Inibitori di ROCK oltre la PIO: Ricrescita Assonale, Perfusione e Neuroprotezione
Il glaucoma è una malattia del nervo ottico caratterizzata dalla perdita di cellule nervose retiniche (cellule gangliari retiniche, o RGC) e dalla perdita della vista. Abbassare la pressione intraoculare (PIO) è l'unico modo dimostrato per rallentare il glaucoma, ma le cellule nervose muoiono anche a causa di altri stress (scarso flusso sanguigno, tossine, ecc.). Gli inibitori della Rho chinasi (ROCK) sono una nuova classe di colliri per il glaucoma (es. netarsudil, ripasudil) che rilassano i canali di drenaggio dell'occhio per abbassare la PIO. È entusiasmante notare che studi di laboratorio suggeriscono che questi farmaci possano anche proteggere e aiutare a rigenerare le fibre del nervo ottico (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). In altre parole, oltre a ridurre la pressione, gli inibitori di ROCK potrebbero stimolare la crescita assonale, migliorare il flusso sanguigno del nervo ottico e salvaguardare direttamente le RGC. Di seguito riassumiamo i risultati di laboratorio e i primi risultati clinici su questi effetti, confrontiamo netarsudil e ripasudil e discutiamo come gli studi clinici potrebbero testare i loro benefici non legati alla PIO.
Crescita dei Neuriti e Rigenerazione Assonale
Nei modelli di laboratorio di lesione nervosa, gli inibitori di ROCK hanno ripetutamente mostrato la capacità di stimolare la ricrescita nervosa. Ad esempio, nei roditori con lesione da schiacciamento del nervo ottico, il ripasudil topico quotidiano ha aumentato notevolmente il numero di assoni di RGC in rigenerazione rispetto a nessun trattamento (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Infatti, il triplo delle fibre nervose si estendeva oltre i 250 µm nei topi trattati con ripasudil (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Un altro studio ha scoperto che netarsudil (un bloccante del trasportatore ROCK/NE) ha bloccato la perdita di assoni indotta dal TNF nei nervi ottici di ratto attivando le vie di "pulizia" cellulare (autofagia) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). In sostanza, netarsudil ha preservato gli assoni in condizioni di danno tossico.
Allo stesso modo, l'inibizione generale di ROCK (con altri agenti come Y-27632) può favorire l'estensione dei neuriti quando sono presenti fattori di crescita (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). In una coltura retinica di ratto adulto con mielina inibitoria, Y-27632 da solo non ha fatto crescere i neuriti delle RGC – ma se combinato con un fattore di crescita (CNTF) ha prodotto una robusta germinazione nervosa (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Questi risultati suggeriscono che il blocco di ROCK da solo non è magico, ma può scatenare la crescita se l'ambiente offre supporto.
Più recentemente, uno studio completo sui topi ha confermato che i colliri a base di ripasudil hanno drammaticamente salvato le RGC dopo un danno. Sei settimane dopo l'elevazione della PIO in un modello di glaucoma, solo il ~6,6% delle RGC è andato perso negli occhi trattati con ripasudil rispetto a una perdita del 36% senza farmaco (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Dopo la lesione da schiacciamento del nervo ottico, il ripasudil ha mantenuto in vita circa il 68,6% delle RGC rispetto a solo circa il 51% nei controlli (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). In breve, l'inibizione di ROCK ha letteralmente raddoppiato o triplicato le cellule nervose sopravvissute a questi insulti (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Studi sugli animali come questi dimostrano chiaramente che gli inibitori di ROCK possono supportare la ricrescita delle fibre nervose e la sopravvivenza delle RGC dopo un danno.
Perfusione della Testa del Nervo Ottico
Il nervo ottico necessita di un flusso sanguigno costante. Gli inibitori di ROCK possono rilassare i vasi sanguigni e migliorare la circolazione. In teoria, un farmaco che migliora il flusso sanguigno alla testa del nervo ottico potrebbe proteggere le RGC. Infatti, gli esperimenti mostrano che i bloccanti di ROCK fanno proprio questo. Una revisione nota che l'applicazione di un inibitore di ROCK può aumentare la regolazione del tono vascolare tramite le vie dell'endotelina-1, "migliorando la perfusione della testa del nervo ottico e successivamente riducendo la perdita di RGC" (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).
Prove sugli animali lo supportano. Nei conigli, un inibitore di ROCK (chiamato SNJ-1656) ha aumentato significativamente il flusso sanguigno alla testa del nervo ottico dopo l'applicazione di colliri (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). In altri test, le tossine che costringevano i vasi e riducevano la perfusione del nervo ottico (come l'endotelina-1 o la fenilefrina) potevano essere contrastate dai colliri a base di fasudil o ripasudil. Quando venivano applicati i bloccanti di ROCK, il flusso sanguigno recuperava e l'escavazione della papilla ottica (un segno di danno da glaucoma) e la perdita di RGC si riducevano (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). In particolare, uno studio ha rilevato che il miglioramento del flusso da ripasudil non coincideva nel tempo con la sua diminuzione della PIO (pmc.ncbi.nlm.nih.gov), implicando che l'effetto vascolare può essere indipendente dalla pressione.
I primi dati clinici suggeriscono un beneficio umano. Nei pazienti con glaucoma, un piccolo studio di OCT-angiografia ha confrontato gli effetti del ripasudil rispetto a un alfa-agonista sui vasi sanguigni peripapillari. Dopo il trattamento, gli occhi trattati con ripasudil hanno mostrato un aumento significativo (~12,5%) della densità capillare retinica superficiale, mentre il gruppo di controllo non ha mostrato alcun cambiamento (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Ciò suggerisce che il ripasudil a basse dosi può migliorare la perfusione sanguigna retinica negli occhi umani (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). (È importante notare che le misure della circolazione profonda del nervo ottico non sono cambiate in quello studio breve (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).) Nel complesso, i dati animali e i primi dati umani indicano che l'inibizione di ROCK può aumentare la perfusione della testa del nervo ottico e retinica, il che potrebbe aiutare a proteggere le RGC dal danno ischemico.
Neuroprotezione delle RGC
Studi di laboratorio mostrano costantemente che gli inibitori di ROCK possono proteggere direttamente le RGC, al di là di qualsiasi effetto sul flusso sanguigno. Ad esempio, gli occhi glaucomatosi spesso presentano alti livelli di segnalazione attiva di RhoA. Nei ratti, i bloccanti della Rho chinasi hanno protetto le RGC sia dalla tossicità chimica (NMDA) che dal danno causato da un evento di ischemia-riperfusione (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). In altre parole, le RGC normalmente stressate da tossine simili al glutammato o da una breve perdita di sangue sono state risparmiate quando ROCK è stato inibito.
Ulteriori prove provengono da modelli cellulari e animali di stress ossidativo. Uno studio giapponese del 2025 ha sottoposto le RGC di ratto a stress ossidativo in coltura e ha iniettato NMDA (un eccitotossina) nei topi. Il ripasudil ha significativamente inibito la morte delle RGC: in coltura cellulare ha prevenuto la perdita di RGC viventi e soppresso l'attività enzimatica distruttiva, e nei topi ha notevolmente ridotto l'assottigliamento della retina e la perdita di RGC causata da NMDA (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Gli autori hanno concluso che il beneficio del ripasudil derivava da meccanismi antiossidativi, dimostrando che può proteggere le cellule nervose dal danno ossidativo (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).
Nel complesso, questi risultati – in modelli di ratto, topo, coniglio e cellulari – indicano che gli inibitori di ROCK possono stabilizzare le RGC e gli assoni in condizioni ostili. Sembrano contrastare la segnalazione tossica e le reazioni infiammatorie gliali, mantenendo le RGC in vita più a lungo (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Se tali effetti si traducono negli esseri umani, i pazienti potrebbero mantenere una visione migliore più a lungo anche quando la pressione è controllata.
Confronto tra Netarsudil e Ripasudil
Netarsudil e ripasudil sono entrambi inibitori di ROCK ma presentano alcune differenze. Il netarsudil (Rhopressa, 0,02%) è stato il primo approvato negli Stati Uniti; non solo blocca ROCK ma inibisce anche il trasportatore della norepinefrina (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Questo effetto sulla NE aiuta a dilatare le vene episclerali e a ridurre la resistenza al deflusso (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Il ripasudil (0,4%) è utilizzato in Giappone e in alcune parti dell'Asia; ha un peso molecolare molto basso e rilassa potentemente il tessuto di deflusso convenzionale (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Il netarsudil può causare più emorragie congiuntivali (piccoli sanguinamenti) a causa del suo effetto venoso, mentre il ripasudil causa comunemente arrossamento (iperemia) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).
Anche il dosaggio differisce: il netarsudil viene somministrato una volta al giorno (spesso prima di dormire per minimizzare l'arrossamento) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov); il ripasudil viene tipicamente somministrato due volte al giorno (mattina e sera). Non è provato se il programma di dosaggio influenzi la neuroprotezione. Negli studi sugli animali, potrebbero essere necessarie concentrazioni più elevate o un'esposizione continua per gli effetti nervosi (ad esempio, uno studio sui topi ha utilizzato gocce di ripasudil al 2% ogni giorno (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)). Gli studi sull'uomo finora si sono concentrati sull'abbassamento della PIO e hanno utilizzato i regimi approvati. Resta una questione aperta se aumentare la frequenza o la tempistica del dosaggio potrebbe migliorare la neuroprotezione senza effetti collaterali inaccettabili.
È importante notare che non tutti gli inibitori di ROCK agiscono allo stesso modo. Nei modelli di lesione del nervo ottico, il fasudil (un ROCKi meno potente) non ha promosso la rigenerazione, mentre Y-27632 sì (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Allo stesso modo, SNJ-1656 e ripasudil hanno mostrato ciascuno effetti protettivi sugli assoni negli animali (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Non sono stati effettuati confronti diretti tra netarsudil e ripasudil per gli effetti nervosi nell'uomo. Sulla base dei dati disponibili, entrambi sembrano capaci di neuroprotezione in laboratorio, ma le loro efficacie possono variare. In pratica, l'azione extra di blocco della NE del netarsudil potrebbe aggiungere un beneficio vascolare, mentre l'inibizione più forte di ROCK da parte del ripasudil potrebbe essere più potente sulle cellule. Sono necessari ulteriori studi comparativi.
Primi Segnali Clinici di Recupero Funzionale
L'evidenza clinica di benefici non legati alla PIO nei pazienti è ancora emergente. Come notato, l'aumento della densità capillare retinica con ripasudil negli occhi glaucomatosi (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) suggerisce un beneficio sulla perfusione oculare che potrebbe tradursi in funzione. Oltre all'imaging, si potrebbe cercare un miglioramento della visione o della stabilità del campo visivo. Tuttavia, nessun ampio studio ha ancora dimostrato che un inibitore di ROCK possa invertire la perdita visiva. I test del campo visivo e l'imaging del nervo ottico negli studi pivotal hanno per lo più monitorato la sicurezza e la PIO, non la neuroprotezione. Detto questo, alcuni case report descrivono un miglioramento della perimetria o della sensibilità al contrasto con gli inibitori di ROCK, ma si tratta di aneddoti.
Un segno promettente è l'effetto sul flusso sanguigno: poiché il ridotto flusso sanguigno è un fattore di rischio nel glaucoma a tensione normale, un farmaco che aumenta la perfusione oculare potrebbe aiutare questi pazienti in particolare (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). La scoperta dell'OCT-A con ripasudil suggerisce che un cambiamento reale e misurabile del flusso sanguigno oculare è possibile. Per collegare questo al "recupero funzionale", gli studi futuri dovranno dimostrare che tali miglioramenti vascolari rallentano la perdita della vista o ripristinano la funzione nervosa (ad esempio, migliorato ERG pattern o acuità visiva). Fino ad allora, i risultati di laboratorio offrono la speranza che ci siano benefici indipendenti dalla PIO da sfruttare nella pratica clinica.
Progettare Studi per Testare gli Effetti Neuroprotettivi
Isolare i benefici non legati alla PIO nei pazienti richiederà un'attenta progettazione degli studi. Una strategia è minimizzare le differenze nella PIO, in modo che qualsiasi cambiamento nella neuro-funzione possa essere attribuito agli altri effetti del farmaco. Ad esempio, uno studio potrebbe arruolare pazienti in terapia massimale per l'abbassamento della PIO (o con glaucoma a tensione normale) e aggiungere netarsudil o placebo. Se entrambi i bracci mantengono una pressione simile, qualsiasi perdita più lenta del campo visivo o miglioramento del flusso sanguigno del nervo ottico all'imaging potrebbe essere attribuito all'inibitore di ROCK. Un'altra idea è un disegno crossover: i pazienti passano da un collirio puramente ipotensivo (come una prostaglandina) a uno contenente un inibitore di ROCK, mantenendo gli stessi target di PIO.
Gli endpoint dovrebbero concentrarsi sulla salute del nervo, non solo sulla pressione. La progressione del campo visivo, la sensibilità al contrasto o i test della visione a basso contrasto potrebbero rilevare sottili cambiamenti funzionali. Biomarcatori di imaging come l'OCT angiografia (densità dei vasi) o lo spessore dello strato di fibre nervose basato sull'OCT possono essere misurati nel tempo. I test elettrofisiologici (elettroretinogramma pattern) misurano direttamente la funzione delle RGC e potrebbero rivelare miglioramenti prima dei test della vista o del campo visivo. La durata dello studio deve essere sufficientemente lunga per vedere differenze nella progressione. Infine, si potrebbero utilizzare strategie di combinazione (inibitore di ROCK più un collirio standard vs solo collirio standard), con tutti i pazienti abbinati per pressione media.
In tutti i casi, la chiave è "bloccare" l'effetto della PIO. Ad esempio, se un braccio ha netarsudil in aggiunta a una prostaglandina e l'altro braccio ha un placebo in aggiunta alla prostaglandina, entrambi dovrebbero mantenere la stessa PIO (regolando altri farmaci se necessario). Quindi gli investigatori confrontano gli esiti non legati alla pressione. Come precedente, uno studio come il trial LoGTS (che ha confrontato due farmaci con un simile abbassamento della PIO ma diversi effetti neurologici) potrebbe servire da modello. In definitiva, saranno necessari RCT ben controllati con endpoint neuro-specifici per dimostrare eventuali benefici di preservazione della vista degli inibitori di ROCK oltre all'abbassamento della pressione.
Conclusione
In sintesi, gli inibitori di ROCK mostrano promettenti applicazioni ben oltre l'abbassamento della PIO. Negli studi di laboratorio, migliorano la ricrescita assonale e stabilizzano le RGC sotto stress, e migliorano il flusso sanguigno del nervo ottico. Sia netarsudil che ripasudil possono innescare questi effetti protettivi negli animali. I primi dati umani suggeriscono una migliore perfusione retinica con ripasudil e indicano che la via vale la pena di essere perseguita. Per i pazienti, ciò significa che gli inibitori di ROCK un giorno potrebbero aiutare a preservare la vista non solo riducendo il fluido oculare. La ricerca in corso e studi clinici intelligentemente progettati ci diranno se questi benefici non legati alla pressione si tradurranno in un rallentamento della perdita della vista o addirittura in un certo recupero della funzione. Se così fosse, gli inibitori di ROCK potrebbero diventare una terapia a doppia azione: abbassare la pressione e proteggere attivamente il nervo ottico.