Øyemikrobiomet, inflammaldring og overflatehelse

Introduksjon

Øynene våre er dekket av en tynn tårefilm og et samfunn av harmløse mikrober – øyets overflatemikrobiom – som bidrar til å beskytte dem. Dette mikrobiomet lever normalt i balanse, men etter hvert som vi eldes, forskyves balansen. Aldring medfører en kronisk, lavgradig betennelse (ofte kalt «inflammaldring» (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)) som kan påvirke alle vev, inkludert øynene. Resultatet er en høyere risiko for tilstander som tørre øyne og meibomsk kjerteldysfunksjon (MGD) – der oljekjertlene i øyelokkene ikke fungerer som de skal. Disse tilstandene forårsaker tårefilminstabilitet og irritasjon. De siste årene har forskere funnet at aldersrelaterte endringer i øyets mikrobielle samfunn er knyttet til denne betennelsen og overflatesykdommen. Å forstå disse endringene er viktig for å holde eldre øyne sunne.

For eksempel fant en studie av friske frivillige at tårer og øyelokkbakterier ble «mer inflammatoriske» med alderen – eldre mennesker hadde høyere nivåer av inflammatoriske molekyler (som ICAM-1 og IL-8) på konjunktiva etter fylte 60 år (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Gjennom årene produserer eldre øyne ofte færre og tynnere tårer (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov) og blunker mindre, noe som kan føre til at flere irritanter og mikrober akkumuleres. Samtidig kan enzymer og toksiner fra visse øyelokkbakterier (f.eks. Staphylococcus aureus) stimulere betennelse og skade tårefilmen (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Som en samlet effekt kan en aldret øyeoverflate bli kronisk irritert.

Nylige studier bekrefter at blandingen av mikrober på øyet endrer seg med alderen. Ved hjelp av DNA-sekvensering viste forskere at «unge» og «eldre» voksne øyne har forskjellige bakteriesamfunn og genfunksjoner (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Med andre ord ser det ut til at aldring omformer hvilke bakterier som trives på øyet. Disse endringene ser ut til å favorisere visse typer mikrober som kan forverre betennelsen. (Eldre pasienter bruker ofte også øyedråper for tilstander som glaukom; disse dråpene – spesielt hvis de inneholder konserveringsmidler – endrer ytterligere den okulære floraen (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).) Kort sagt, aldrende øyne viser ofte mikrobielle endringer som går hånd i hånd med en sliten tårefilm og lavgradig øyelokksbetennelse.

Aldersrelaterte mikrobiomendringer og betennelse på øyets overflate

Tørre øyne og meibomsk kjerteldysfunksjon (MGD)

Tørre øyne (DED) er svært vanlig hos eldre voksne. Det oppstår når tårene ikke lenger kan holde øyeoverflaten våt og ernært. DED har to hovedformer: den ene der tårekjertlene produserer for lite vann, og den andre der tårene fordamper for raskt (ofte på grunn av dårlig oljekvalitet). Oljelaget i tårene kommer fra de meibomske kjertlene i øyelokkene. Etter hvert som folk eldes, blir disse kjertlene oftere blokkert eller endrer sin normale oljesammensetning. Denne meibomske kjerteldysfunksjonen (MGD) fører til svært oljete tårer eller ingen olje i det hele tatt, noe som gjør øynene tørre og betente. Faktisk har rundt 70 % av pasienter med tørre øyne MGD (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Nyere forskning har funnet at bakteriene som lever i og rundt de meibomske kjertlene er forskjellige ved MGD. Shotgun DNA-sekvensering av meibum (kjerteloljen) viste at personer med MGD har en «distinkt mikrobiota» i øyelokksekretet (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). For eksempel var potensielt skadelige bakterier som Campylobacter coli, Campylobacter jejuni og Enterococcus faecium rikelig til stede i MGD-kjertler, men nesten fraværende hos friske kontroller (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Disse bakteriene bærer gener for sterke virulensfaktorer (som immununngåelsesproteiner og sekresjonssystemer) som kan drive kronisk øyelokksbetennelse (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). I kontrast inneholdt sunt meibum for det meste vanlige hudbakterier som Staphylococcus epidermidis. Andre studier fant at koagulase-negative stafylokokker og Corynebacterium ofte er assosiert med tørre øyne og MGD (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Kort sagt kan blokkert, stillestående kjertelolje i eldre øyne nære uønskede mikrober, noe som igjen kan forverre tårefilmens kvalitet og øyelokksbetennelsen.

Tørre øyne korrelerer også med lavere mikrobiell diversitet på øyet. En oversiktsartikkel rapporterer at pasienter med alvorlige akvøse-deficiente tørre øyne (som Sjøgrens syndrom) har betydelig færre forskjellige bakterier på øyeoverflaten enn friske mennesker (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Generelt sett holdes normale øyne rene av tårer og antimikrobielle proteiner. Men ved tørre øyne tillater skade på overflaten og endringer i gel-lignende muciner at forskjellige bakterier lettere fester seg eller vokser. For eksempel fant forskere at personer med tørre øyne hadde reduserte mengder Proteobacteria (en vanlig fylum i friske øyne) og Pseudomonas, og relativt mer Gram-positive bakterier (som Staphylococcus) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Disse endringene kan ytterligere stimulere betennelse og forsinke heling.

Inflammaldring og okulær immunitet

Aldring er preget av inflammaldring – en vedvarende, lavgradig betennelse i hele kroppen (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Denne tilstanden øker inflammatoriske signaler selv i friskt vev. På øyeoverflaten betyr dette at eldre øyne har vanskeligere for å kontrollere irritasjon. For eksempel viste en studie av frivillige gruppert etter alder (unge: 19–40, middelaldrende: 41–60, eldre: 61–93) at tegn på tørre øyne og inflammatoriske markører jevnt økte med alderen (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Tårefilmen ble mindre stabil (tårefilmens oppbrytningstid falt fra ~11s hos unge til ~9s hos eldre) og tårevolumet krympet (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Samtidig produserte konjunktivale celler flere betennelsesrelaterte proteiner (ICAM-1 og IL-8) hos eldre individer (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Kvinner rapporterte i gjennomsnitt høyere symptomer på tørre øyne, men aldersutviklingen gjaldt for alle. Disse funnene demonstrerer at et klinisk sunt eldre øye allerede viser mer betennelse og dårligere smøring enn et ungt øye.

Endringene i mikrobiomet ser ut til å være knyttet til denne okulære inflammaldringen. Normalt bidrar visse residente bakterier til å opprettholde en sunn immunbalanse. For eksempel, hos mus stimulerer en kommensal Corynebacterium på øyeoverflaten lokale T-celler til å skille ut IL-17, som deretter øker produksjonen av antimikrobielle faktorer i tårer (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Dette holder ubehagelige inntrengere (som Pseudomonas eller soppen Candida) i sjakk. På samme måte har kimfrie mus (oppdrettet uten mikrober) svakere hornhinnebarrierer og langt færre tåreantistoffer (IgA) enn normale mus (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Kort sagt, et sunt mikrobiom trener faktisk øyets førstelinjeforsvar. Men hvis mikrobiomet er utarmet eller skjevt (for eksempel på grunn av aldring eller overdreven rengjøring), svikter forsvaret og kronisk betennelse kan få fotfeste.

I eldre øyne med tørre øyne eller MGD ser det mikrobielle skiftet ut til å favorisere betennelse. Gram-negative bakterier produserer lipopolysakkarider (LPS) som utløser Toll-lignende reseptorer, og driver betennelse. Faktisk fant Chang et al. at glaukompasienter som brukte konserverende dråper (ofte eldre voksne) hadde en oppblomstring av forskjellige gram-negative bakterier på øynene (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Mikrobiomet i deres behandlede øyne hadde høy predikert LPS-syntese. Dette korrelerte med en lavere tåremeniskhøyde og kortere tårefilmoppbrytningstid (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Enklere sagt, øyne med flere av disse bakteriene hadde tørrere overflatemålinger og flere betennelsesmarkører. Faktisk rapporterer glaukompasienter ofte svie og tåreflod fra dråpene sine (pmc.ncbi.nlm.nih.gov), og denne studien antyder at en del av denne effekten kan være mikrobiologisk så vel som kjemisk.

Glaukompasientens perspektiv

Glaukom er vanligvis en sykdom som rammer eldre, og behandlingen innebærer ofte langvarig bruk av øyedråper. Mange glaukomdråper inneholder konserveringsmidler (som benzalkoniumklorid) som er giftige for overflateceller. Store studier har vist at glaukomdråper med konserveringsmidler forårsaker mye mer øyeirritasjon og tørrhet enn konserveringsfrie versjoner (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Vår gjennomgang antyder at dette også forverrer øyemikrobiomet. I studien av Chang et al. viste selv det ubehandlede øyet hos glaukompasienter mikrobielle endringer, noe som indikerer systemiske effekter eller krysskontaminering (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Dermed kan en glaukompasient møte en forverrende syklus: dråpene irriterer øyet, reduserer tåreforsvaret, og den resulterende mikrobiomendringen driver deretter mer betennelse. Fra et pasientsynspunkt betyr dette ekstra symptomer og behov for flere tilleggsbehandlinger (som tåresubstitutter og øyelokkbehandlinger).

Mikrobiom-rettede intervensjoner for overflatehelse

Fordi endrede mikrober kan drive betennelse, utforskes behandlinger som tar sikte på å «gjenopprette balansen» i mikrobiomet. Her er noen evidensbaserte strategier:

Øyelokkshygiene: Nøye rengjøring av øyelokkskantene er førstelinjetilnærmingen ved blefaritt og MGD. Enkel skrubbing med fortynnet babysjampo eller kommersielle øyelokkservietter kan fysisk fjerne rusk, oljer og midd. Mer målrettede produkter inkluderer servietter med hypoklorsyre (HOCl). HOCl er et skånsomt, saltvannsbasert antiseptisk middel (solgt under merkenavn som Avenova). Kliniske studier viser at det er trygt rundt øynene og dreper mange bakterier. For eksempel fant Mencucci et al. at 4 uker med to ganger daglig HOCl-rens reduserte bakteriebelastningen på øyelokket betydelig sammenlignet med skånsomme saltvannservietter (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Tårefilmens oppbrytningstid og symptomskårer forbedret seg kun i HOCl-gruppen. En annen studie som brukte HOCl-servietter for interne sti (hordeolum) fant at de dramatisk reduserte stafylokokker og Neisseria på øyelokkene, samtidig som de økte visse gunstige tarmbakterier (som Bifidobacterium og Faecalibacterium) med antiinflammatoriske egenskaper (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Kort sagt kan antiseptisk øyelokksrens skifte øyelokkmikrobiomet bort fra patogener og bidra til å redusere betennelse. Det er trygt for daglig bruk og anbefales ofte der blefaritt eller MGD mistenkes.
Termisk terapi (varme kompresser): Påføring av varme på øyelokkene bidrar til å fjerne blokkeringer av herdede oljer og gjenopprette normal tårelipid. Varme kompresser (et varmt håndkle eller en øyemaske på ~40°C i 5–10 minutter) er en hjørnestein i MGD-behandlingen. En fersk gjennomgang av kliniske studier bekrefter at selv en enkelt applikasjon på 5–20 minutter kan forbedre tårekvaliteten (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Gjentatt daglig bruk (spesielt fuktige varmemasker) smelter ikke bare oljene, men kan også lindre betennelse og til og med redusere Demodex-middbelastningen (en mikroskopisk øyelokksparasitt knyttet til blefaritt). Mens varme i seg selv ikke direkte legger til eller dreper bakterier, bidrar den til å gjenopprette mer normal oljestrøm, noe som hjelper øyets miljø til å favorisere dets naturlige forsvar. En pasient som gjentatte ganger bruker varme kompresser, merker ofte mindre gruskornfølelse og bedre fuktighet.
Probiotika og prebiotika: Dette er «vennlige» bakterier eller næringsstoffer som støtter dem, tatt oralt eller (i eksperimentelle studier) topisk. Ideen er at et sunt tarmmikrobiom kan dempe betennelse i hele kroppen (via den såkalte tarm-øye-aksen) og muligens til og med påvirke mikrober på øyeoverflaten. Flere små studier antyder fordeler. I en randomisert kontrollert studie tok pasienter med tørre øyne et oralt probiotisk/prebiotisk supplement i 4 måneder. Den behandlede gruppens gjennomsnittlige symptomskår (OSDI) forbedret seg betydelig sammenlignet med placebo (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Tårefilmens oppbrytningstid og tårevolum forble stabile i behandlingsgruppen, men forverret seg i placebogruppen, noe som antyder en viss beskyttelse. Andre pilotstudier fant at probiotiske blandinger (for eksempel, Enterococcus faecium og Saccharomyces boulardii) økte tåreproduksjonen og stabiliteten hos pasienter med tørre øyne (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Forskere har også testet direkte probiotiske øyedråper: en liten studie på allergisk konjunktivitt viste at Lactobacillus øyedråper reduserte symptomer sammenlignet med ingen behandling. Bevisene er foreløpige, men de peker mot en rolle for gunstige mikrober. Hvis bekreftet, kan orale probiotika eller spesialformulerte øyedråper en dag bidra til å justere øyemikrobiomet eller systemisk immunitet. (På nåværende tidspunkt bør pasienter bruke probiotika for tarmhelse som anbefalt av legen; okulære probiotiske terapier er eksperimentelle.)
Antimikrobielle / antiinflammatoriske dråper: I noen tilfeller foreskriver leger antibiotiske salver (som erytromycin eller azitromycin på øyelokkskantene) eller korte kurer med steroiddråper for å bryte betennelsessyklusen. Disse virker primært ved å drepe eller undertrykke lokale bakterier og immunceller. De kan være effektive, men de er et grovt verktøy – som fjerner hele det mikrobielle samfunnet. Bredspektrede antibiotika kan midlertidig forbedre symptomer, men de utsletter også gunstige organismer. For eksempel kan langvarig bruk av antibiotisk salve eller steroiddråper gjøre øyet mer utsatt for sopp- eller resistent bakteriell overvekst. Derfor er dette vanligvis kortsiktige løsninger mens andre terapier (som varme kompresser eller øyelokkshygiene) igangsettes. Pasienter må også informere leger om sin dråpehistorikk, da konserveringsfrie formuleringer kan redusere skade.
Kontaktlinser og andre faktorer: Selv om de ikke er behandlinger i seg selv, påvirker noen vaner mikrobiomet. Bruk av kontaktlinser gjør for eksempel øyets flora mer hudlignende (med mer Pseudomonas og Acinetobacter) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov), noe som øker tørrhet og infeksjonsrisiko. Pasienter bør av og til fjerne linser og bruke daglige rensemidler. Overdreven øyegnidning eller sminke nær øyet kan også forstyrre den naturlige floraen. Så generell øyehygiene – rene putetrekk, rene hender, unngå utgått sminke – er en del av å bevare et sunt mikrobiom.

Utfordringer med å måle øyemikrobiomet

Å studere øyets mikrobielle samfunn er vanskelig. For det første er øyeoverflaten et område med lav biomasse – det er ikke mange bakterier som lever på øyet sammenlignet med tarmen eller huden. Dette betyr at prøver (tårer eller vattpinner) inneholder svært lite DNA. Selv en liten smule forurensning (fra luften, huden eller reagenser) kan overvelde det sanne signalet (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). For eksempel advarer forskere om at vanlige bomullspinner kan introdusere bakterier fra miljøet. En teknisk studie fant at spesialiserte svampsvabber samlet mer bakteriell DNA enn bomulls- eller polyestersvabber (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Et annet problem er levedyktighet: en svaber kan plukke opp fragmenter av døde bakterier som faktisk ikke koloniserer øyet (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Forskjellige laboratorier bruker forskjellige protokoller for prøvetaking. Noen berører forsiktig den nedre øyelokkskanten og konjunktiva; andre skyller øyet med saltvann og samler væske. Noen studier bruker topisk anestetikum (som kan påvirke bakterier), andre ikke. Selv rommets fuktighet eller en persons nylige tåredråpe (som en steroiddråpe) kan endre antallet. Uten standardiserte metoder kan resultatene variere mye. En fersk gjennomgang av metoder for øyemikrobiom konkluderer med at feltet snarest trenger standardisering: avtalte måter å samle prøver på, kjøre kontroller og filtrere ut forurensninger (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). For eksempel bør hver studie inkludere negative kontroller (blanke vattpinner og ekstraksjonsreagenser) for å sjekke for eksternt DNA (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Først da kan forskere trygt sammenligne «mikrobiomprofiler» mellom studier eller spore endringer etter en intervensjon.

Oppsummert krever måling av øyets mikrobiom ekstra forsiktighet. Det er lettere å få misvisende data enn for eksempel fra tarmprøver. Men forbedrede teknikker er på vei (for eksempel helgenom «shotgun»-sekvensering, bildebehandling av bakterier på stedet og bedre bioinformatiske verktøy) som vil bidra til å validere og reprodusere funn.

Mot varige fordeler – forskningsprioriteringer

Vi er fortsatt i de tidlige stadiene av å oversette mikrobiomvitenskap til langsiktig øyehelse. Viktige forskningsmål inkluderer:

Longitudinelle studier: Vi trenger store, langsiktige studier av mennesker etter hvert som de eldes for å se hvordan deres øyemikrobiom naturlig utvikler seg, og hvilke endringer som forutsier øyeproblemer. For eksempel kan sporing av en kohort på 100 voksne over 20 år avsløre om visse tidlige mikrobiommønstre fører til tørre øyne eller meibomsk kjertelsykdom senere. Slike studier kan også vurdere hvordan faktorer som kosthold, systemisk helse, eller medisiner (spesielt hos glaukompasienter) påvirker øyefloraen over tid.
Kontrollerte studier av mikrobiombehandlinger: Pilotstudiene med probiotika/prebiotika er oppmuntrende, men små. Vi trenger større, godt utformede kliniske studier for å teste om intervensjoner som orale probiotika eller formulerte øyedråper kan forhindre eller reversere aldring av øyeoverflaten. Studiene bør inkludere objektive resultater (tåreproduksjon, hornhinnehelse) og pasientrapporterte livskvalitetsmål. På samme måte kan studier teste om regelmessig hypoklorid øyelokkshygiene i middelalder fører til færre tilfeller av kronisk blefaritt eller MGD et tiår senere. Mekanistisk forskning (f.eks. prøvetaking av mikrobiomet før og etter en øyelokkbehandling) bør bygges inn i disse studiene for å bekrefte hvordan samfunnene endrer seg.
Integrering med systemisk helse: Øyet eksisterer ikke isolert. Det er økende bevis for en tarm-øye-akse i sykdommer som uveitt og makuladegenerasjon. Vi trenger forskning som forbinder mikrobiota på øyeoverflaten med tarm- og hudmikrobiomer. For eldre voksne ville det være verdifullt å vite om generelle anti-aldringstiltak (god ernæring, trening, kontroll av diabetes) som gagner tarmmikrobiomet også bidrar til å holde øynene sunne. Med andre ord, kan vi bidra til å «oppgradere» øyeoverflaten ved å forbedre den generelle immun- og mikrobielle helsen? Noen studier antyder allerede at fekale mikrobiota-transplantasjoner eller genmodifiserte probiotika kan modulere okulær betennelse i dyremodeller. Testing av slike strategier i sammenheng med aldersrelatert øyesykdom er en ny retning.
Standardiserte målemetoder: Som nevnt er en forskningsprioritet å etablere felles protokoller. Dette inkluderer å definere hvilke øyesteder som skal prøvetas (f.eks. øyelokkskant kontra konjunktiva), hvilken tid på dagen, og hvordan prøver skal behandles. Internasjonale arbeidsgrupper (kanskje under oftalmologiske foreninger) kunne publisere retningslinjer. De bør anbefale negative kontroller og terskler for å kalle en sekvens en «ekte» resident mikrobe. Med standardiserte metoder vil data fra forskjellige studier bli sammenlignbare, noe som akselererer oppdagelsen.
Helsefokusert utfall: Til syvende og sist ønsker vi å vite om modulering av mikrobiomet fører til varige forbedringer i øyekomfort og syn. For eksempel kan man studere om eldre voksne som praktiserer daglig øyelokkpleie og tar probiotika, opprettholder bedre tårefilm og syn inn i 70-årene, sammenlignet med de som ikke gjør det. Eller om aggressiv behandling av tidlig blefaritt reduserer langvarig forekomst av hornhinneskade. Vi bør også se etter utilsiktede effekter: å utslette for mange mikrober kan gjøre øynene utsatt for infeksjon, så forskning bør balansere risiko og fordeler.

Konklusjonen er at øyemikrobiomet er en lovende grense for å bevare øyeoverflatehelsen når vi eldes. Økende bevis knytter aldersrelaterte mikrobielle endringer til kronisk betennelse, tørre øyne og MGD. Tidlige studier av målrettede intervensjoner (øyelokkshygiene, varmeterapi, selektive antimikrobielle midler, probiotika) viser potensial til å gjenopprette balansen i dette økosystemet. Imidlertid trenger feltet mer robuste studier, bedre prøvetakingsmetoder og integrasjon med generelle helsestrategier. Hvis vellykket, kan fremtidige behandlinger bidra til å forlenge synskvaliteten og komforten for eldre – og holde «det magiske øyekameraet» i gang jevnt langt inn i alderdommen.