Nikotinamid og mitokondriell redning: Kan metabolsk terapi gjenopprette funksjon?

Glaukom er en ledende årsak til irreversibelt synstap, som ofte utvikler seg selv når intraokulært trykk (IOP) er kontrollert. En voksende mengde bevis fremhever at retinale ganglieceller (RGCs) er spesielt sårbare for metabolsk stress, spesielt fra kronisk uttømming av nikotinamid-adenin-dinukleotid (NAD+), et koenzym essensielt for mitokondriell energiproduksjon (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Nikotinamid (NAM), en form for vitamin B3 og en NAD+-forløper, har derfor fremstått som en lovende nevrobeskyttende terapi. I dyremodeller og tidlige menneskelige studier har NAM-tilskudd vist betydelig bevaring av RGC-integritet og -funksjon (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Denne artikkelen gjennomgår nylige randomiserte kliniske studier med høydose NAM (med eller uten pyruvat) og diskuterer hvordan NAD+-påfylling kan «redde» stressede, men levedyktige RGC-er. Den dekker også doseringshensyn, sikkerhet, heterogenitet i respons, pasientutvelgelse og pågående forskning.

Metabolsk grunnlag for glaukom og NAD+-påfylling

RGC-er har ekstremt høye metabolske krav og er avhengige av robust mitokondriell funksjon. Ved glaukom utløser aldring og kronisk stress progressiv NAD+-uttømming i RGC-er. NAD+ er en viktig kofaktor i oksidativ fosforylering og i veier (som sirtuiner og DNA-reparasjon) som støtter celleoverlevelse (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Når NAD+-nivåene faller, opplever RGC-er bioenergetisk svikt, forhøyet oksidativt stress og mottakelighet for apoptose. Nikotinamidtilskudd kan fylle opp NAD+ via NAD+-bergingsveien. Dette bidrar til å opprettholde mitokondriell ATP-produksjon og aktiverer overlevelsesenzymer (f.eks. SIRT1) samtidig som det forhindrer overaktivering av PARP1 (et DNA-reparasjonsenzym som ellers kan tømme NAD+) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Kort sagt kan gjenoppretting av NAD+ gjenopplive «stille» RGC-er. For eksempel viser elektroretinografiske studier at NAM-behandlede glaukompasienter har større fotopiske negative respons (PhNR) amplituder – et objektivt mål på indre netthinnefunksjon (RGC) – sammenlignet med placebo (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Disse studiene antyder at NAM beskytter mot tidlig mitokondriell dysfunksjon og kan øke RGC-aktiviteten selv etter sykdomsutbrudd. I dyremodeller for glaukom bevarte høydose nikotinamid robust RGC-morfologi og forhindret synstap (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Samlet støtter disse funnene ideen om at stressede, men ennå ikke døde RGC-er kan bli metabolsk «forynget» av NAD+-påfylling.

Klinisk bevis for nikotinamid

Flere nylige randomiserte studier har testet høydose nikotinamid (med eller uten pyruvat) hos glaukompasienter. Viktige utfall inkluderer elektrofysiologi (mønster eller fotopisk ERG) og synsfunksjonstester (synsfelt).

• Nikotinamidtilskudd alene (høydose): En kryssstudie i Australia randomiserte 57 pasienter med behandlet primært åpenvinkelglaukom til å motta høydose NAM (1,5 g/dag i 6 uker, deretter 3,0 g/dag i 6 uker) versus placebo, og deretter krysset over (www.researchgate.net). I denne studien forbedret indre netthinnefunksjon seg signifikant med NAM. PhNR-amplituden (Vmax) økte med ~14,8 % med NAM (mot 5,2 % med placebo, p=0,02), og PhNR/b-bølgeforholdet økte med ~12,6 % med NAM (p=0,002) (www.researchgate.net). Spesielt viste 23 % av pasientene på NAM PhNR-forbedringer utover naturlig variabilitet, sammenlignet med bare 9 % på placebo (www.researchgate.net). Det var også en tendens til bedre synsfelt: 27 % av øynene forbedret seg ≥1 dB i gjennomsnittlig avvik med NAM versus bare 4 % med placebo (p=0,02) (www.researchgate.net). Etterlevelse var utmerket (>94 %) og NAM ble godt tolerert. Disse resultatene indikerer at NAM alene kan forbedre objektive mål på RGC-funksjon over noen måneder, selv uten å senke IOP (www.researchgate.net).

• Nikotinamid pluss pyruvat: I en fase 2-studie (JAMA Ophthalmology 2021) ble 57 glaukompasienter randomisert til å motta nikotinamid (1,5 g/dag i 6 uker, deretter 3,0 g/dag i 6 uker) sammen med kalsiumpyruvat, versus placebo (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Denne studien evaluerte standard automatisert perimetri (SAP) over ~2 måneders behandling. NAM+pyruvat-gruppen hadde signifikant flere forbedrende synsfeltlokaliseringer enn placebogruppen. Faktisk viste behandlede øyne en tre ganger høyere sannsynlighet for punktvis følsomhetsforbedring (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Sikkerheten var god. Viktigst var at forbedringer hadde en tendens til å oppstå i områder med mildt eller moderat synsfeltstap, ikke i alvorlig skadede eller døde områder (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Dette antyder at metabolsk terapi gjenopplivet RGC-er som var «stresset, men ikke døde», noe som ga bedre perimetriske og ERG-målinger (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Konsistent med NAM-alene-studien antyder denne studien en kortvarig funksjonell gevinst fra NAD+-påfylling, selv om strukturelle mål (som OCT RNFL-tykkelse) var uendret.

Oppsummert viste begge studiene funksjonell forbedring hos glaukompasienter på NAM. Den australske kryssstudien (NAM vs placebo) fant statistisk signifikante forbedringer i PhNR og trender i synsfelt-MD (www.researchgate.net). JAMA-studien (NAM+pyruvat) demonstrerte flere forbedrende feltpunkter med behandling (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Effektene var generelt moderate og observert over uker; større studier over lengre perioder er nødvendige for å vurdere holdbarheten.

Mekanisme: «Redning» av levedyktige RGC-er

Hvordan kan NAM produsere disse gevinstene? Nøkkelkonseptet er dvalende eller stressede RGC-er. Ved glaukom har noen RGC-er nedsatt metabolsk aktivitet, men forblir i live. Ved å øke NAD+ kan NAM igangsette mitokondriell ATP-produksjon i disse cellene, noe som forbedrer deres fyring og synaptiske funksjon (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). JAMA-artikkelen observerte at synsforbedringer hovedsakelig oppstod i testlokalisasjoner med mild til moderat følsomhetstap, ofte i utkanten av skotomer (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Derimot forbedret ikke alvorlig skadede regioner (der RGC-er sannsynligvis er irreversibelt tapt) seg. Med andre ord ser NAM ut til å rekruttere delvis degenererte RGC-er tilbake til funksjon. Videre kan kombinasjon av NAM med pyruvat (et energisubstrat) forbedre mangesidig metabolsk støtte.

På molekylært nivå kan økt NAD+ aktivere nevroprotektive veier. For eksempel krever sirtuin-1 (SIRT1) NAD+ for å deacelytere mitokondrielle enzymer og støtte stressresistens, mens poly-ADP-ribose polymerase-1 (PARP-1) forbruker NAD+ når den er overaktiv under DNA-skade. Ved å styrke NAD+-bassengene kan NAM holde SIRT1 aktiv og begrense PARP-mediert celledød. Flere dyrestudier har bekreftet at NAM-tilskudd stabiliserer mitokondriell helse, bevarer RGC-dendritter og opprettholder synsnervens integritet (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). En gjennomgang bemerker at NAM «øker NAD+-nivåene, beskytter mot tidlig mitokondriell dysfunksjon, og forbedrer fotopiske negative responsamplituder» i eksperimentelt glaukom (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Dermed gir NAD+-påfylling en plausibel mekanisme for de klinisk observerte forbedringene.

Doserings- og sikkerhetshensyn

De kliniske studiene har generelt brukt høye orale doser nikotinamid (1,5–3,0 g/dag). I studiene ovenfor eskalerte pasientene fra 1500 til 3000 mg daglig. Disse dosene er godt over det typiske kostinntaket, men er fortsatt innenfor områder testet i andre felt (f.eks. Alzheimers forskning). Farmakokinetiske data viser at NAM metaboliseres omfattende ved første passasje, så bare en brøkdel når netthinnevevet (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). De høye dosene er derfor ment å overkomme denne begrensningen. Det er fortsatt uklart om enda høyere doser ville vært mer effektive eller tolererbare; dyrestudier bruker ofte langt større vektbaserte doser, noe som reiser gjennomførbarhetsbekymringer for mennesker (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Så langt virker kortvarig toleranse god. Studiene rapporterte kun mildt gastrointestinalt ubehag som den vanligste bivirkningen. For eksempel fant en gjennomgang at doser opp til 3 g/dag i 6–12 uker ble godt tolerert, uten alvorlige bivirkninger eller forhøyede leverenzymer (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). I kryssstudien var etterlevelsen utmerket og NAM ble «godt tolerert med minimale bivirkninger» (www.researchgate.net). Tilsvarende rapporterte JAMA-studien ingen alvorlige sikkerhetsproblemer. IJMS-gjennomgangen bekrefter at selv kombinert NAM+pyruvat ble godt tolerert i høye doser, med bare mindre GI-symptomer og ingen alvorlige hendelser (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Bare noen få seponeringer er rapportert. I en liten åpen studie av NAM for glaukom sluttet 3 av 87 pasienter (ca. 3 %) på grunn av bivirkninger (hovedsakelig gastrointestinale) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Samlet sett er NAMs gunstige sikkerhetsprofil (lav kostnad, oral administrasjonsvei) oppmuntrende (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Imidlertid gjenstår langsiktig sikkerhet et åpent spørsmål. De fleste studier har vart uker til noen måneder. Nikotinamid er ikke helt inert – svært høye doser over år kunne i teorien påvirke leverfunksjon, metyleringsstatus eller andre systemer. En gjennomgang bemerket at selv om NAM var «godt tolerert på kort sikt,» er bevis for kronisk bruk begrenset (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Pågående studier vil overvåke leverenzymer og andre laboratorieprøver for å sikre sikkerhet. Verdens største NAM-studie (Nicotinamide Diabetes Intervention Trial) brukte 3 g/dag i 3 år uten store problemer, men overføring til glaukompasienter venter på videre studier.

Pasientutvelgelse og heterogenitet i respons

Ikke alle glaukompasienter forventes å respondere likt. Tilgjengelige data antyder størst nytte i tidlig til moderat sykdom, før RNFL-tap blir terminalt. I studiene ble syns-/ERG-forbedringer sett i sektorer med moderate mangler, mens felt som allerede var på eller under måle «gulvet» ikke fikk funksjon (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Dette innebærer at øyne med svært tynn RNFL («gulveffekten» ved avansert glaukom) kan ha for få levende RGC-er igjen å berge. Motsatt har pasienter med mildt til moderat synsfeltstap fortsatt mange levedyktige, men stressede RGC-er, noe som gjør dem til ideelle kandidater.

For eksempel fant JAMA-studien at forbedrende synsfeltpunkter på NAM/pyruvat var «de med mildt til moderat følsomhetstap,» i tråd med å redde delvis dysfunksjonelle celler (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Biomedicines-gjennomgangen bekreftet dette, og bemerket at områder med middels følsomhet så de største forbedringene (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Motsatt viste ingen pasient strukturell forbedring (RNFL-tykkelse) på kort sikt, noe som antyder at NAM ikke gjenoppretter aksoner, men gjenoppliver funksjon (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Dermed kan pasienter med tidlig glaukom og tilstrekkelig RNFL ha størst nytte.

Andre faktorer kan påvirke responsen. For eksempel er glaukom heterogent (høytrykk vs normaltrykk, ulike genetiske bakgrunner, komorbiditeter). En studie (Gustavsson 2023) indikerte at pasienter med alvorlig sykdom faktisk hadde en større vaskulær perfusjonsøkning med NAM (pmc.ncbi.nlm.nih.gov), noe som antyder at alvorlig glaukom kan dra nytte av vaskulopati, selv om deres RGC-respons er begrenset. Imidlertid forbedres elektrofysiologi og synsfelt sannsynligvis bare hvis nok RGC-er overlever. Oppsummert studeres pasientutvelgelse fortsatt, men en rimelig hypotese er at øyne med tidlig stadium, metabolsk stress er mest sannsynlig å vise funksjonell redning (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Pågående studier

Flere store studier er for tiden i gang for å grundig vurdere nikotinamidterapi ved glaukom:

• En fase 3-studie fra University College London (NCT05405868) tester opptil 3,0 g/dag NAM i 27-måneders behandling av pasienter med åpenvinkelglaukom (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Dets primære endepunkt er endringen i gjennomsnittlig synsfeltfølsomhet over tid (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).
• Umeå Universitets Glaukom Nikotinamid Studie (NCT05275738) planlegger 2 år med 3,0 g/dag NAM versus placebo, med fokus på hastigheten for synsfeltprogresjon (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).
• En australsk-ledet studie (NCT04784234) evaluerer «GlaucoCetin» kosttilskudd (som inneholder NAM blant andre stoffer) med endepunkter inkludert elektrofysiologi og kontrastfølsomhet (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).
• Columbia University driver en NAM+pyruvat RCT (NCT05695027) over 20 måneder, med utfall inkludert sentralt synsfelt og OCT RNFL-tykkelse (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Disse studiene vil adressere viktige mangler: holdbarhet av effekt (progresjon over år), strukturelle korrelater (OCT-endringer), og praktisk gjennomførbarhet. De vil også rekruttere større og mer mangfoldige kohorter, som potensielt kan belyse hvilke undergrupper (alvorlighetsgrad, glaukomtype, baseline NAD+-nivåer) som har størst nytte.

Ubesvarte spørsmål

Til tross for lovende tidlige data gjenstår mange spørsmål. Det er ennå ikke fastslått om NAM bare gir kortvarige funksjonelle gevinster eller faktisk bremser langsiktig nevrodegenerasjon. Vedvarer forbedringer etter at tilskuddet er stoppet, eller er kontinuerlig behandling nødvendig? Den optimale dosen og tidsplanen (f.eks. om man skal pulsere eller sykle) er ukjent. Pasient-spesifikke faktorer (f.eks. systemisk NAD+-metabolisme, kosthold, genetikk) som forutsier respons er ikke definert. Og det er uklart hvordan NAM-terapi bør integreres med andre nevroprotektive strategier.

Viktigst er at strukturelle utfall så langt har vært skuffende: ingen av studiene rapporterte en økning i RNFL- eller gangliecellekomplekstykkelse. Dette antyder at NAD+-påfylling kan kjøpe funksjonell tid, men ikke erstatte tapte celler. Om vedvarende behandling i det minste kan bevare RNFL-hellingen er et viktig åpent spørsmål. Fremtidig arbeid vil måtte følge øynene over år.

Likevel har de eksisterende studiene vist at metabolsk terapi er gjennomførbart og trygt nok til å fortsette. Håpet er at disse NAD+-målrettede tilnærmingene vil komplementere tradisjonell IOP-senkende behandling og til slutt bli en del av personlig tilpasset glaukombehandling.

Konklusjon

Høydose nikotinamid viser biologisk plausibilitet og tidlig klinisk løfte for «metabolsk redning» av RGC-er ved glaukom. Randomiserte studier rapporterer kortvarige forbedringer i elektrofysiologi og synsfelt, spesielt i områder med mild til moderat skade (www.researchgate.net) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Nikotinamidens mekanisme – påfylling av NAD+ for å gjenopprette mitokondriell funksjon – gir en overbevisende begrunnelse for å redde stressede RGC-er før celledød (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Viktige hensyn inkluderer bruk av doser opp til ~3 g/dag (godt tolerert over uker) og overvåking for gastrointestinale effekter (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Ettersom større multisenterstudier leses ut i løpet av de kommende årene, vil vi lære om denne metabolske terapien varig kan bremse glaukomprogresjon og hvilke pasienter som mest sannsynlig vil ha nytte.

**