Stimulasi Listrik untuk Glaucoma: Peningkatan Sinyal atau Neurorestorasi Sejati?

Glaucoma adalah penyebab utama kehilangan penglihatan ireversibel (mempengaruhi >70 juta orang di seluruh dunia) yang ditandai dengan hilangnya sel ganglion retina dan kerusakan saraf optik (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Saat ini, satu-satunya pengobatan yang terbukti hanya memperlambat kerusakan dengan menurunkan tekanan intraokular (TIO) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov); tidak ada terapi yang benar-benar dapat memulihkan penglihatan yang hilang. Hal ini telah memicu minat pada terapi neurostimulasi untuk melindungi atau bahkan menghidupkan kembali neuron retina. Dua pendekatan utama sedang dipelajari: stimulasi listrik transkornea (TES, melalui elektroda kornea) dan stimulasi arus bolak-balik (ACS) transorbital atau transkranial (melalui elektroda di dekat mata). Kami meninjau studi terkontrol plasebo (sham-controlled) mengenai metode-metode ini pada glaucoma, mekanisme yang diusulkan, parameter stimulasi umum, dan efek yang diamati pada penglihatan (lapang pandang dan sensitivitas kontras), ditambah masalah praktis keamanan dan ketersediaan.

Bagaimana Stimulasi Listrik Dapat Membantu?

Penelitian eksperimental menunjukkan beberapa cara arus pendek dapat meningkatkan kelangsungan hidup dan plastisitas saraf. Salah satu jenis efek adalah upregulasi neurotropik: stimulasi mendorong retina dan saraf optik untuk menghasilkan faktor pertumbuhan yang menutrisi neuron. Misalnya, pada model cedera optik hewan, TES atau ACS meningkatkan kadar neurotrofin seperti faktor neurotropik turunan otak (BDNF), faktor neurotropik silia (CNTF), dan faktor pertumbuhan seperti insulin (IGF-1) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). BDNF khususnya sangat penting untuk kelangsungan hidup sel ganglion retina (RGC) dan plastisitas sinaptik, sehingga upregulasinya dapat membantu “menghidupkan kembali” sel-sel yang tidak berfungsi namun masih hidup. Dalam satu penelitian, arus bolak-balik yang diterapkan pada tikus yang cedera meningkatkan BDNF dan CNTF di mata (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Stimulasi listrik juga tampaknya memicu sinyal anti-apoptosis (anti-kematian sel). Analisis gen pada retina hewan pengerat setelah TES menunjukkan downregulasi faktor-faktor apoptosis dan upregulasi protein kelangsungan hidup sel (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Misalnya, TES dapat meningkatkan Bcl-2 (protein anti-apoptosis) dan menurunkan Bax (protein pro-apoptosis) dalam sel retina (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Secara praktis, pergeseran molekuler ini berkorelasi dengan kelangsungan hidup neuron yang lebih besar: dalam model cedera glaucoma, mata yang diobati dengan TES memiliki RGC yang bertahan hidup secara signifikan lebih banyak satu bulan pasca-cedera dibandingkan mata yang tidak diobati, bersama dengan kadar IL-10 anti-inflamasi yang lebih tinggi dan aktivitas NF-κB yang lebih rendah (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Dengan kata lain, impuls listrik menekan peradangan yang merusak dan jalur kematian sel, membantu melestarikan RGC (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Akhirnya, stimulasi listrik dapat melibatkan plastisitas kortikal. Glaucoma menghilangkan masukan ke otak dari saraf optik yang rusak, namun beberapa jalur visual tetap utuh (“penglihatan residual”). Dengan mengirimkan arus ritmis ke mata, rtACS dapat melatih gelombang otak (terutama osilasi pita alfa) di korteks visual, berpotensi mengaktifkan kembali sirkuit yang jarang digunakan. Dalam satu uji coba terkontrol, penulis studi mencatat bahwa peningkatan penglihatan yang diklaim dari 10 Hz ACS disebabkan oleh “peningkatan sinkronisasi neuronal dan aktivitas osilasi koheren melalui entrainment frekuensi alfa” di korteks oksipital (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Ide yang terinspirasi neuromodulasi semacam ini – meningkatkan konektivitas otak dengan input yang bertahan – sedang aktif dipelajari, meskipun bukti pada pasien glaucoma masih tidak langsung (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Singkatnya, data laboratorium menunjukkan stimulasi listrik dapat mendorong neuroproteksi dengan (1) meningkatkan faktor pertumbuhan seperti BDNF, (2) memblokir sinyal kematian sel (misalnya dengan upregulasi Bcl-2), (3) mengurangi peradangan, dan (4) memanfaatkan plastisitas otak. Efek-efek ini bersifat hipotetis pada manusia, tetapi memberikan dasar pemikiran untuk uji klinis.

Studi Klinis

Stimulasi Listrik Transkornea (TES)

Dalam TES, kontak konduktif (seperti elektroda lensa kornea) mengirimkan impuls singkat atau arus sinusoidal melalui kornea ke retina. Pada glaucoma, sebagian besar studi TES berskala kecil dan bersifat pendahuluan. Satu seri kasus percontohan Jepang merawat lima mata (empat pria) dengan glaucoma sudut terbuka melalui sesi TES 30 menit setiap triwulan selama beberapa tahun (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Dalam studi yang tidak terkontrol tersebut, jumlah stimulasi kumulatif sangat berkorelasi dengan lapang pandang yang lebih baik: mata yang menerima lebih banyak sesi menunjukkan peningkatan yang lebih besar dalam defek rata-rata (MD) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Namun, tanpa kelompok kontrol, ini bisa mencerminkan perubahan inheren yang lambat atau efek pembelajaran. Sebaliknya, RCT terkontrol plasebo dari TES pada 14 pasien glaucoma tidak menemukan manfaat lapang pandang yang signifikan (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Dalam uji coba tersebut, “dosis” TES adalah sesi 30 menit mingguan selama 6 minggu pada 66% atau 150% dari ambang phosphene, dan hasilnya (ketajaman penglihatan dan lapang pandang Humphrey) tidak berbeda dari plasebo (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Tidak ada efek samping serius yang terjadi, dan selain satu perdarahan diskus optik spontan (pada mata kontrol), tidak ada sinyal keamanan yang muncul (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov).

Seri kecil lainnya (K. Ota 2018) mengikuti lima mata dengan TES suprathreshold setiap triwulan selama ~4 tahun; ini menunjukkan peningkatan MD bertahap yang proporsional dengan jumlah perawatan (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Sejauh ini, bukti untuk TES pada glaucoma beragam: beberapa studi kasus kecil mengisyaratkan stabilisasi atau sedikit peningkatan lapang pandang dengan sesi berulang (pmc.ncbi.nlm.nih.gov), tetapi satu-satunya RCT yang diterbitkan tidak mengkonfirmasi efek tersebut (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Yang penting, tidak ada studi TEC yang membandingkan lebih dari beberapa bulan atau menguji retensi manfaat jangka panjang.

Parameter TES tipikal dalam uji coba glaucoma adalah sekitar 20–30 menit per sesi, sering diberikan mingguan atau bulanan, dengan arus yang disesuaikan untuk menginduksi phosphene. (Misalnya, satu protokol menggunakan pulsa bifasik 20 Hz pada tingkat ambang phosphene setiap subjek selama 30 menit sekali seminggu (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov).) Tidak ada standar dosis-respons yang ditetapkan, dan perangkat bervariasi. Pada tahun 2025, TES untuk glaucoma masih bersifat eksperimental dan hanya ditawarkan dalam uji coba atau klinik khusus.

Stimulasi Arus Bolak-balik Transorbital/Transkranial (rtACS)

Pendekatan alternatif adalah ACS transorbital non-invasif: elektroda ditempatkan pada kulit di sekitar mata (seringkali dalam bingkai mirip kacamata) untuk mengirimkan arus bolak-balik yang lemah ke jalur visual. Selama dekade terakhir, beberapa uji coba terkontrol plasebo telah mempelajari rtACS pada neuropati optik (biasanya diagnosis campuran), termasuk beberapa yang berfokus pada glaucoma.

Sebuah uji coba acak yang menjadi tonggak sejarah (Gall et al., 2016) melibatkan 82 pasien dengan berbagai neuropati optik buta parsial dan menerapkan rtACS setiap hari selama 10 hari kerja berturut-turut. Kelompok yang diobati menunjukkan peningkatan rata-rata 24% dalam sensitivitas lapang pandang (defek rata-rata) dibandingkan dengan garis dasar, bertahan setidaknya dua bulan (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Ini secara signifikan lebih baik daripada plasebo. (Studi ini mencakup beberapa pasien glaucoma, tetapi juga penyebab lain kehilangan lapang pandang.) Analisis retrospektif jangka panjang tindak lanjut dari banyak pasien juga menemukan bahwa hampir dua pertiga mata yang diobati “menghentikan” progresinya selama ~1 tahun setelah menjalani kursus rtACS serupa (pmc.ncbi.nlm.nih.gov): MD median membaik dari 14,0 menjadi 13,4 dB (p<0,01) selama satu tahun, dengan sekitar 63% mata menunjukkan MD stabil atau lebih baik (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Sebagai perbandingan, pasien glaucoma umumnya mengalami penurunan sekitar ~0,5 dB per tahun, sehingga stabilitas ini patut dicatat.

Namun, studi lain telah meredakan antusiasme. Sebuah RCT yang lebih kecil (Ramos-Cadena et al., 2024) pada 16 pasien glaucoma lanjut menerapkan 10 sesi rtACS selama 2 minggu (gelombang sinus 10 Hz pada 0,45–1,5 mA melalui elektroda dahi/pipi) dan menindaklanjuti hingga 1 bulan (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Uji coba tersebut menemukan tidak ada perubahan signifikan dalam tes penglihatan objektif – baik ketajaman penglihatan, sensitivitas kontras, maupun MD lapang pandang Humphrey tidak membaik di luar plasebo (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). (Kelompok plasebo sebenarnya menunjukkan sedikit peningkatan lapang pandang awal yang kemudian surut, menunjukkan efek praktik (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).) Kelompok yang diobati memang melaporkan kualitas hidup yang lebih tinggi yang dilaporkan pasien terkait dengan penglihatan (aktivitas jarak dekat, ketergantungan, kesehatan mental) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov), tetapi tanpa peningkatan fungsional yang menyertainya. Patut dicatat, tidak ada efek samping serius yang terjadi pada pasien-pasien ini, dan hanya sensasi kesemutan ringan atau phosphene yang dilaporkan (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Singkatnya, besarnya manfaat dalam uji coba rtACS bersifat sederhana dan tidak konsisten. Peningkatan VF 24% pada studi Gall terdengar besar, tetapi ini merupakan peningkatan relatif rata-rata yang hanya bertahan beberapa bulan (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Sebaliknya, uji coba double-masked Ramos-Cadena tidak melihat manfaat lapang pandang atau kontras yang signifikan selama 1–4 minggu (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Demikian pula, kohort “kehidupan nyata” Jerman tahun 2021 menyarankan stabilisasi (tidak ada penurunan rata-rata) selama 1 tahun (pmc.ncbi.nlm.nih.gov), tetapi tanpa kelompok kontrol ini sebagian dapat mencerminkan variabilitas yang diharapkan. Dalam praktiknya, setiap peningkatan lapang pandang yang dilaporkan dengan rtACS adalah kecil (beberapa desibel) dan berumur pendek, seringkali menghilang setelah beberapa minggu jika terapi tidak diulang. Perubahan sensitivitas kontras bahkan kurang jelas: dalam RCT 2024, tidak ada kelompok yang menunjukkan peningkatan ambang kontras yang terukur (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Masalah utama adalah efek plasebo/praktik. Melakukan tes perimetri berulang itu sendiri dapat menghasilkan peningkatan “pembelajaran” kecil. Dalam studi Ramos-Cadena, kelompok plasebo mengalami peningkatan lapang pandang sementara yang kemudian menurun, menggambarkan fenomena ini (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Oleh karena itu, setiap peningkatan lapang pandang yang sederhana dengan stimulasi nyata harus dinilai terhadap apa yang terjadi pada kelompok kontrol. Sejauh ini, hanya sedikit uji coba yang cukup besar untuk menilai hal ini – dan hasilnya beragam. Secara keseluruhan, terapi mengklaim peningkatan statistik dibandingkan plasebo dalam beberapa studi (misalnya Gall 2016 (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)) tetapi tidak pada studi lain (misalnya Ramos 2024 (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)). Signifikansi klinis (seberapa jauh pasien dapat melihat lebih baik) dari peningkatan sederhana yang dilaporkan masih belum pasti.

Parameter rtACS tipikal dalam studi glaucoma kira-kira: 10 sesi, masing-masing ~25–40 menit, arus bolak-balik intensitas rendah (di bawah 2 mA) pada ~5–20 Hz. Misalnya, Ramos-Cadena menggunakan gelombang sinus 10 Hz dengan amplitudo yang meningkat secara bertahap (0,45–1,5 mA) selama 5 hari berturut-turut (masing-masing 30 menit), kemudian 5 hari lagi masing-masing 40 menit (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Protokol lain memiliki frekuensi yang bervariasi (seringkali ~10 Hz, kadang-kadang pita bergantian hingga 37 Hz) dan penempatan elektroda. Dalam praktiknya, peneliti memilih arus yang cukup kuat untuk memunculkan phosphene (kilatan singkat) pada pasien.

Keamanan

Di seluruh uji coba, stimulasi listrik telah ditoleransi dengan baik. Dalam RCT TES, tidak ada efek samping serius terkait perawatan yang terjadi (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Efek samping utama bersifat ringan: kesemutan atau kedutan kelopak mata, beberapa pasien dapat merasakan arus atau sedikit sakit kepala selama stimulasi. Uji coba rtACS 2024 melaporkan tidak ada efek samping serius sama sekali (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Bahkan, di Eropa lebih dari 1.000 pasien telah menerima kursus rtACS 10 hari (10×60 menit) di bawah pengawasan medis, dengan nol laporan bahaya serius (www.ophthalmologytimes.com). Secara keseluruhan, risiko bagi pasien tampaknya dapat diabaikan selain ketidaknyamanan sementara – salah satu alasan metode ini menarik bagi pasien yang haus akan terapi baru.

Terapi Generasi Selanjutnya

Perangkat dan ketersediaan: Saat ini, stimulasi listrik untuk glaucoma sebagian besar merupakan layanan klinis penelitian atau khusus. Satu sistem komersial, Eyetronic Nextwave, menghantarkan ACS transorbital melalui kacamata dan memiliki tanda CE di Eropa untuk semua neuropati optik (termasuk glaucoma) (ichgcp.net). Ini digunakan di Jerman dan beberapa negara lain, meskipun tidak ditanggung asuransi, sehingga pasien biasanya membayar sendiri. Di AS, terapi Eyetronic hanya tersedia dalam uji klinis. Terutama, Dr. Sunita Radhakrishnan (Glaucoma Center of SF) baru-baru ini merawat pasien AS pertama dalam uji coba tersebut (www.ophthalmologytimes.com). Uji coba Eyetronic yang terdaftar merencanakan 10 sesi stimulasi 1 jam (setiap hari) dan akan melacak lapang pandang Humphrey selama satu tahun (ichgcp.net).

Pendekatan penelitian “generasi selanjutnya” lainnya meliputi stimulator implan. Misalnya, sebuah studi praklinis baru-baru ini menguji implan retina suprachoroidal (susunan elektroda yang ditempatkan antara retina dan koroid) yang memberikan pulsa berkelanjutan (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Pada kucing, stimulasi suprathreshold kronis melalui implan ini tidak menyebabkan kerusakan retina atau masalah keamanan (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Dengan demikian, perangkat implan suatu hari nanti mungkin dapat menyediakan arus neuroprotektif berkelanjutan tanpa memerlukan kunjungan klinik setiap hari (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Sementara itu, uji coba seperti studi GREAT Hong Kong sedang mengeksplorasi stimulator transkranial yang dikenakan di kepala yang dipasangkan dengan pelatihan penglihatan (pembelajaran perseptual) untuk meningkatkan penglihatan residual apa pun. Singkatnya, upaya sedang dilakukan untuk membuat neurostimulasi lebih personal (misalnya penempatan elektroda yang disesuaikan MRI (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)) dan mudah digunakan.

Kesimpulan

Terapi stimulasi listrik menawarkan strategi peningkatan sinyal yang menarik untuk glaucoma, tetapi masih belum pasti apakah mereka mencapai neurorestorasi sejati. Studi awal menunjukkan kadang-kadang ada peningkatan kecil pada lapang pandang dan penglihatan yang dilaporkan pasien, tetapi hasilnya tidak konsisten, dan peningkatan (jika ada) biasanya berumur pendek. Dasar ilmiah (upregulasi BDNF, anti-apoptosis, plastisitas kortikal) kuat pada hewan (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov), tetapi bukti pada pasien sejauh ini sederhana. Diperlukan lebih banyak uji coba besar terkontrol plasebo untuk menentukan seberapa jauh manfaat terapi ini melebihi plasebo. Untuk saat ini, stimulasi listrik tetap eksperimental – aman tetapi belum terbukti – dan tidak boleh menggantikan pengobatan standar penurunan TIO. Dokter dan pasien harus memantau uji coba yang sedang berlangsung (seperti studi VIRON) untuk bukti yang lebih kuat. Jika terkonfirmasi, neuromodulasi non-invasif dapat menjadi tambahan yang berharga untuk mempertahankan penglihatan di luar kontrol TIO, akhirnya menawarkan pasien glaucoma kesempatan untuk peningkatan penglihatan yang nyata.