Introductie

Glaucoom is een veelvoorkomende oogziekte die de retinale ganglioncellen (RGC's) – de zenuwcellen die visuele signalen van het oog naar de hersenen transporteren – beschadigt, wat leidt tot onherstelbaar gezichtsverlies. De meeste behandelingen richten zich op het verlagen van de oogdruk (intraoculaire druk of IOP), wat inderdaad de schade bij veel patiënten vertraagt (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Een groot deel van de glaucoompatiënten verliest echter gezichtsvermogen, zelfs wanneer hun IOP normaal of goed onder controle is. Dit heeft geleid tot grote belangstelling voor IOP-onafhankelijke neuroprotectie – therapieën die er direct op gericht zijn RGC's in leven te houden door zich te richten op andere stressfactoren. Langdurige RGC-schade bij glaucoom is niet alleen in verband gebracht met druk, maar ook met slechte bloedstroom, overmatige excitatie door hersenchemicaliën (excitotoxiciteit) en oxidatieve stress (schadelijke moleculen in cellen) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Nieuwe behandelingen in ontwikkeling streven ernaar RGC's te beschermen via verschillende strategieën: het stabiliseren van celmitochondriën (de 'energiecentrales' van RGC's), het leveren van neurotrofe factoren (groeisignalen), het verminderen van ontsteking en het kalmeren van overactieve immuuncellen (microglia). Hieronder bespreken we belangrijke kandidaten in een laat stadium binnen deze categorieën, leggen we hun mechanismen en proefvoortgang uit, en bespreken we hoe moderne proefontwerpen en biomarkers na eerdere teleurstellingen eindelijk succes kunnen opleveren.

Mitochondriale Stabilisatoren

RGC's hebben een zeer hoge energiebehoefte. Mitochondriën in RGC's produceren ATP (energie), maar kunnen ook schadelijke vrije radicalen genereren. Geneesmiddelen of voedingsstoffen die mitochondriën stabiliseren en een gezond metabolisme stimuleren, staan centraal. Zo is nicotinamide (vitamine B3) een voorloper van NAD^+, een co-factor die de energieproductie voedt. In glaucoommodellen beschermde een hoge dosis nicotinamide RGC's aanzienlijk (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Dit leidde tot een grote menselijke studie: vanaf 2022 wil de door het VK geleide studie ongeveer 500 patiënten gedurende 4 jaar rekruteren om te testen of nicotinamide gezichtsverlies vertraagt (www.ucl.ac.uk). Deze studie zal ook de mitochondriale “kracht” in bloedcellen en andere biomarkers meten (www.ucl.ac.uk). Vroege kleine studies met hoge dosis nicotinamide lieten al doorschemeren dat sommige patiënten een verbetering van het gezichtsvermogen ervoeren (www.ucl.ac.uk). Ondanks de veelbelovendheid kan nicotinamide bij zeer hoge doses roodheid of misselijkheid veroorzaken, dus de veiligheid van de studie wordt nauwlettend gevolgd. Citicoline (CDP-choline) is een andere mitochondriale versterker. Het helpt bij de opbouw van celmembranen en ondersteunt het energiemetabolisme. Klinische studies (meestal buiten de VS) melden dat citicoline-supplementen (orale druppels of pillen) de progressie van glaucoom kunnen vertragen of de visuele functie kunnen verbeteren (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Langetermijnstudies hebben inderdaad aangetoond dat behandelde patiënten minder gezichtsvelduitval en een betere levenskwaliteit hadden, onafhankelijk van IOP (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Citicoline wordt goed verdragen en oogdruppelvormen zijn in Europa reeds geregistreerd voor glaucoom. (In tegenstelling tot eerdere mislukkingen verwachten experts dat officiële goedkeuringen in meer landen zullen volgen (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).)

Andere mitochondriale benaderingen bevinden zich in vroege/preklinische stadia. Zo stimuleert de NDI1-gentherapie (AAV-NDI1) direct de mitochondriale ademhaling. Bij glaucoommuizen beschermde een enkele maandelijkse ooginjectie van AAV-NDI1 RGC's en verbeterde hun elektrische reacties (www.mdpi.com). Deze benadering gebruikt een virus om een krachtig enzym, afgeleid van gist, af te leveren dat werkt in RGC-mitochondriën. Het bedrijf erachter (Vzarii Therapeutics) is van plan om over te gaan op menselijke studies, maar dit zal waarschijnlijk nog enkele jaren duren. Ondertussen worden veelvoorkomende supplementen zoals co-enzym Q10 (CoQ10) of pyruvaat ook geacht vrije radicalen te vangen en mitochondriën te ondersteunen. Vroege studies suggereren dat ze de RGC-functie kunnen helpen, maar definitieve klinische studies zijn nog in afwachting.

Neurotrofe Ondersteuning

Neurotrofe factoren zijn van nature voorkomende eiwitten die neuronen “voeden” en in leven houden. Bij glaucoom is het transport van deze factoren van de hersenen naar het oog aangetast. Het direct toedienen van neurotrofe signalen aan het oog is een andere strategie. Zo is een oogdruppel met recombinant zenuwgroeifactor (rhNGF) getest. In een recente fase 1b-studie kregen 60 glaucoompatiënten gedurende 8 weken hooggedoseerde rhNGF-druppels (of placebo) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Het primaire doel was veiligheid en verdraagbaarheid. Het goede nieuws: geen enkele patiënt had ernstige bijwerkingen van de druppels, en er waren geen drukpieken of gevaarlijke veranderingen in het gezichtsvermogen (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Bijwerkingen waren mild (meestal oog- of wenkbrauwpijn), en slechts ongeveer 7% van de behandelde patiënten stopte met de druppels vanwege ongemak (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Wat de werkzaamheid betreft, vertoonden behandelde ogen lichte, niet-significante trends naar betere gezichtsvelden en zenuwlaagdikte dan placebo, maar er werd geen statistisch voordeel waargenomen in deze kleine, korte studie (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). De auteurs merkten op dat langere studies met meer patiënten nodig zullen zijn om een duidelijk voordeel aan te tonen (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Niettemin markeren deze resultaten een belangrijke stap: een oogdruppel met groeifactor was veilig en hintte op een effect, wat de weg vrijmaakt voor een echte neuroprotectie-studie.

Gentherapieën worden ook onderzocht om neurotrofe signalen af te geven. Een innovatieve benadering ontwierp een permanent actieve versie van de BDNF-receptor (TrkB) om lage BDNF in zieke ogen te omzeilen (www.asgct.org) (www.asgct.org). Bij muizen hielp intravitreale AAV met deze gemodificeerde receptor (F-iTrkB) RGC's te behouden en zelfs enige axonregeneratie te stimuleren (www.asgct.org). Deze gentherapieën zijn zeer experimenteel en bevinden zich nog in diermodellen, maar ze illustreren hoe het leveren van neurotrofe ondersteuning direct in het oog op een dag de overleving van RGC's en zenuwherstel zou kunnen bevorderen. Andere groeifactoren zoals CNTF (ciliaire neurotrofe factor) zijn geprobeerd: een geïmplanteerde celcapsule die CNTF afgeeft, toonde veiligheid in vroege studies, hoewel de werkzaamheid specifiek bij glaucoom nog niet is vastgesteld (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Ontstekingsremmende en Microgliale Modulatie

Chronische ontsteking lijkt bij te dragen aan glaucoom. In het bijzonder kunnen de immuuncellen van het netvlies (microglia) overactief worden en synapsen op RGC's snoeien, waardoor celverlies wordt versneld. Een toonaangevende therapie op dit gebied is ANX007, een fragment van een antilichaam dat zich richt op complementeiwit C1q. C1q maakt deel uit van het aangeboren immuunsysteem van het lichaam: het markeert normaal zwakke synapsen om door microglia te worden verwijderd, maar bij glaucoom wordt overtollig C1q gevonden op retinale synapsen, en experimentele modellen tonen aan dat het genetisch verwijderen van C1q RGC's beschermt (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). ANX007 wordt in het glasvocht (binnen in het oog) geïnjecteerd om de werking van C1q te blokkeren.

Een recente fase 1-studie testte ANX007 bij 26 glaucoompatiënten (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Er werden enkelvoudige en herhaalde injecties (op twee dosisniveaus) gegeven. De resultaten waren bemoedigend: er waren geen ernstige bijwerkingen en geen significante piek in de oogdruk als gevolg van de injecties (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Belangrijk is dat analyse aantoonde dat de C1q-niveaus in het kamerwater (oogvocht) binnen 4 weken na injectie tot ondetecteerbaar daalden, wat duidt op volledige doelbinding (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Kortom, ANX007 werd goed verdragen en satureerde zijn doelwit effectief, wat verdere studies ondersteunt. Een fase II-studie is nu gepland om te zien of maandelijkse injecties met ANX007 de progressie van glaucoom kunnen vertragen.

Andere ontstekingsremmende benaderingen zijn onderzocht. Zo werden brede anti-TNF-behandelingen (zoals infliximab) getest in ontstekingsmodellen van de oogzenuw, en kleinere geneesmiddelen zoals minocycline (een antibioticum dat microglia kalmeert) lieten gemengde resultaten zien bij knaagdieren (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Tot dusver is geen krachtige microglia-remmer ver gevorderd in menselijke glaucoomstudies. De complementremmers zijn echter een concreet voorbeeld van het vertalen van het microglia-concept naar een medicijn.

Waarom Eerdere Studies Mislukten – en Wat Er Verandert

Gezien de dringende behoefte werden decennia geleden al verschillende neuroprotectieve studies ondernomen – met name met memantine en met hoge dosis brimonidine – maar deze hadden negatieve of onduidelijke resultaten. Memantine, een Alzheimer-medicijn dat overactieve NMDA-receptoren blokkeert, hield grote belofte in bij dierproeven. Sterker nog, twee enorme 4-jarige studies omvatten 2.298 glaucoompatiënten die memantinepillen kregen (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Teleurstellend genoeg vertraagde het medicijn het gezichtsverlies niet ten opzichte van placebo (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Deze mislukkingen temperden tijdelijk het enthousiasme voor neuroprotectie. Experts noemen verschillende redenen: glaucoom vordert langzaam en variabel, waardoor het moeilijk is om kleine voordelen te detecteren binnen typische studietijdlijnen. Bovendien kunnen de gebruikte uitkomstmaten (standaard gezichtsvelden en discusexaminaties) ruis bevatten en subtiele neuroprotectie missen.

De studies van vandaag zijn geavanceerder. Onderzoekers gebruiken meerdere structurele en functionele eindpunten, naast alleen druk en gezichtsvelden. Veel studies omvatten bijvoorbeeld nu OCT-metingen van de dikte van de retinale zenuwvezellaag, patroon-elektroretinogrammen (PERG) of fotopische negatieve responsen (elektrische tests van de RGC-functie), en andere biomarkers om vroege veranderingen op te sporen (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Een spannende technologie is DARC (Detection of Apoptosing Retinal Cells): deze gebruikt een fluorescerende marker (annexine A5) om stervende RGC's in levende patiënten in beeld te brengen (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Hoewel nog niet routinematig gebruikt, onderzoeken studies DARC als een vroeg signaal van medicijneffect. Kortom, door geavanceerde beeldvorming en elektrofysiologie te combineren, hopen nieuwe studies neuroprotectieve effecten sneller en in kleinere patiëntengroepen te zien.

Realistische Tijdlijnen voor Goedkeuring

Gezien de huidige pijplijn is een volledige goedkeuring van een IOP-onafhankelijk neuroprotectief medicijn tegen 2025 onwaarschijnlijk. Veel kandidaten bereiken pas de midden- of late studiefasen. De nicotinamide (vitamine B3)-studie is bijvoorbeeld in 2022 gestart en duurt 4 jaar (www.ucl.ac.uk), dus de resultaten zullen pas halverwege de jaren 2020 bekend zijn. Alleen als die resultaten sterk positief zijn, zullen regelgevende aanvragen volgen, wat de goedkeuring waarschijnlijk naar het einde van de jaren 2020 zal verschuiven. Supplementen zoals citicoline en CoQ10 worden door sommigen al off-label gebruikt, maar ze missen formele FDA-goedkeuring voor glaucoom; hun wijdverspreide registratie in Europa (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) suggereert dat de VS ze in toekomstige richtlijnen zou kunnen overnemen. Biologische therapieën zoals NGF of complementantilichamen staan voor langere trajecten: rhNGF-oogdruppels zullen grotere fase II/III-studies nodig hebben na de positieve veiligheidssignalen (pmc.ncbi.nlm.nih.gov), en ANX007 moet bewijzen dat het glaucoom daadwerkelijk vertraagt (fase II) voordat een mogelijke FDA-beoordeling plaatsvindt. Gentherapieën (bijv. AAV-NDI1 of F-iTrkB) zullen waarschijnlijk een decennium of langer duren voordat ze bij mensen worden getest.

Samenvattend zijn onderzoekers voorzichtig optimistisch. De pijplijn richt zich nu op meerdere glaucoomroutes met slimmere studiemodellen en betere beeldvorming/biomarkers. Als vroege eindpunten zoals OCT-verdunning of RGC-functie verbeteren in komende studies, zouden we toegewijde neuroprotectieve behandelingen werkelijkheid kunnen zien worden. Tot die tijd moeten patiënten doorgaan met bewezen IOP-verlagende behandelingen, terwijl clinici en patiënten per geval off-label gebruik van veilige supplementen (zoals B3-vitamines of citicoline) kunnen bespreken. Het hernieuwde tempo van innovatie biedt hoop dat in de komende 5-10 jaar nieuwe therapieën zullen ontstaan om het gezichtsvermogen te beschermen buiten de drukregulatie om (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Conclusie: Het beschermen van de oogzenuw bij glaucoom zonder de oogdruk te veranderen is lange tijd een “heilige graal” geweest (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). De recente glaucoompijplijn omvat veelbelovende benaderingen – van mitochondriale boosters (vitamine B3, citicoline) tot groeifactoren (NGF-achtige druppels) tot immuunmodulatoren (complementremmers) – die gericht zijn op het direct ondersteunen van de overleving van RGC's. Vroege studies leggen de nadruk op veiligheid en biomarker-eindpunten, lerend van tegenslagen uit het verleden. Hoewel er geen IOP-onafhankelijke genezing direct in zicht is, kunnen aanhoudend onderzoek en een slim studieontwerp (met nieuwe beeldvormingstools) binnen dit decennium eindelijk door de FDA goedgekeurde neuroprotectieve behandelingen in de klinische praktijk brengen.