enzymy w ciele rzęskowym. Jedno badanie wykazało, że melatonina wzmacniała transport Cl⁻ w komórkach rzęskowych świń, wpływając na wydzielanie płynu (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Inne pokazało, że analog melatoniny zmniejszał aktywność enzymów anhydrazy węglanowej (które normalnie napędzają tworzenie cieczy wodnistej), powodując 51% spadek ciśnienia utrzymujący się przez 4 dni (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Melatonina wydaje się również oddziaływać z sygnałami adrenergicznymi (sympatycznymi): analogi melatoniny wzmocniły redukcję IOP przez tymolol o ~15% (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) i przez brimonidynę o ~30% (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Krótko mówiąc, melatonina działa synergicznie z typowymi lekami na jaskrę, aby dodatkowo obniżyć IOP.

Te odkrycia pomagają wyjaśnić, dlaczego normalne nocne IOP często spada, gdy poziom melatoniny jest wysoki. Zdrowe osoby dorosłe zwykle wykazują niewielki spadek IOP wczesnym rankiem, co zbiega się ze szczytem melatoniny w fazie ciemnej (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). U pacjentów z jaskrą jednak ten spadek może być osłabiony lub przesunięty. Przywrócenie melatoniny (lub stosowanie analogów) wieczorem może wzmocnić normalne nocne obniżenie ciśnienia.

Działanie przeciwutleniające i neuroprotekcyjne w siatkówce

Oprócz wpływu na IOP, melatonina jest silnym protektorem siatkówki. Jest szerokozakresowym przeciwutleniaczem, usuwającym reaktywne formy tlenu i azotu znacznie skuteczniej niż wiele dietetycznych przeciwutleniaczy (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Produkty rozkładu metabolicznego melatoniny również pozostają przeciwutleniaczami, tworząc kaskadę obrony. Wewnątrz komórek siatkówki i błon, melatonina buforuje stres oksydacyjny wynikający z metabolizmu i ekspozycji na światło. Zwiększa regulację enzymów przeciwutleniających (peroksydazy glutationowej, dysmutazy ponadtlenkowej, katalazy) i zwiększa poziom glutationu (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Stabilizuje funkcję mitochondrialną, utrzymuje potencjał błonowy i zapobiega szkodliwemu otwieraniu porów, które wywołałyby śmierć komórki (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Podsumowując, melatonina ogranicza uszkodzenia lipidów, białek i DNA w neuronach siatkówki skuteczniej niż witamina C czy E (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Melatonina moduluje również apoptozę i stany zapalne. Przesuwa białka z rodziny Bcl-2, aby sprzyjać przeżyciu komórek, hamuje kinazy białkowe aktywowane stresem (JNK/p38) i aktywuje szlaki SIRT1, aby łagodzić stres komórkowy (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Tłumi sygnalizację NF-κB i zmniejsza cytokiny zapalne (TNF-α, IL-6 itp.) w tkance siatkówki (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). W modelach jaskry i uszkodzenia nerwu wzrokowego leczenie melatoniną zmniejszało aktywację mikrogleju, gliozę i śmierć komórek zwojowych siatkówki (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Co ważne, nawet gdy melatonina nie obniża ciśnienia w oku, nadal może chronić komórki RGC – na przykład wszczepiona melatonina zapobiegała utracie RGC wywołanej ciśnieniem u szczurów z jaskrą nadciśnieniową, nie zmieniając IOP (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Wskazuje to na neuroprotekcję wykraczającą poza hipotensję.

Poprzez ochronę RGC i nerwów wzrokowych, melatonina może pomóc w utrzymaniu funkcji wzroku w jaskrze. Niektóre badania na zwierzętach wykazały, że krople do oczu z analogiem melatoniny lepiej chroniły odpowiedzi elektroretinogramu i histologię siatkówki niż standardowe krople (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Jeśli przełoży się to na ludzi, oznacza to, że terapia oparta na melatoninie może spowolnić utratę pola widzenia, nawet jeśli IOP zostanie tylko częściowo zmniejszone.

Badania na ludziach: Leczenie melatoniną i IOP

Badania kliniczne nad melatoniną w kontekście zdrowia oczu są w fazie rozwoju. Doustna melatonina/analogi: Małe badanie pilotażowe podawało 25 mg agomelatyny (agonisty MT1/MT2 stosowanego w depresji) codziennie 10 pacjentom z jaskrą, którzy już stosowali wiele kropli (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Po 15–30 dniach średnie IOP spadło o około 30% powyżej wartości początkowej osiągniętej dzięki istniejącej terapii (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Wszyscy pacjenci (z jaskrą otwartego kąta) wykazali jednolitą redukcję dzięki agomelatynie. Sugeruje to, że agoniści melatoniny mogą dodatkowo obniżać IOP u pacjentów, u których ciśnienie jest już dobrze kontrolowane.

Badania na zdrowych ochotnikach dają mieszane wyniki. Jedno badanie wykazało, że codzienne doustne przyjmowanie melatoniny (3–10 mg) obniżało IOP następnego ranka średnio o ~1–2 mmHg (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Inne doniosło, że 5 mg melatoniny zmniejszało IOP w ludzkich oczach, chyba że jasne światło hamowało wydzielanie szyszynki (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Jednak badanie kontrolowane placebo wykazało brak znaczącego wpływu doustnej melatoniny na przepływ cieczy wodnistej u zdrowych osób (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Te zróżnicowane wyniki mogą odzwierciedlać różnice w dawce, czasie podania lub warunkach oświetleniowych.

Miejscowa melatonina/analogi: Na razie brak dużych badań na ludziach. W warunkach klinicznych melatonina nie jest jeszcze zatwierdzona jako krople do oczu. Badania przedkliniczne są obiecujące: szczury leczone kroplami do oczu z melatoniną + agomelatyną wykazały większą i dłuższą redukcję IOP niż krople z tymololem (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Preparat docierał do siatkówki i tkanek wewnętrznych oka, zmniejszał stan zapalny komórek zwojowych i lepiej chronił funkcje siatkówki niż w grupach kontrolnych (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Te odkrycia wspierają dalszy rozwój, ale dane dotyczące ludzi są jeszcze oczekiwane.

Inne zastosowania kliniczne: Melatonina jest również badana w opiece okołooperacyjnej oka. Na przykład w chirurgii zaćmy randomizowane badanie wykazało, że 3 mg melatoniny podjęzykowej przed operacją znacząco zmniejszyło ból, lęk i śródoperacyjne IOP w porównaniu z placebo (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). (Pacjenci, którym podano melatoninę, mieli niższe IOP na koniec zabiegu, prawdopodobnie z powodu sedacji i łagodnego działania hipotensyjnego na oko.) Takie zastosowania ilustrują liczne korzyści melatoniny (działanie przeciwlękowe, przeciwbólowe, zmniejszenie IOP), ale także podkreślają kwestie dawkowania.

Starzenie, sen, przepływ glimfatyczny i stres oksydacyjny

Wraz z wiekiem endogenna produkcja melatoniny drastycznie spada (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Osoby starsze często mają zmienione cykle snu i czuwania (bezsenność, zmiany faz) oraz zmniejszone nocne szczyty melatoniny. Może to pogorszyć ryzyko jaskry: słaba jakość snu jest sama w sobie związana z wyższym nocnym IOP i gorszą perfuzją nerwu wzrokowego. Poprzez synchronizację rytmów dobowych suplementacja melatoniną może poprawić jakość snu u seniorów, pośrednio wpływając korzystnie na zdrowie oczu. Lepszy sen umożliwia optymalny spadek ciśnienia krwi i może wzmacniać usuwanie produktów przemiany materii z siatkówki i mózgu poprzez układ glimfatyczny.

Układ glimfatyczny – parawaskularny system transportu płynu mózgowo-rdzeniowego w mózgu – jest najbardziej aktywny podczas snu. Usuwa toksyczne metabolity (np. amyloid-β, białka tau, cząsteczki zapalne), które gromadzą się podczas czuwania. Ostatnie prace pokazują, że melatonina może przywrócić funkcję glimfatyczną po urazie (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). U myszy z krwotokiem mózgowym melatonina przywracała przepływ glimfatyczny, zmniejszała obrzęk i uszkodzenia bariery krew–mózg oraz poprawiała wyniki poznawcze (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Efekty te były związane z regulacją dobową melatoniny: dostosowywała ona kanały akwaporynowe-4 (kanały wodne na astrocytach), które normalnie polaryzują się podczas snu, aby umożliwić oczyszczanie glimfatyczne (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Przez analogię, usuwanie produktów przemiany materii z siatkówki może być również wzmocnione podczas zdrowego snu. (W oku brakuje klasycznych naczyń limfatycznych, ale różnice ciśnień tętniczo-żylnych i transport glejowy komórek Müllera mogą pełnić podobną rolę.) Zatem, zsynchronizowane z rytmem dobowym uwalnianie melatoniny (lub jej suplementacja) może pomóc w usuwaniu produktów ubocznych stresu oksydacyjnego z oka w nocy. W starzejących się oczach z zaburzonymi rytmami, to „nocne mycie mózgu/oka” może zawodzić, przyspieszając uszkodzenia. W ten sposób promowanie przez melatoninę jakości snu i dostosowania do rytmu dobowego może uzupełniać jej bezpośrednie działanie przeciwutleniające i hipotensyjne. Zoptymalizowane poziomy melatoniny mogą zmniejszyć ogólny stres oksydacyjny i neurozapalenie, które przyczyniają się do progresji jaskry.

Dawkowanie, czas podania i interakcje

Dla korzyści dla oczu ważne jest prawidłowe dawkowanie melatoniny. Wieczorne dawkowanie (około pory snu) wykorzystuje jej naturalną rolę: mała doustna dawka 1–2 godziny przed zaśnięciem synchronizuje się z wewnętrznym wzrostem melatoniny. Doustna melatonina ma krótki okres półtrwania (~1–2 godziny) (www.ncbi.nlm.nih.gov), więc formy o natychmiastowym uwalnianiu przestają działać rano, minimalizując „kaca” w postaci senności. Formy o przedłużonym uwalnianiu lub bardzo wysokie dawki (np. >10 mg) mogą powodować resztkową sedację lub otępienie następnego dnia (www.ncbi.nlm.nih.gov). Typowe skutki uboczne przy wysokich dawkach to zawroty głowy, nudności i senność w ciągu dnia (www.ncbi.nlm.nih.gov). Dlatego należy zaczynać od niskich dawek (1–3 mg) wieczorem, zwiększając je w razie potrzeby, i unikać dawkowania rano.

Leki będące analogami melatoniny (takie jak agomelatyna, ramelteon, tasimelteon) również różnią się okresem półtrwania i selektywnością receptorową. Ramelteon (zwykle niestosowany w przypadku IOP) działa krótko, natomiast metabolit agomelatyny może utrzymywać się dłużej. Każdy związek o długiej aktywności niesie ryzyko łagodnej sedacji następnego dnia. Pacjenci w podeszłym wieku mogą metabolizować melatoninę wolniej, więc należy zachować ostrożność.

Co do interakcji lekowych, nie ma istotnych przeciwwskazań między melatoniną a kroplami na jaskrę, ale kilka kwestii zasługuje na uwagę. Szczególnie, analogi melatoniny działają synergicznie z beta-blokerami: badania na zwierzętach pokazują, że agoniści receptora melatoniny umiarkowanie wzmacniają efekt obniżający ciśnienie tymololu (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Nie odnotowano niebezpiecznego antagonizmu. Systemowo melatonina może oddziaływać z niektórymi lekami przeciwnadciśnieniowymi: nieznacznie obniża nocne ciśnienie krwi u pacjentów z nadciśnieniem (hellopharmacist.com), co może sumować się z ogólnoustrojowymi efektami beta-blokerów. Odwrotnie, beta-blokery (szczególnie doustny propranolol) są znane z tego, że osłabiają wydzielanie endogennej melatoniny, potencjalnie pogarszając sen. Miejscowy tymolol ma minimalne wchłanianie ogólnoustrojowe, ale klinicyści powinni być świadomi, że jednoczesne ogólnoustrojowe stosowanie beta-blokerów i melatoniny może wpływać na ciśnienie krwi lub sen.

Podsumowując, melatonina przyjmowana przed snem w umiarkowanych dawkach wydaje się bezpieczna dla większości pacjentów, w tym tych stosujących oczne beta-blokery. Co równie ważne, zachowanie sygnalizacji melatoniny może faktycznie wzmocnić terapię jaskry, poprawiając zarówno kontrolę ciśnienia, jak i zdrowie siatkówki.

Wnioski

Melatonina, poprzez swoją regulację dobową, receptory oczne i działanie przeciwutleniające, jawi się jako ważny modulator IOP i zdrowia siatkówki. Pomaga spowolnić produkcję cieczy wodnistej w nocy, wzmacnia standardowe leczenie jaskry i chroni neurony siatkówki przed uszkodzeniami oksydacyjnymi. Zaburzone rytmy melatoniny – spowodowane starzeniem, zanieczyszczeniem światłem lub uszkodzeniami siatkówki wywołanymi jaskrą – mogą przyczyniać się do szkodliwych skoków ciśnienia i neurodegeneracji. Dane na ludziach są nadal ograniczone, ale wczesne badania sugerują, że doustni agoniści melatoniny (i przyszłe preparaty miejscowe) mogą obniżać IOP i chronić wzrok (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Klinicznie, optymalizacja melatoniny (za pomocą suplementów lub analogów) powinna obejmować odpowiednie dawkowanie w celu zsynchronizowania z cyklem snu, monitorowanie łagodnej sedacji i uwzględnienie interakcji (szczególnie z ogólnoustrojowym ciśnieniem krwi). W szerszym kontekście starzenia się, poprawa snu i klirens glimfatyczny dzięki zdrowym rytmom melatoniny może dodatkowo chronić nerw wzrokowy przed stresem oksydacyjnym. W miarę postępu badań, strategie oparte na melatoninie mogą stać się cennym uzupełnieniem w leczeniu jaskry, łącząc biologię dobową ze zdrowiem oczu.