Pendahuluan
Uji klinis obat glaukoma (penurun tekanan intraokular) baru seringkali menghentikan sementara obat tetes mata yang sudah digunakan pasien untuk menetapkan tekanan dasar yang jelas sebagai 'tanpa pengobatan'. Ini dikenal sebagai periode washout (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Dengan mengukur tekanan mata setelah menghentikan pengobatan sebelumnya, peneliti dapat secara akurat menilai seberapa besar obat baru menurunkan tekanan. Namun, menghentikan terapi pada pasien menimbulkan kekhawatiran akan keselamatan (tekanan dapat melonjak kembali) dan dapat menyebabkan beberapa orang gagal dalam skrining. Oleh karena itu, uji coba mencakup aturan penyelamatan yang ketat (untuk memulai kembali pengobatan jika tekanan menjadi terlalu tinggi) dan pemantauan yang cermat. Memahami protokol washout dan penyelamatan ini membantu menjelaskan mengapa hasil uji coba mungkin berbeda dari praktik sehari-hari.
Durasi dan Urutan Washout berdasarkan Kelas Obat
Uji coba menggunakan durasi washout yang berbeda untuk kelas obat yang berbeda, berdasarkan berapa lama obat bertahan di mata. Secara umum:
-
Analog Prostaglandin (PGA) (misalnya latanoprost, travoprost, bimatoprost): Periode washout seringkali sekitar 4 hingga 8 minggu. Sebuah tinjauan sistematis menemukan bahwa pasien biasanya kembali ke tekanan dasar sekitar 4–5 minggu setelah menghentikan latanoprost (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Namun, efek PGA dapat bervariasi; satu studi menemukan beberapa pasien masih memiliki tekanan yang sedikit lebih rendah 8 minggu setelah menghentikan latanoprost (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Travoprost dan bimatoprost juga umumnya membutuhkan beberapa minggu; sebagian besar studi menggunakan sekitar 4 minggu, meskipun buktinya terbatas (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Pasien yang menggunakan PGA mungkin menjalani beberapa pemeriksaan hingga 6–8 minggu setelah penghentian.
-
Beta-blocker (misalnya timolol): Ini biasanya di-washout dengan menghentikan tetes mata selama 4 minggu. Penelitian menunjukkan bahwa jeda 2 minggu biasanya terlalu singkat (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Setelah menghentikan timolol, tekanan seringkali kembali mendekati tekanan dasar yang lebih tinggi pada minggu ke-3 hingga ke-4.
-
Agonis Alfa-2 (brimonidin): Ini seringkali membutuhkan penghentian sekitar 4–5 minggu. Dalam satu uji coba, 15 pasien melakukan washout brimonidin selama 5 minggu untuk mencapai tekanan dasar (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).
-
Inhibitor Anhidrase Karbonat (CAI) (dorzolamide, brinzolamide): Meskipun kurang banyak diteliti, uji coba umumnya menggunakan penghentian sekitar 2–4 minggu, karena efeknya berkurang lebih cepat daripada PGA.
-
Miotik (misalnya pilocarpine): Ini memiliki durasi efek yang sangat singkat. Biasanya jeda 1–2 minggu sudah cukup. (Miotik jarang digunakan jangka panjang saat ini.)
Dalam uji coba di mana pasien menggunakan lebih dari satu obat, protokol mungkin menghentikan semua tetes mata sekaligus atau terkadang secara bertahap. Biasanya semua obat sebelumnya dihentikan bersamaan dan waktu yang cukup diberikan agar obat yang paling lambat membersihkannya. Durasi washout di atas dipilih agar sebagian besar pasien kembali ke TIO 'tanpa pengobatan' yang sebenarnya. Seperti yang dicatat oleh Stewart et al., washout yang terlalu singkat mungkin membuat obat baru terlihat kurang efektif, sementara washout yang terlalu panjang hanya memperpanjang tekanan berisiko tinggi (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).
Stewart dan rekan-rekannya menemukan, misalnya, bahwa menghentikan brimonidin membutuhkan sekitar 5 minggu untuk kembali ke tekanan dasar, sedangkan menghentikan latanoprost kadang-kadang membutuhkan waktu hingga 8 minggu (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). (Mereka juga menunjukkan bahwa efek travoprost belum sepenuhnya hilang setelah 2 minggu (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).) Karena bukti terbatas, banyak uji coba hanya mengikuti 'standar industri' (seringkali washout 4–6 minggu untuk PGA dan 4 minggu untuk obat-obatan lama) berdasarkan data ini dan data lainnya.
Kriteria Penyelamatan dan Pemantauan Keamanan
Selama washout, keselamatan pasien adalah yang terpenting. Uji coba menetapkan kriteria penyelamatan untuk menentukan kapan terapi harus dimulai kembali. Penyelamatan mencegah TIO tinggi yang berbahaya secara berkelanjutan.
Aturan umum adalah: jika tekanan naik kembali ke tekanan dasar asli pasien (atau melebihi ambang batas yang telah ditetapkan), obat sebelumnya segera diberikan kembali (clinicaltrials.gov). Misalnya, sebuah studi tentang penghentian PGA meminta pasien untuk melanjutkan tetes mata jika tekanan mereka kembali ke tingkat pra-studi pada titik mana pun (clinicaltrials.gov). Uji coba lain menetapkan nilai TIO 'batas' tertentu (seringkali sekitar 30–32 mmHg). Jika setelah washout tekanan pasien melebihi batas keamanan ini, mereka dikeluarkan atau diberikan pengobatan segera alih-alih melanjutkan uji coba. Faktanya, beberapa protokol mensyaratkan bahwa setelah washout, pasien yang terdaftar harus memiliki TIO dalam rentang tertentu (misalnya ≥22 dan ≤32 mmHg) (www.clinicaltrialsregister.eu); siapa pun di atas 32 mmHg akan dikecualikan. Ini melindungi pasien dari tekanan yang sangat tinggi.
Pemantauan keamanan selama washout sangat intensif. Peserta biasanya menemui dokter beberapa kali (kadang-kadang setiap hari atau setiap minggu) untuk memeriksa TIO dan kesehatan mata. Sebagai contoh, uji coba Mont Blanc mengukur tekanan pada tiga waktu dalam sehari (8 pagi, 10 pagi, 4 sore) pada dua kunjungan berturut-turut setelah washout (clinicaltrials.gov), memastikan tidak ada lonjakan berbahaya yang terlewatkan. Pasien diinstruksikan untuk segera melaporkan gejala (seperti nyeri mata atau perubahan penglihatan). Beberapa protokol bahkan menyediakan informasi kontak darurat jika pasien mengalami tanda-tanda yang mengkhawatirkan (clinicaltrials.gov).
Selain itu, bidang visual atau pemeriksaan saraf optik dapat dipantau pada tekanan dasar dan kunjungan selanjutnya, memastikan keamanan jangka panjang (meskipun ini lebih merupakan pemeriksaan keamanan berkelanjutan daripada spesifik washout). Kuncinya adalah bahwa uji coba harus menyeimbangkan pembelajaran tentang obat baru dengan potensi bahaya akibat penghentian terapi. Pemeriksaan TIO yang sering dan ambang batas yang ketat meminimalkan risiko.
Obat-obatan Konkomitan yang Diizinkan
Selain obat yang sedang diteliti, sebagian besar uji coba hanya mengizinkan obat-obatan yang tidak menurunkan TIO. Obat tambahan yang umumnya diizinkan termasuk pelumas mata (air mata buatan), tetes alergi (jika diperlukan), atau perawatan untuk masalah mata yang tidak terkait, karena ini tidak memengaruhi tekanan. Obat-obatan sistemik (untuk masalah kesehatan lain) umumnya diizinkan kecuali jika diketahui memengaruhi TIO. Sebaliknya, tidak ada tetes glaukoma lain atau obat penurun tekanan sistemik yang diizinkan selama uji coba. Ini memastikan bahwa setiap perubahan tekanan hanya mencerminkan obat penelitian. Setiap protokol menjelaskan obat yang diizinkan versus yang dilarang. Misalnya, sebagian besar protokol melarang steroid okular (yang meningkatkan TIO) dan obat penurun TIO tambahan apa pun. Dalam praktiknya, pasien biasanya dapat terus menggunakan tetes mata kering, obat-obatan terkontrol untuk kondisi lain, atau yang dibutuhkan untuk kesehatan umum, tetapi tidak ada obat glaukoma tambahan.
Tingkat Kegagalan Skrining dan Dampak Keamanan Pasien
Persyaratan washout yang ketat secara signifikan memengaruhi siapa yang dapat bergabung dalam uji coba. Banyak uji coba melakukan washout sebelum skrining akhir: pasien menghentikan tetes mata mereka selama periode yang diperlukan, kemudian dokter memeriksa TIO mereka. Jika tekanan terlalu tinggi atau terlalu rendah, atau tidak memenuhi kriteria protokol, pasien 'gagal skrining' dan tidak dapat mendaftar. Misalnya, satu uji coba mensyaratkan TIO pasca-washout antara 22 dan 32 mmHg (www.clinicaltrialsregister.eu). Pasien yang berada di luar rentang tersebut dikecualikan. Analisis Johnson dan Jampel terhadap uji coba besar menemukan bahwa pasien yang menggunakan beberapa obat seringkali mengalami peningkatan TIO yang sangat besar setelah washout (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Pasien semacam itu lebih mungkin mencapai batas dan gagal pendaftaran.
Dalam praktiknya, washout yang panjang dan batas tekanan yang ketat dapat menyebabkan tingkat kegagalan skrining yang tinggi. Beberapa pasien tidak dapat mentolerir penghentian tetes mata cukup lama (tekanan mereka menjadi terlalu tinggi). Lainnya mungkin tidak memiliki glaukoma yang cukup parah (tekanan terlalu rendah tanpa obat) dan dikecualikan pada batas bawah. Kriteria ini melindungi keselamatan pasien tetapi dapat membuat uji coba kurang mencerminkan semua pasien glaukoma. Mereka yang paling berisiko dari washout (misalnya menggunakan 3–4 obat) mungkin kurang terwakili, karena mereka gagal skrining atau membutuhkan penyelamatan dini (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov) (www.clinicaltrialsregister.eu).
Yang terpenting, washout yang ketat mengurangi risiko dalam uji coba itu sendiri. Dengan mengecualikan siapa pun yang tekanan matanya melonjak sangat tinggi dan berbahaya, uji coba menghindari memaparkan sukarelawan pada glaukoma yang tidak terkontrol dalam waktu lama. Ini menjaga peserta lebih aman, tetapi juga berarti hasil uji coba berasal dari kelompok yang agak terpilih (yang mampu memenuhi kriteria washout).
Penerapan Estimasi Efikasi di Dunia Nyata
Protokol washout dapat membuat hasil uji coba terlihat optimis dibandingkan dengan penggunaan 'dunia nyata'. Dalam uji coba, TIO dasar diukur setelah menghentikan semua obat sebelumnya, sehingga secara artifisial lebih tinggi daripada tekanan pasien yang diobati sehari-hari. Efek obat baru (misalnya, penurunan 8–10 mmHg) oleh karena itu dihitung dari tekanan dasar yang tinggi ini (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Dalam praktiknya, pasien sering menambahkan obat baru di atas terapi yang sudah ada (tanpa washout). Tekanan awal mereka akan lebih rendah, dan penurunan tambahan dari obat baru akan lebih kecil.
Misalnya, Johnson dan Jampel menemukan bahwa pasien yang menggunakan 1 atau 2 tetes mata glaukoma biasanya mengalami peningkatan TIO sekitar 6–7 mmHg setelah washout (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Jika obat baru kemudian menurunkan tekanan sebesar 8 mmHg dari tekanan dasar (mentah, tanpa pengobatan) tersebut, seorang pasien yang sudah menggunakan satu tetes mata mungkin hanya mendapatkan penurunan tambahan bersih 2–3 mmHg ketika obat tersebut ditambahkan (karena tekanan dasar yang diobati mereka adalah 6–7 mmHg lebih tinggi daripada tekanan dasar uji coba). Memang, beberapa uji coba sekarang mengukur kedua skenario. Dalam studi fase II Qlaris QLS-111, satu uji coba (Osprey) mendaftarkan pasien setelah washout penuh dan menemukan TIO setiap pasien turun sekitar 3,7 mmHg hanya dengan QLS-111 (www.clinicaltrialsarena.com). Uji coba lain (Apteryx) menambahkan QLS-111 di atas latanoprost dan menemukan penurunan tambahan 3,2–3,6 mmHg di atas apa yang disediakan oleh latanoprost saja (www.clinicaltrialsarena.com). Hasil aditif ini (sekitar 3–4 mmHg) lebih kecil daripada angka penurunan penuh yang mungkin dikutip jika dimulai dari tekanan dasar tanpa pengobatan.
Oleh karena itu, estimasi efikasi dari uji coba washout cenderung melebih-lebihkan penurunan TIO aktual pada pasien yang sudah mengonsumsi obat. Dokter dan pasien harus menyadari bahwa 'penurunan 10 mmHg' dalam konteks uji coba mungkin berarti peningkatan yang lebih sederhana dalam praktiknya. Penting bagi dokter untuk melihat bagaimana uji coba mendefinisikan 'tekanan dasar' dan apakah data dari studi add-on tersedia.
Kesimpulan
Aturan washout dan penyelamatan adalah bagian penting dari uji coba obat glaukoma, yang dirancang untuk memastikan pengukuran tekanan dasar yang akurat dan keselamatan pasien. Kelas obat yang berbeda memerlukan durasi washout yang berbeda (seringkali 4–6 minggu untuk prostaglandin, sekitar 4 minggu untuk timolol, dll.) untuk menghilangkan efek sisa (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Uji coba dengan cermat memantau TIO selama periode ini dan menyelamatkan pasien jika tekanan naik terlalu tinggi (clinicaltrials.gov). Prosedur ini memang meningkatkan kegagalan skrining (pasien dengan lonjakan TIO ekstrem dikecualikan) tetapi menjaga keamanan subjek (www.clinicaltrialsregister.eu). Terakhir, karena tekanan dasar uji coba diperbesar oleh washout, penurunan tekanan yang terlihat dalam studi mungkin melebihi apa yang akan dialami pasien pada terapi tambahan. Dengan kata lain, kontrol TIO di dunia nyata mungkin tampak kurang dramatis dibandingkan angka-angka uji coba (www.clinicaltrialsarena.com) (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Pasien dan dokter harus mengingat hal ini saat mempertimbangkan pengobatan glaukoma baru.