Peptida Endothelin-1 dan Glaukoma: Menargetkan Jalur Bermasalah
Glaukoma adalah penyakit mata di mana saraf optik rusak, seringkali karena tekanan tinggi di dalam mata. Perawatan standar berfokus pada penurunan tekanan intraokular (TIO). Namun, dokter semakin menyadari bahwa aliran darah yang buruk dan faktor-faktor lain juga berkontribusi pada kerusakan saraf. Salah satu molekul yang sedang diteliti adalah endothelin-1 (ET-1). ET-1 adalah peptida alami (protein kecil) yang dibuat oleh sel-sel pembuluh darah dan jaringan mata yang merupakan vasokonstriktor paling kuat dalam tubuh (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Dengan kata lain, ia sangat menyempitkan pembuluh darah. Ketika kadar ET-1 tinggi, pembuluh darah retina dan saraf optik dapat mengencang, mengurangi oksigen dan nutrisi ke saraf optik. Dengan cara ini, terlalu banyak ET-1 dapat “menekan” serat saraf optik dan berkontribusi pada kerusakan glaukoma (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Faktanya, banyak penelitian menemukan ET-1 meningkat dalam darah dan cairan mata pasien glaukoma (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Di sini kami menjelaskan apa yang dilakukan ET-1 di mata, merangkum bukti yang mengaitkan ET-1 dengan kerusakan glaukoma, dan membahas kemungkinan perawatan yang menghambat jalurnya (daripada menggunakan ET-1 itu sendiri sebagai obat).
Apa Itu Endothelin-1 dan Bagaimana Pengaruhnya Terhadap Mata?
Endothelin-1 (ET-1) dibuat oleh sel-sel yang melapisi pembuluh darah di seluruh tubuh, dan membantu mengatur tekanan serta aliran darah normal. Di mata, ET-1 diproduksi di beberapa tempat: retina, pembuluh darah mata, epitel pigmen retina, kepala saraf optik, dan struktur yang menghasilkan serta mengalirkan cairan (humor akuos) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Dalam kondisi normal, ET-1 menjaga keseimbangan: ia mengencangkan pembuluh darah saat dibutuhkan dan melepaskannya saat sinyal lain masuk.
Namun, ET-1 adalah vasokonstriktor yang sangat kuat. Rosenthal dan Fromm menggambarkan ET-1 sebagai “peptida vasoaktif paling ampuh yang diketahui hingga saat ini” (pmc.ncbi.nlm.nih.gov), yang berarti tidak ada bahan kimia tubuh yang menyempitkan pembuluh darah lebih kuat. Pada pembuluh darah kecil di mata, ET-1 yang terlalu aktif dapat secara serius mengurangi aliran darah. Misalnya, jika ET-1 meningkat, ia menyebabkan vasokonstriksi (penyempitan) pembuluh darah di retina dan kepala saraf optik (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Hal ini dapat memicu iskemia (pasokan darah rendah) pada saraf optik. Seiring waktu, kekurangan oksigen dan nutrisi tersebut dapat melukai atau membunuh sel ganglion retina (sel saraf di retina yang seratnya membentuk saraf optik). Rosenthal dkk. mencatat bahwa iskemia semacam itu “diperkirakan berkontribusi pada degenerasi sel ganglion retina” pada glaukoma (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).
ET-1 juga mempengaruhi drainase cairan di mata. Humor akuos (cairan di mata) biasanya mengalir keluar melalui jaringan spons yang disebut trabecular meshwork. ET-1 membuat sel-sel meshwork tersebut berkontraksi (pmc.ncbi.nlm.nih.gov), yang dapat mengurangi aliran keluar dan berpotensi menaikkan tekanan mata. Memang, tinjauan Rosenthal menunjukkan bahwa penghambatan ET-1 dapat menurunkan TIO dan melindungi saraf (pmc.ncbi.nlm.nih.gov), meskipun tidak semua penelitian sepakat mengenai efek tekanan ET-1. Singkatnya, terlalu banyak ET-1 dapat sedikit meningkatkan tekanan mata dan juga menjepit pasokan darah mata, menciptakan “pukulan ganda” pada saraf optik.
Bukti yang Mengaitkan ET-1 dengan Kerusakan Glaukoma
Banyak studi klinis menemukan bahwa kadar ET-1 lebih tinggi pada glaukoma. Misalnya, sebuah meta-analisis baru-baru ini menggabungkan data dari lebih dari 1.000 pasien glaukoma dan orang sehat. Ditemukan bahwa plasma ET-1 secara signifikan lebih tinggi pada pasien dengan glaukoma sudut terbuka primer, tekanan normal, dan sudut tertutup dibandingkan dengan kelompok kontrol (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Perbedaan tersebut cukup besar sehingga ET-1 yang tinggi dapat dianggap sebagai faktor risiko glaukoma. Tinjauan meta lainnya yang khusus membahas glaukoma tekanan normal dan sudut terbuka melaporkan tren yang sama: pasien NTG dan POAG memiliki ET-1 yang meningkat secara signifikan dalam darah mereka (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Secara sederhana, hampir semua jenis pasien glaukoma (bahkan yang memiliki TIO “normal”) cenderung memiliki ET-1 yang bersirkulasi lebih banyak daripada orang tanpa glaukoma (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).
Peningkatan ini terlihat tidak hanya dalam darah tetapi juga di dalam mata. Cairan intraokular (humor akuos) ET-1 juga lebih tinggi pada glaukoma (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Misalnya, Lampsas dkk. menemukan bahwa pasien POAG memiliki ET-1 yang jauh lebih tinggi dalam cairan mata mereka dibandingkan dengan kelompok kontrol (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). (ET-1 yang lebih tinggi dalam cairan mata berarti bahkan jaringan mata lokal pun terpapar lebih banyak sinyal vasoaktif.) Temuan-temuan ini menunjukkan pola yang konsisten: pasien glaukoma seringkali memiliki sistem ET-1 yang terlalu aktif.
Percobaan hewan mendukung temuan manusia ini. Dalam model laboratorium, penambahan ET-1 ke mata menyebabkan kerusakan saraf. Misalnya, penyuntikan ET-1 ke mata tikus menyebabkan sekitar 40% kehilangan sel ganglion retina dalam hitungan hari (www.frontiersin.org). Mereka juga melihat penebalan dan cedera pada diskus optikus. Dalam penelitian tersebut, tikus yang diberi obat macitentan (penghambat reseptor ET-1) sebelum injeksi ET-1 mempertahankan hampir semua RGC mereka – seolah-olah terlindungi (www.frontiersin.org). Dalam model glaukoma tikus lain (di mana TIO secara kronis ditingkatkan), pengobatan dengan macitentan setelah peningkatan tekanan masih menyelamatkan banyak sel. (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Dalam penelitian tersebut, tikus yang tidak diobati kehilangan sebagian besar RGC dan serat saraf optik mereka, sedangkan tikus yang diobati dengan macitentan mempertahankan lebih banyak sel tetap hidup (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Yang penting, perlindungan ini terjadi tanpa menurunkan TIO (macitentan tidak memiliki efek pada TIO dalam penelitian tersebut (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)). Ini menyiratkan bahwa macitentan bertindak melalui aliran darah atau efek neuroprotektif langsung, bukan melalui tekanan. Bersama-sama, hasil hewan ini mengkonfirmasi bahwa ET-1 dapat merusak saraf optik dan bahwa penghambatannya dapat mempertahankan sel-sel penglihatan dalam model.
Bagaimana dengan studi pada manusia? Sejauh ini, belum ada uji coba besar yang menguji penghambat ET-1 untuk mempertahankan penglihatan pada glaukoma. Sebuah studi kecil (Resch dkk., 2009) melihat aliran darah mata. Mereka memberikan bosentan (penghambat reseptor ET-1 ganda) secara oral kepada 14 pasien glaukoma (dan 14 orang sehat) selama 8 hari (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Bosentan biasanya digunakan untuk hipertensi paru, tetapi di sini digunakan untuk menguji efek pada mata. Hasilnya mencolok: arteri dan vena retina melebar sekitar 5–8%, dan aliran darah retina meningkat hingga 45% pada pasien dan kelompok kontrol (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Aliran koroid (lapisan di belakang retina) juga meningkat ~12–17%, dan aliran kepala saraf optik meningkat 11–24% (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Singkatnya, bosentan memperlebar pembuluh darah mata dan sangat meningkatkan sirkulasi. Tim Resch menyimpulkan bahwa “inhibisi ganda reseptor endothelin meningkatkan aliran darah okular” pada glaukoma (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Ini mendukung gagasan bahwa penghambat ET-1 dapat membalikkan penyempitan pembuluh darah pada manusia, meskipun tidak mengukur perubahan dalam penglihatan atau TIO.
Bukti tidak langsung lainnya mengaitkan ET-1 dengan kerusakan glaukoma. Misalnya, glaukoma tekanan normal (NTG) sangat kuat diduga melibatkan masalah vaskular. Beberapa penelitian menemukan pasien NTG dengan kadar ET-1 tertinggi juga memiliki defek perfusi terburuk di sekitar saraf optik (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Selain itu, studi genetik telah menunjukkan bahwa orang keturunan Afrika (yang memiliki risiko glaukoma lebih tinggi) juga memiliki kadar ET-1 dasar yang lebih tinggi (pmc.ncbi.nlm.nih.gov), menunjukkan peran ET-1 dapat bervariasi antar populasi. Secara keseluruhan, korelasi klinis dan data laboratorium melukiskan gambaran yang konsisten: ET-1 tampaknya terkait dengan stres saraf optik, terutama pada glaukoma (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).
Menghambat Jalur ET-1: Potensi Pengobatan
Karena ET-1 itu sendiri menyempitkan pembuluh darah dan dapat menekan saraf retina, para peneliti sedang menyelidiki penghambatan jalurnya. (Yang penting, ET-1 itu sendiri bukanlah terapi – itu adalah bagian dari masalah.) Obat-obatan yang disebut antagonis reseptor endothelin mengikat reseptor ET-1 (ETA dan/atau ETB) dan mencegah ET-1 bertindak. Idenya adalah bahwa penghambatan ET-1 dapat menjaga pembuluh darah mata tetap terbuka dan melindungi sel-sel saraf (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (www.frontiersin.org).
Beberapa obat melakukan ini secara sistemik. Misalnya, bosentan (merek Tracleer) menghambat kedua reseptor ETA dan ETB. Dalam studi Resch, obat ini meningkatkan aliran darah mata (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov). Macitentan (merek Opsumit) adalah penghambat ganda lainnya; dalam model glaukoma hewan, obat ini melindungi RGC (www.frontiersin.org) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Ada juga obat yang lebih selektif (seperti ambrisentan hanya untuk ETA), tetapi profilnya serupa. Tidak ada obat ini yang disetujui untuk penggunaan mata – semuanya hanya disetujui FDA untuk hipertensi arteri pulmonal (PAH) atau kondisi terkait.
Ketika mempertimbangkan obat-obatan ini untuk glaukoma, keamanan adalah perhatian utama. Misalnya, bosentan dapat menyebabkan kerusakan hati yang serius dan cacat lahir. Label resmi memperingatkan bahwa bosentan “dapat menyebabkan kerusakan hati” dan hanya diberikan di bawah program ketat dengan tes hati dan kehamilan bulanan (medlineplus.gov). Macitentan agak lebih aman bagi hati tetapi sangat teratogenik. Obat ini hanya diberikan melalui program manajemen risiko yang mengharuskan wanita menggunakan alat kontrasepsi (www.ncbi.nlm.nih.gov). Dengan kata lain, kedua obat memerlukan pemantauan ketat dan merupakan Kategori X dalam kehamilan. Efek samping umum meliputi retensi cairan, sakit kepala, dan dalam kasus bosentan, peningkatan enzim hati (medlineplus.gov) (www.ncbi.nlm.nih.gov). Karena risiko ini, tidak ada obat yang memiliki persetujuan resmi terkait mata, dan penggunaannya untuk glaukoma akan menjadi off-label dan eksperimental.
Meskipun demikian, konsep penghambatan ET-1 tetap menarik. Para peneliti bahkan sedang menjelajahi pemberian obat secara lokal ke mata. Dalam satu percobaan, para ilmuwan mengaplikasikan bosentan sebagai tetes mata pada tikus diabetes. Pengobatan tersebut mencegah neurodegenerasi retina pada retina diabetes (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) – menunjukkan bahwa penghambatan ET-1 topikal dapat melindungi saraf retina dalam model penyakit. (Ini dalam penelitian diabetes, bukan glaukoma, tetapi prinsipnya serupa.) Studi semacam itu mengisyaratkan bahwa formula penghambat ET-1 untuk mata mungkin suatu hari akan dikembangkan. Namun, saat ini, kita tidak memiliki penghambat ET-1 yang tersedia secara komersial yang diformulasikan untuk mata.
Bagaimana dengan hasil penglihatan dan TIO? Sejauh ini, belum ada uji coba glaukoma pada manusia yang menguji penghambat ET-1 untuk mempertahankan penglihatan atau menurunkan TIO. Studi hewan di atas menunjukkan obat-obatan ini melindungi sel-sel saraf, dan satu studi kecil pada manusia menunjukkan peningkatan aliran darah. Dalam studi tikus tersebut, sel-sel saraf terlindungi meskipun TIO tetap tinggi (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)). Ini menunjukkan bahwa penghambat ET-1 dapat bersifat neuroprotektif tanpa harus menurunkan tekanan. Latanoprost dan tetes glaukoma prostaglandin lainnya mungkin sebagian bekerja dengan mengurangi efek ET-1 pada drainase juga (pmc.ncbi.nlm.nih.gov), tetapi perawatan glaukoma klasik tetap berfokus pada tekanan. Untuk saat ini, antagonis ET-1 berada pada tahap penelitian. Dokter tidak menggunakan bosentan, macitentan, atau obat serupa untuk mengobati glaukoma. Pasien yang khawatir tentang aliran darah dapat menyampaikannya kepada dokter mata mereka, tetapi bukti pada manusia masih terbatas.
Kesimpulan
Singkatnya, endothelin-1 adalah vasokonstriktor pembuluh darah yang kuat yang tampaknya berperan dalam glaukoma. Kadar ET-1 yang tinggi ditemukan pada banyak pasien glaukoma, dan eksperimen menunjukkan bahwa ET-1 dapat meningkatkan tekanan mata (sampai batas tertentu) dan secara tajam mengurangi aliran darah retina, menyebabkan kerusakan saraf optik (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (www.frontiersin.org). Studi hewan menunjukkan bahwa penghambatan reseptor ET-1 dapat melindungi sel ganglion retina bahkan ketika tekanan tinggi (www.frontiersin.org) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Sebuah studi kecil pada manusia juga menunjukkan peningkatan aliran darah mata dengan penghambat ET-1 (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov).
Namun, penghambat ET-1 belum menjadi pengobatan glaukoma yang disetujui. Obat-obatan yang diteliti (bosentan, macitentan, dll.) digunakan untuk penyakit paru-paru dan memiliki efek samping yang serius (medlineplus.gov) (www.ncbi.nlm.nlm.nih.gov). Belum ada formulasi oftalmik atau uji coba hasil penglihatan yang ada. Oleh karena itu, penghambatan ET-1 adalah ide eksperimental. Penelitian di masa depan dapat mengembangkan penghambat yang lebih aman atau spesifik untuk mata. Sampai saat itu, perawatan glaukoma standar – tetes penurun TIO, laser atau operasi – tetap menjadi pendekatan yang terbukti. Pasien harus terus mengikuti rekomendasi dokter mereka dan melihat perawatan jalur ET-1 sebagai strategi masa depan yang potensial daripada terapi saat ini.
Sumber: Tinjauan dan studi terbaru tentang ET-1 dalam glaukoma (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov); uji klinis dan eksperimen penghambat ET-1 (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov); label obat dan data keamanan (medlineplus.gov) (www.ncbi.nlm.nih.gov); fisiologi dasar ET-1 dan mata (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).