Aldring, senescens og glaukom

Glaukom er en ledende årsak til blindhet, og risikoen øker med alderen. I aldrende øyne kan celler gå inn i en senescent tilstand – de slutter å dele seg, men forblir i live – og frigjør skadelige signaler kalt det senescens-assosierte sekretoriske fenotypen (SASP). Senescente celler i øyet kan forverre sykdommen. For eksempel blir aldrende trabekelverks-celler (filteret foran øyet) stive og tette, noe som øker øyetrykket (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). I netthinnen og synsnerven frigjør senescente celler cytokiner (som IL-6, IL-8, IL-1β) og enzymer (MMP-er) som forårsaker betennelse, vevsremodellering og nervecelledød (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Disse SASP-faktorene er funnet i humane glaukomatøse øyne og dyremodeller for øyetrykk, hvor de driver skade på retinale ganglionceller (RGC) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Å målrette disse cellene er en ny idé: å fjerne eller dempe dem kan bidra til å beskytte synsnerven.

Senescens i øyet

Senescente celler samler seg i sentrale øyevev. I trabekelverket (TM) gjør senescens nettverket stivere og øker motstanden mot væskeutstrømning (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Dette øker intraokulært trykk, en hovedrisikofaktor for glaukom. Hos mennesker med glaukom er det målt flere senescente TM-celler (merket med enzymer som SA-β-gal, eller proteiner p16^INK4a og p21^CIP1) sammenlignet med normale øyne (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Høye nivåer av p16 og p21 i TM-celler korrelerer med glaukom, og færre TM-celler overlever inn i alderdommen (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

I synsnervehodet og netthinnen fører aldring og stress til at RGC-er og støtteceller (astrocyter, mikroglia) blir senescente. Disse cellene utskiller deretter SASP-faktorer – pro-inflammatoriske cytokiner (IL-6, IL-1β, IL-8), kjemokiner (CCL2, CXCL5) og matriksmetalloproteinaser – som forgifter nærliggende nevroner og sprer senescens til naboer (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). I musemodeller med høyt øyetrykk og i humant glaukomvev er det funnet forhøyede nivåer av IL-6, IL-1β, IL-8 og andre SASP-markører, knyttet til kronisk betennelse og RGC-død (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Dermed bidrar senescens og SASP til TM-dysfunksjon og skade på synsnerven ved glaukom.

Quercetin og Fisetin som senolytika

Senolytiske legemidler er stoffer som dreper senescente celler, mens senomorfika undertrykker deres skadelige sekresjoner. Quercetin og fisetin er naturlige flavonoider med senolytisk eller senomorfisk aktivitet. Quercetin finnes i mange frukter og grønnsaker og er kjent som en antioksidant. Forskning viser at quercetin selektivt kan eliminere senescente celler og dempe SASP (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Den har også antiinflammatoriske og antioksidantegenskaper i øyet. I modeller for retinalt stress øker quercetin beskyttende enzymer (som Nrf2 og HO-1) og reduserer celledød (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Som senolytikum undertrykker quercetin NF-κB (en viktig SASP-regulator) og reduserer utskillelsen av IL-6 og andre cytokiner fra senescente celler (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Fisetin, en slektning av quercetin, er i ferd med å fremstå som et kraftig senolytikum. I en rapport overgikk fisetin quercetin i å drepe senescente celler i kultur og hos mus (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Fisetinbehandling hos gamle mus reduserte p16^INK4a og andre senescensmarkører i vev, forbedret helseperioden og forlenget levetiden (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Fisetin brukes allerede som et kosttilskudd og anses som trygt. Dens sterke senolytiske effekt antyder at den også kan fjerne senescente øyeceller. Både quercetin og fisetin har gunstige sikkerhetsprofiler hos mennesker, noe som gjør dem attraktive for studier (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Preklinisk evidens ved glaukom

I glaukommodeller har fjerning av senescente celler vist tydelig nytte. I en musemodell for akutt okulær hypertensjon ble mange RGC-er senescente og aktiverte SASP-gener etter at øyetrykket ble økt (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). I denne studien brukte forskere et genetisk triks og det senolytiske legemidlet dasatinib for å ablatere (drepe) de p16^INK4a-positive senescente RGC-ene. Bemerkelsesverdig nok reddet tidlig fjerning av disse cellene de gjenværende RGC-ene: behandlede mus bevarte synsresponsene og RGC-tellingene sine mye bedre enn kontroller (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Med andre ord beskyttet senolyse synsnerven mot pågående skade.

Selv om dasatinib var legemidlet som ble brukt der, gir det troverdighet til ideen: hvis senescente RGC-er og gliaceller er synderne, bør målretting mot dem hjelpe. Quercetin eller fisetin kan virke på lignende måte. Det er noe evidens for at kostholds-fisetin forbedrer øyefunksjonen hos en genetisk glaukommus (DBA/2J-stamme) ved å redusere retinal betennelse og redde nevroner (selv om dette funnet trenger mer bekreftelse).

En annen studie så til og med på humane pasienter som tilfeldigvis ble utsatt for senolytika. I en retrospektiv gjennomgang av glaukompasienter som tilfeldigvis tok senolytiske midler (for andre tilstander), ble ingen skade observert: pasienter som brukte senolytika hadde ikke dårligere syn, høyere trykk eller raskere synsfeltstap enn matchede kontroller (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Faktisk antyder dette at senolytika ikke skadet øyet, og støtter videre studier av deres beskyttende effekter.

Fordeler og risikoer ved senolyse i øyet

Potensielle fordeler: Fjerning av senescente celler i TM og synsnerven kan redusere betennelse og vevsdysfunksjon. I TM kan det gjenopprette sunnere utstrømningskanaler og senke øyetrykket. I netthinnen/nervehodet kan det bryte syklusen av SASP-drevet skade, og bevare RGC-er som ellers ville dø. Senolyse kunne utfylle eksisterende glaukombehandlinger (trykksenkende) ved å målrette aldringskomponenten av sykdommen.

Potensielle risikoer: Synsnerven er et delikat nevralt vev. I teorien kan det å drepe celler – selv om de er “zombie”-senescente celler – ha utilsiktede effekter. For eksempel kan noen støtteceller bli delvis senescente for å begrense skade, og deres plutselige fjerning kan utløse betennelse. Dessuten påvirker systemiske senolytiske legemidler noen ganger andre vev. Et kjent senolytikum, navitoclax, kan forårsake lavt antall blodplater, så valg av legemiddel og dose må være forsiktig. Quercetin og fisetin tolereres generelt godt, men høye doser eller langtidseffekter i øyet er uprøvd. Enhver studie må overvåke for betennelse i netthinnen eller synsnerven, blødning eller funksjonstap. Så langt viser begrensede data (f.eks. den humane rapporten ovenfor) ingen åpenbar okulær toksisitet (pmc.ncbi.nlm.nih.gov), noe som er oppmuntrende.

Studiens design, biomarkører og overvåking

For å teste senolytika ved glaukom eller okulær aldring, er en nøye utformet studie nødvendig. Mulig design: en randomisert, placebokontrollert studie hos pasienter med tidlig glaukom eller okulær hypertensjon. Senolytikumet (f.eks. intermitterende høydose fisetin eller quercetin) ville bli gitt oralt eller via øyedråpetabletter (hvis topiske formuleringer blir tilgjengelige).

Endepunkter: Viktige utfall ville inkludere standard glaukommål – intraokulært trykk (IOP), tykkelse av retinalt nervefiberlag (RNFL) på OCT-bilder, synsfeltstester, og mønster-elektroretinogram (PERG) eller visuelt fremkalte potensialer (VEP-er) for å vurdere nervefunksjonen. Forbedring eller langsommere nedgang i disse ville være primære signaler på nevrobeskyttelse.

Biomarkører: På labsiden vil sporing av senescens-biomarkører bidra til å vise målengasjement. En ledende markør er p16^INK4a. Denne celle-syklus-inhibitoren er oppregulert i senescente celler. I en studie kunne man måle p16^INK4a RNA- eller proteinnivåer i surrogatprøver. For eksempel reflekterer blod-T-celler eller hudceller ofte organismisk senescens og kan vise en nedgang i p16 etter terapi (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Spesifikt i øyet kunne forskere analysere eksiderte TM-celler (hvis noen fjernes i rutinemessig glaukomkirurgi) for p16 eller SA-β-gal. Tårevæske eller kammervannet kunne analyseres for SASP-faktorer som IL-6, IL-8 og MMP-er (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). En reduksjon i disse cytokinene etter behandling ville antyde redusert SASP. Seriell optisk koherens tomografi (OCT) angiografi kunne også vise endringer i blodstrøm eller ekstracellulær matriks i TM-regionen.

Sikkerhetsovervåking: Deltakere ville få regelmessige øyeundersøkelser med dilatert fundoskopi for å sjekke for betennelse, vaskulære endringer eller pigmentforandringer. Sirkulerende inflammatoriske markører (CRP, IL-6) og blodverdier bør overvåkes (i tilfelle uønskede effekter som de som er sett med andre senolytika). Hvis en okulær formulering brukes, kunne mål som kornealtjukkelse og endotelcelletall legges til. Den retrospektive studien beroliget med at syn og IOP forble stabilt ved senolytisk eksponering (pmc.ncbi.nlm.nih.gov), men en studie ville kreve mer intensiv overvåking.

Interimsanalyser bør overvåke for eventuell nedgang i synsstyrke eller nye okulære symptomer. Fordi nevralt vevs omsetning er langsom, kan studier trenge mange måneder for å se strukturell endring, så designet kan være en innledende pilotfase på 6–12 måneder. Positive resultater kan deretter føre til større, lengre studier.

Konklusjon

Mens vi søker nye terapier for glaukom og aldring av synsnerven, tilbyr senolytika som quercetin og fisetin en ny innfallsvinkel. Ved å målrette de skadelige senescente cellene og deres SASP-faktorer i trabekelverket og synsnervehodet, kan disse forbindelsene redusere aldersrelatert skade. Prekliniske studier viser at fjerning av senescente celler bevarer retinale ganglionceller og syn (pmc.ncbi.nlm.nih.gov), og tidlige humane data antyder at senolytika ikke skader øyet (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Nøye kliniske studier, med IOP- og nervebildemål, senescens-biomarkører (p16^INK4a og SASP-cytokiner), og årvåkne sikkerhetskontroller vil være nødvendig for å teste denne ideen. Hvis vellykket, kan senolyse bli et kraftig supplement til vårt arsenal mot glaukom og andre optiske nevropatier ved aldring.