Elektrische Stimulatie voor Glaucoom: Signaalversterking of Echte Neurorestauratie?

Glaucoom is een belangrijke oorzaak van onherstelbaar gezichtsverlies (treft >70 miljoen mensen wereldwijd) en wordt gekenmerkt door verlies van retinale ganglioncellen en schade aan de oogzenuw (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Momenteel vertraagt de enige bewezen behandeling de schade door de intraoculaire druk (IOD) te verlagen (pmc.ncbi.nlm.nih.gov); geen enkele therapie kan verloren zicht herstellen. Dit heeft de interesse gewekt in neurostimulatietherapieën om retinale neuronen te beschermen of zelfs te doen herleven. Twee belangrijke benaderingen worden bestudeerd: transcorneale elektrische stimulatie (TES, via corneale elektroden) en transorbitale of transcraniële wisselstroomstimulatie (ACS, via elektroden nabij de ogen). We bespreken placebogecontroleerde studies van deze methoden bij glaucoom, hun voorgestelde mechanismen, typische stimulatieparameters en de waargenomen effecten op het gezichtsvermogen (gezichtsveld en contrastgevoeligheid), plus praktische kwesties van veiligheid en beschikbaarheid.

Hoe Kan Elektrische Stimulatie Helpen?

Experimenteel werk suggereert verschillende manieren waarop korte stromen de neuronale overleving en plasticiteit kunnen bevorderen. Eén klasse van effecten is neurotrofe opregulatie: stimulatie zet het netvlies en de oogzenuw aan tot het produceren van groeifactoren die neuronen voeden. Zo verhoogt TES of ACS in diermodellen van optisch letsel de niveaus van neurotrofines zoals hersenafgeleide neurotrofe factor (BDNF), ciliaire neurotrofe factor (CNTF) en insulineachtige groeifactor (IGF-1) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). BDNF is in het bijzonder cruciaal voor de overleving van retinale ganglioncellen (RGC) en synaptische plasticiteit, dus de opregulatie ervan kan helpen om disfunctionele maar levende cellen te 'doen herleven'. In één studie verhoogden wisselstromen, toegepast op gewonde ratten, BDNF en CNTF in het oog (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Elektrische stimulatie lijkt ook anti-apoptotische (anti-celdood) signalering te activeren. Genanalyses in het netvlies van knaagdieren na TES hebben een downregulatie van apoptotische factoren en een upregulatie van celoverlevingsproteïnen aangetoond (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Zo kan TES Bcl-2 (een anti-apoptotisch proteïne) verhogen en Bax (een pro-apoptotisch proteïne) verlagen in retinale cellen (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). In praktische termen correleren deze moleculaire verschuivingen met een grotere neuronale overleving: in een glaucomateus letselmodel hadden TES-behandelde ogen significant meer overlevende RGC's één maand na het letsel dan onbehandelde ogen, samen met hogere niveaus van anti-inflammatoire IL-10 en minder NF-κB activiteit (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Met andere woorden, elektrische pulsen onderdrukken schadelijke ontstekingen en celdoodroutes, wat helpt bij het behoud van RGC's (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Ten slotte kan elektrische stimulatie corticale plasticiteit inschakelen. Glaucoom ontneemt de hersenen input van de beschadigde oogzenuw, maar sommige visuele paden blijven intact ('restzicht'). Door ritmische stromen naar de ogen te sturen, kan rtACS hersengolven trainen (vooral alfa-band oscillaties) in de visuele cortex, waardoor onderbenutte circuits mogelijk opnieuw worden geactiveerd. In één gecontroleerde proef merkten de auteurs op dat beweerde gezichtswinsten door 10 Hz ACS werden toegeschreven aan “verhoogde neuronale synchronisatie en coherente oscillerende activiteit via entrainment van alfabandfrequenties” in de occipitale cortex (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Dit soort neuromodulatie-geïnspireerde idee – het stimuleren van hersenconnectiviteit met overlevende inputs – wordt actief bestudeerd, hoewel het bewijs bij glaucoompatiënten indirect blijft (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Samenvattend suggereren laboratoriumgegevens dat elektrische stimulatie neuroprotectie zou kunnen bevorderen door (1) groeifactoren zoals BDNF te verhogen, (2) celdoodsignalen te blokkeren (bijv. door Bcl-2 te opreguleren), (3) ontstekingen te verminderen en (4) hersenplasticiteit te benutten. Deze effecten zijn hypothetisch bij mensen, maar bieden een rationale voor klinische proeven.

Klinische Studies

Transcorneale Elektrische Stimulatie (TES)

Bij TES levert een geleidend contact (zoals een corneaal lenselektrode) korte pulsen of sinusvormige stromen via het hoornvlies aan het netvlies. Bij glaucoom zijn de meeste TES-studies klein en voorlopig geweest. Eén Japanse pilot casusreeks behandelde vijf ogen (vier mannen) met openhoekglaucoom door driemaandelijkse TES-sessies van 30 minuten gedurende meerdere jaren (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). In die ongecontroleerde studie correleerde de hoeveelheid cumulatieve stimulatie sterk met betere gezichtsvelden: ogen die meer sessies kregen, toonden grotere verbetering in gemiddeld defect (MD) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Zonder controlegroep zou dit echter trage inherente veranderingen of leereffecten kunnen weerspiegelen. Daarentegen vond een placebogecontroleerde RCT van TES bij 14 glaucoompatiënten geen significant voordeel voor het gezichtsveld (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). In die proef was de TES “dosis” wekelijkse sessies van 30 minuten gedurende 6 weken op 66% of 150% van de fosfendrempel, en de uitkomsten (gezichtsscherpte en Humphrey-veld) verschilden niet van placebo (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Er deden zich geen ernstige bijwerkingen voor, en afgezien van één spontane oogzenuwbloeding (in een controleoog) verschenen er geen veiligheidssignalen (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov).

Een andere kleine reeks (K. Ota 2018) volgde vijf ogen met driemaandelijkse suprathreshold TES gedurende ~4 jaar; deze toonden een geleidelijke MD-verbetering proportioneel aan het aantal behandelingen (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Tot nu toe is het bewijs voor TES bij glaucoom gemengd: sommige kleine casestudies suggereren een stabilisatie of bescheiden winst in het gezichtsveld bij herhaalde sessies (pmc.ncbi.nlm.nih.gov), maar de enige gepubliceerde RCT bevestigde geen effect (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Belangrijk is dat geen enkele TEC-studie verder dan enkele maanden heeft vergeleken of het langdurige behoud van voordeel heeft getest.

Typische TES-parameters in glaucoomstudies waren in de orde van 20–30 minuten per sessie, vaak wekelijks of maandelijks toegediend, met stromen die werden aangepast om fosfenen op te wekken. (Eén protocol gebruikte bijvoorbeeld 20 Hz bifasische pulsen op het fosfendrempelniveau van elke proefpersoon gedurende 30 min eenmaal per week (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov).) Er is geen dosis-respons standaard vastgesteld en apparaten variëren. Vanaf 2025 blijft TES voor glaucoom experimenteel en wordt het alleen aangeboden binnen proeven of gespecialiseerde klinieken.

Transorbitale/Transcraniële Wisselstroomstimulatie (rtACS)

Een alternatieve benadering is non-invasieve transorbitale ACS: elektroden worden op de huid rond het oog geplaatst (vaak in een brilachtig frame) om zwakke wisselstromen in de visuele route te sturen. In het afgelopen decennium hebben verschillende placebogecontroleerde studies rtACS onderzocht bij optische neuropathieën (meestal gemengde diagnoses), waaronder enkele gericht op glaucoom.

Een baanbrekende gerandomiseerde studie (Gall et al., 2016) omvatte 82 patiënten met verschillende gedeeltelijk blinde optische neuropathieën en paste dagelijks rtACS toe gedurende 10 opeenvolgende werkdagen. De behandelde groep toonde een gemiddelde verbetering van 24% in gezichtsveldgevoeligheid (gemiddeld defect) vergeleken met de uitgangswaarde, die minstens twee maanden aanhield (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Dit was significant beter dan placebo. (Deze studie omvatte enkele glaucoompatiënten, maar ook andere oorzaken van gezichtsveldverlies.) Een volgende langetermijn retrospectieve analyse van vele patiënten vond ook dat bijna tweederde van de behandelde ogen “stopte” de progressie gedurende ~1 jaar na een vergelijkbare rtACS-kuur (pmc.ncbi.nlm.nih.gov): mediane MD verbeterde van 14.0 naar 13.4 dB (p<0.01) over één jaar, met ongeveer 63% van de ogen die een stabiele of betere MD vertoonden (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Ter vergelijking: typische glaucoompatiënten dalen gemiddeld met ~0,5 dB per jaar, dus deze stabiliteit is opmerkelijk.

Andere studies hebben het enthousiasme echter getemperd. Een kleinere RCT (Ramos-Cadena et al., 2024) bij 16 patiënten met gevorderd glaucoom paste 10 rtACS-sessies toe over 2 weken (10 Hz sinusgolf met 0,45–1,5 mA via voorhoofd-/wangelektroden) en volgde hen tot 1 maand (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Die proef vond geen significante veranderingen in objectieve gezichtstesten – noch gezichtsscherpte, contrastgevoeligheid, noch Humphrey-veld MD verbeterde boven placebo (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). (De placebogroep toonde zelfs een lichte vroege gezichtsveldverbetering die later afnam, wat suggereert dat er sprake was van een oefeneffect (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).) De behandelde groep rapporteerde wel een hogere, door de patiënt gerapporteerde levenskwaliteit gerelateerd aan het gezichtsvermogen (activiteiten van dichtbij, afhankelijkheid, geestelijke gezondheid) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov), maar zonder gepaard gaande functionele winsten. Met name deden zich geen ernstige bijwerkingen voor bij deze patiënten, en werden slechts milde tintelingen of fosfeengevoelens gerapporteerd (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Samenvattend is de omvang van het voordeel in rtACS-studies bescheiden en inconsistent. De 24% gezichtsveldverbetering van de Gall-studie klinkt groot, maar het vertegenwoordigt een gemiddelde relatieve verbetering die slechts enkele maanden duurde (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Daarentegen zag de dubbelblinde studie van Ramos-Cadena geen significant gezichtsveld- of contrastvoordeel over 1–4 weken (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Evenzo suggereerde een Duitse “real life” cohortstudie uit 2021 stabilisatie (geen gemiddelde achteruitgang) over 1 jaar (pmc.ncbi.nlm.nih.gov), maar zonder controlegroep zou dit deels verwachte variabiliteit kunnen weerspiegelen. In de praktijk zijn eventuele gerapporteerde gezichtsveldverbeteringen met rtACS klein (enkele decibels) en kortstondig, vaak verdwijnend na weken als de therapie niet wordt herhaald. Veranderingen in contrastgevoeligheid zijn nog minder evident geweest: in de RCT van 2024 toonde geen van beide groepen meetbare verbeteringen in de contrastdrempel (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Een belangrijk punt is het placebo-/oefeneffect. Het herhaaldelijk uitvoeren van perimetrische tests kan op zichzelf kleine “leerverbeteringen” teweegbrengen. In de Ramos-Cadena studie had de placebogroep een tijdelijke gezichtsveldverbetering die vervolgens afnam, wat dit fenomeen illustreert (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Daarom moet elke bescheiden gezichtsveldverbetering met echte stimulatie worden afgewogen tegen wat er gebeurt in de controlegroepen. Tot nu toe zijn slechts enkele studies groot genoeg om dit te beoordelen – en hun resultaten zijn gemengd. Al met al claimen therapieën in sommige studies statistische verbeteringen ten opzichte van placebo (bijv. Gall 2016 (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)) maar niet in andere (bijv. Ramos 2024 (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)). De klinische significantie (hoeveel beter een patiënt ziet) van de gerapporteerde bescheiden verbeteringen is nog onzeker.

Typische rtACS-parameters in glaucoomstudies waren grofweg: 10 sessies, elk ~25–40 minuten lang, van laag-intensieve (onder 2 mA) wisselstromen bij ~5–20 Hz. Ramos-Cadena gebruikte bijvoorbeeld een 10 Hz sinusgolf met geleidelijk toenemende amplitude (0,45–1,5 mA) gedurende 5 opeenvolgende dagen (elk 30 min), daarna nog eens 5 dagen van elk 40 min (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Andere protocollen hebben gevarieerde frequentie (vaak ~10 Hz, soms afwisselende banden tot 37 Hz) en elektrodenplaatsing. In de praktijk kiezen onderzoekers stromen die net sterk genoeg zijn om fosfenen (korte flitsen) bij de patiënten op te wekken.

Veiligheid

In alle studies is elektrische stimulatie goed verdragen. In de TES RCT traden geen behandelingsgerelateerde ernstige bijwerkingen op (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). De belangrijkste bijwerkingen zijn mild: tintelingen of trekkingen van het ooglid, enkele patiënten voelen de stroom of lichte hoofdpijn tijdens de stimulatie. De rtACS-studie van 2024 rapporteerde helemaal geen ernstige bijwerkingen (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Sterker nog, in Europa hebben meer dan 1.000 patiënten al 10-daagse rtACS-kuren (10×60 min) onder medisch toezicht ontvangen, met nul meldingen van ernstige schade (www.ophthalmologytimes.com). Over het algemeen lijkt het risico voor patiënten verwaarloosbaar, afgezien van tijdelijk ongemak – een reden waarom deze methoden aantrekkelijk zijn voor patiënten die graag nieuwe therapieën willen.

Therapieën van de Volgende Generatie

Apparaten en beschikbaarheid: Momenteel is elektrische stimulatie voor glaucoom voornamelijk een onderzoeks- of niche klinische dienst. Eén commercieel systeem, Eyetronic Nextwave, levert transorbitale ACS via een bril en heeft een CE-markering in Europa voor alle optische neuropathieën (inclusief glaucoom) (ichgcp.net). Het wordt gebruikt in Duitsland en enkele andere landen, hoewel het niet wordt vergoed door de verzekering, dus patiënten betalen meestal uit eigen zak. In de VS is Eyetronic-therapie alleen beschikbaar in klinische proeven. Met name Dr. Sunita Radhakrishnan (Glaucoma Center of SF) behandelde recent de eerste Amerikaanse patiënt in zo'n proef (www.ophthalmologytimes.com). De geregistreerde Eyetronic-studie plant 10 sessies van 1 uur stimulatie (dagelijks) en zal de Humphrey-velden gedurende een jaar volgen (ichgcp.net).

Andere “volgende generatie” onderzoeksbenaderingen omvatten implanteerbare stimulatoren. Een recente preklinische studie testte bijvoorbeeld een suprachoroïdaal retinaal implantaat (een elektrodenarray geplaatst tussen het netvlies en het choroïd) dat continue pulsen afgaf (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Bij katten veroorzaakte chronische suprathreshold stimulatie via dit implantaat geen netvliesschade of veiligheidsproblemen (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Een implanteerbaar apparaat zou dus op een dag continue neuroprotectieve stromen kunnen leveren zonder dagelijkse kliniekbezoeken te vereisen (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Ondertussen onderzoeken studies zoals de Hong Kong GREAT-studie hoofdgemonteerde transcraniële stimulatoren, gekoppeld aan gezichtstraining (perceptueel leren) om eventueel restzicht te verbeteren. Kortom, er wordt gewerkt aan het persoonlijker (bijv. MRI-aangepaste elektrodenplaatsing (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)) en gebruiksvriendelijker maken van neurostimulatie.

Conclusie

Elektrische stimulatietherapieën bieden een intrigerende signaalversterkende strategie voor glaucoom, maar het is nog onzeker of ze echte neurorestauratie bereiken. Vroege studies tonen af en toe kleine verbeteringen in gezichtsvelden en door patiënten gerapporteerd zicht, maar de resultaten zijn inconsistent, en verbeteringen (indien aanwezig) zijn doorgaans van korte duur. De wetenschappelijke onderbouwing (BDNF-opregulatie, anti-apoptose, corticale plasticiteit) is solide bij dieren (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov), maar het bewijs bij patiënten is tot nu toe bescheiden. Er zijn meer grootschalige, placebogecontroleerde studies nodig om te bepalen hoeveel deze therapieën werkelijk meerwaarde bieden dan placebo. Voorlopig blijft elektrische stimulatie experimenteel – veilig maar onbewezen – en mag het de standaard IOP-verlagende behandeling niet vervangen. Klinische experts en patiënten moeten lopende proeven (zoals de VIRON-studie) volgen voor sterker bewijs. Indien bevestigd, zou non-invasieve neuromodulatie een waardevolle aanvulling kunnen worden voor het behoud van het gezichtsvermogen voorbij de IOD-controle, waardoor glaucoompatiënten uiteindelijk een kans krijgen op daadwerkelijke visusverbetering.