はじめに

緑内障は加齢に伴う視神経症であり、網膜神経節細胞とその視神経線維がしばしば自覚症状なく徐々に死滅し、視力喪失につながります。眼圧の高さはよく知られたリスク要因ですが、血管の健康も重要です。視神経乳頭における血流不良、すなわち血管機能不全は、緑内障の進行を助長する可能性があります。

ホモシステイン（Hcy）は、通常、血中を低濃度（5～15 µmol/L）で循環するアミノ酸代謝物です。ホモシステインの濃度が上昇すると（高ホモシステイン血症と呼ばれる）、内皮細胞（血管の内壁）を損傷し、微小血管における酸化ストレスと炎症を促進する可能性があります (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。この内皮機能不全はアテローム性動脈硬化症や心血管疾患へ進む既知のステップであり、視神経を栄養する微小血管にストレスを与える可能性があります。実際、研究により、緑内障患者、特に特定の種類の緑内障患者は、ホモシステイン値が高く、葉酸（ビタミンB9）値が低い傾向があることが以前から指摘されています (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。

例えば、偽落屑緑内障（開放隅角緑内障の一種）に関するある研究では、ホモシステインの著しい上昇とそれに伴う葉酸の低下が確認されました。著者らは、「これらの患者におけるHcy値の上昇が、その疾患における内皮機能不全の役割を説明しうる」と結論付けています (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。要するに、ホモシステイン値の上昇は、酸化ストレス、炎症、および一酸化窒素シグナル伝達の障害を通じて血管を損傷することが知られており、これが緑内障における視神経微小血管ストレスにつながる可能性があります (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。

ホモシステインと緑内障

研究により、ホモシステイン関連の血管損傷が緑内障と関連していることが示唆されています。例えば、緑内障の動物モデルでは、神経細胞の喪失よりずっと以前から網膜の代謝異常が示されます。最近の研究では、眼圧上昇に曝された正常な（げっ歯類の）眼で網膜ホモシステインが高くなり、実験的に眼内のHcyを上昇させると神経節細胞死がわずかに増加（約6%）しました。しかし、重要なことに、ヒトの大規模な遺伝学的研究（UKバイオバンク）では、遺伝的にホモシステインが高いことが緑内障の転帰悪化を予測しないことが判明しました (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。これは、高Hcyが緑内障の主要な原因ではなく、病原性の特徴、すなわち結果または悪化要因である可能性を示唆しています。にもかかわらず、これらの動物モデルは、ワンカーボン代謝（Bビタミンを使用する生化学経路）の欠乏を補うことで神経を保護できることも示しました。

具体的には、緑内障モデルのげっ歯類にビタミンB6、葉酸（B9）、ビタミンB12、コリンのカクテルを与えることで、網膜神経節細胞の喪失が防止され、視機能が維持されたのです (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。要するに、高ホモシステインは視神経にストレスを与えるようであり（特に代謝的または遺伝的欠陥がある状況で）、Bビタミン関連経路はそのストレスを打ち消すことができます。

Bビタミンとホモシステインの低減

ビタミンB6、B9（葉酸）、B12は、ホモシステイン代謝における必須の補因子です。B9とB12はホモシステインをメチオニンに再メチル化するのを助け、B6はホモシステインをシスタチオニンに変換して分解するのを助けます。これらのビタミンを摂取することで、信頼性高く血漿ホモシステインが低下します。メタアナリシスでは、葉酸、B6、B12の補給により、数年間でホモシステインが約25～30%減少することが示されています (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。ある大規模な試験レビュー（22,000人以上の参加者）では、Bビタミン療法は総ホモシステインを約26～28%削減しましたが、認知テストスコアや全般的な精神機能に有意な影響はありませんでした (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。実際には、BビタミンでHcyを低下させても、これらの試験では認知症の進行が遅れることはありませんでした（認知機能低下率の差は実質的にゼロでした） (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。

しかし、Bビタミン療法により特定の血管転帰が改善されるという証拠があります。脳卒中予防試験のネットワークメタアナリシスでは、葉酸とビタミンB6を含むレジメンが脳卒中リスクの低減に最も効果的であることが判明しました。17の試験（約86,000人の患者）を統合した分析では、いずれのBビタミン補給も脳卒中と脳出血のリスクをわずかに低減しました。最も良い結果は葉酸とB6の組み合わせで得られ、この組み合わせはプラセボと比較して脳卒中リスクを有意に低下させましたが、B12単独の組み合わせは効果が低かったのです (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。

同様に、中国脳卒中一次予防試験（CSPPT）では、高血圧患者において、血圧治療に葉酸（0.8 mg）を追加することで、血圧治療単独と比較して初回脳卒中リスクが約21%減少した（ハザード比0.79）ことが示されました (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov)。この効果は、一般的なMTHFR「TT」遺伝子型を持つ人々（葉酸代謝を阻害し、ホモシステインを上昇させる変異体）や、葉酸による食品強化が行われていない集団で最も顕著でした (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov)。

注目すべきは、ホモシステインの低下は、特に血管リスク要因やビタミン欠乏症を持つ人々に利益をもたらす可能性があるということです。葉酸の摂取量が少ない食事（食品強化前の中国など）の場合、葉酸の摂取により脳卒中リスクが大幅に減少することが試験で確認されています (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov)。対照的に、多くの欧米の試験では効果が小さいか、全く見られなかったのは、おそらく穀物が既に葉酸で強化されているためです。いずれにせよ、Bビタミンの血管への影響は興味深い類似点を示唆しています。全身の血管の健康が改善すれば、視神経の微小血管系も恩恵を受けるでしょうか？これに対する緑内障の試験はまだ決定的な答えを出していませんが、脳/血管に関するデータは、この研究の根拠を提供しています。

認知老化への影響

ホモシステインは観察研究でアルツハイマー病や認知機能低下と関連付けられていますが、質の高い試験では一般的にBビタミン療法による認知機能への利益は示されていません (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。例えば、11の試験のメタアナリシスでは、BビタミンがHcyを強力に低下させたにもかかわらず、高齢者の記憶力、処理速度、または全体的な認知機能を改善することはありませんでした (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。少数の小規模な試験では、ベースラインのHcyが非常に高い人々の脳萎縮が遅れる可能性が示唆されましたが、これらの結果はまだ明確な臨床ガイドラインに結びついていません。結論として、2025年現在、一般的に健康な高齢者において、定期的なBビタミン補給が記憶喪失を予防することは証明されていません (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。

ホモシステイン、遺伝、そして緑内障リスク

遺伝はホモシステインレベルに強く影響を与える可能性があります。よく知られた例はMTHFR C677T多型です。この「TT」遺伝子型を持つ人々は、MTHFR酵素の活性が低下した形態を持ち、特に葉酸が低い場合にホモシステインが高くなる傾向があります。心血管研究では、MTHFR変異体は、脳卒中および心臓病のリスク上昇と関連付けられてきました（特に葉酸の摂取量が少ない環境で） (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。

眼においては、まだ不明な点が多く残されています。MTHFRを遺伝的に欠損しているマウスでは、網膜にホモシステインが蓄積し、網膜神経節細胞死が増加することが示されており、MTHFR機能不全がHcyの上昇を介して緑内障リスクを高める可能性を示唆しています (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。しかし、MTHFR多型と緑内障に関するヒトの研究では、結果がまちまちです。いくつかのメタアナリシスでは特定の集団でわずかな関連が示唆されていますが、他の研究では明確な関連は見出されていません (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。実際には、MTHFRタイプを知ることで、ホモシステイン値が「高め」の人々、特にBビタミンが不足しがちな食事をしている人々を特定するのに役立つかもしれません。そのような個人（または既知のBビタミン欠乏症を持つ人々）には、標的を絞ったサプリメント（例えば、葉酸の代わりにL-メチル葉酸を使用するなど）が検討される可能性があります。

Bビタミン補給の安全性

ビタミンB6、B9、B12は、推奨用量で摂取する限り一般的に安全です。標準的な1日あたりのサプリメント（例：B6 1～2 mg、B12 2～3 mcg、葉酸 400～800 mcg）は、栄養ガイドラインの範囲内です。しかし、高用量では問題が生じる可能性があります。例えば、1日あたり約100～200 mgを超える量のビタミンB6は、時間とともに末梢神経障害を引き起こす可能性があり、過剰な葉酸（1日あたり約1000 mcgを超える）はB12欠乏症を隠蔽し、重篤な状態の診断を遅らせる可能性があります。ビタミンB12には確立された上限摂取量がなく、水溶性であるため（過剰分は排出される）、高用量でも安全とされています。いくつかの観察研究では、非常に高用量のBビタミンサプリメントとがんリスク（特に喫煙者の肺がん）について懸念が提起されましたが、臨床試験ではこの点について混合した結果が示されています。

全体として、適度なBビタミンの使用は安全であると考えられ、重篤な副作用はまれです。これらのビタミンが眼に害を与えるという証拠はなく、実際、一部の眼科医は他の眼疾患（例：視神経症に対するB12）にBビタミンを使用していますが、害は報告されていません。常にそうですが、サプリメントは個々の患者の状況に合わせて検討されるべきです。例えば、診断されていないB12欠乏症の患者に高用量の葉酸が投与されていないかを確認するなどです。

将来の方向性：眼科試験の評価項目

現在まで、ホモシステインとBビタミンに関する研究のほとんどは、眼疾患ではなく、心臓、脳、脳卒中の転帰に焦点を当ててきました。ホモシステインを（食事、サプリメント、または薬物療法で）低下させることが、緑内障の発症または進行を遅らせるかどうかを具体的にテストした大規模な臨床試験はまだありません。

Bビタミンの安全性とHcyを低下させる能力を考慮すると、将来の緑内障研究に眼科的評価項目を含めることは価値があります。例えば、早期緑内障の成人における葉酸（またはB6/B12/葉酸の組み合わせ）の試験では、視神経画像（OCT）、視野進行、または眼血流の変化を測定することができます。このような評価項目は、ホモシステインの低下が眼の利益につながるかどうかを直接的に検証するものです。また、緑内障患者を高ホモシステイン血症やMTHFR変異についてスクリーニングし、これらのサブグループがより大きな利益を得るかどうかを確認することも有用でしょう。それまでは、ホモシステインと緑内障の関連性は、生物学的および間接的な証拠に裏付けられた興味深い仮説にとどまり、直接的な臨床的証拠はありません。

結論

高ホモシステインは微小血管を損傷し、内皮機能不全を引き起こす可能性があり、これらのプロセスは緑内障性視神経症に関与しています。疫学研究および動物研究は、高Hcyと低葉酸/B12が視神経ストレスに寄与する可能性を示唆しており、一方、Bビタミン補給はHcyを減少させ、モデルにおいて網膜神経細胞を保護することさえ可能です (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)。ヒトにおいては、B6、B12、葉酸がHcyを有意に低下させることは試験で示されていますが、疾患の転帰への影響はまちまちでした。認知機能低下は遅れず (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)、脳卒中リスクはわずかに減少しました (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov)。

緑内障への類推はまだ推測の域を出ません。より広範な加齢に関する文献では、ホモシステインの低下は、特定の高リスクシナリオを除いて臨床的に推奨されていませんが、ビタミンによる微小血管の健康改善という考えは魅力的です。新たなデータが示すところから、緑内障患者におけるビタミンB欠乏症を避けること、および既知の高ホモシステイン血症またはMTHFRリスクを持つ人々において標的を絞ったサプリメントを検討することは賢明でしょう。最終的には、Bビタミン戦略が加齢に伴う視力保護に役立つかどうかを判断するためには、緑内障特有の評価項目を用いた適切に設計された試験が必要です。