Pendahuluan

Glaukoma adalah penyakit mata umum yang merusak sel ganglion retina (SGR) – sel-sel saraf yang membawa sinyal visual dari mata ke otak – menyebabkan kehilangan penglihatan yang tidak dapat dipulihkan. Sebagian besar pengobatan berfokus pada penurunan tekanan mata (tekanan intraokular atau TIO), yang memang memperlambat kerusakan pada banyak pasien (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Namun, sebagian besar pasien glaukoma kehilangan penglihatan bahkan ketika TIO mereka normal atau terkontrol dengan baik. Hal ini telah memicu minat besar pada neuroproteksi independen-TIO – terapi yang bertujuan langsung untuk menjaga SGR tetap hidup dengan menargetkan stresor lain. Kerusakan SGR jangka panjang pada glaukoma telah dikaitkan tidak hanya dengan tekanan, tetapi juga dengan aliran darah yang buruk, eksitasi berlebihan oleh bahan kimia otak (eksitotoksisitas), dan stres oksidatif (molekul perusak dalam sel) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Pengobatan baru yang sedang dikembangkan berupaya melindungi SGR melalui beberapa strategi: menstabilkan mitokondria sel (pabrik "energi" SGR), menyediakan faktor neurotropik (sinyal pertumbuhan), mengurangi peradangan, dan menenangkan sel imun yang terlalu aktif (mikroglia). Di bawah ini kami mengulas kandidat tahap akhir utama dalam kategori-kategori ini, menjelaskan mekanisme dan kemajuan uji coba mereka, serta membahas bagaimana desain uji coba dan biomarker modern akhirnya dapat menghasilkan keberhasilan setelah kekecewaan di masa lalu.

Penstabil Mitokondria

SGR memiliki kebutuhan energi yang sangat tinggi. Mitokondria di dalam SGR menghasilkan ATP (energi) tetapi juga dapat menghasilkan radikal bebas yang berbahaya. Obat atau nutrisi yang menstabilkan mitokondria dan meningkatkan metabolisme yang sehat adalah fokus utama. Misalnya, nikotinamida (vitamin B3) adalah prekursor untuk NAD^+, kofaktor yang mendukung produksi energi. Dalam model glaukoma, nikotinamida dosis tinggi sangat melindungi SGR (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Hal ini menyebabkan uji coba besar pada manusia: mulai tahun 2022, penelitian yang dipimpin Inggris ini bertujuan untuk merekrut sekitar 500 pasien selama 4 tahun untuk menguji apakah nikotinamida menunda kehilangan penglihatan (www.ucl.ac.uk). Uji coba ini juga akan mengukur "kekuatan" mitokondria dalam sel darah dan biomarker lainnya (www.ucl.ac.uk). Uji coba kecil awal nikotinamida dosis tinggi sudah mengisyaratkan bahwa beberapa pasien mengalami peningkatan penglihatan (www.ucl.ac.uk). Meskipun menjanjikan, nikotinamida dapat menyebabkan kemerahan atau mual pada dosis yang sangat tinggi, sehingga keamanan uji coba diawasi dengan ketat. Sitikolin (CDP-kolin) adalah peningkat mitokondria lainnya. Ini membantu membangun membran sel dan mendukung metabolisme energi. Studi klinis (sebagian besar di luar AS) melaporkan bahwa suplemen sitikolin (tetes oral atau pil) dapat memperlambat progresi glaukoma atau meningkatkan fungsi visual (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Memang, studi jangka panjang menunjukkan pasien yang diobati memiliki kehilangan lapang pandang yang lebih sedikit dan kualitas hidup yang lebih baik, terlepas dari TIO (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Sitikolin ditoleransi dengan baik, dan bentuk tetes mata sudah terdaftar untuk glaukoma di Eropa. (Berbeda dengan kegagalan di masa lalu, para ahli berharap persetujuan resmi di lebih banyak negara di masa mendatang (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).)

Pendekatan mitokondria lainnya berada pada tahap awal/praklinis. Misalnya, terapi gen NDI1 (AAV-NDI1) secara langsung meningkatkan respirasi mitokondria. Pada tikus glaukoma, satu suntikan mata bulanan AAV-NDI1 melindungi SGR dan meningkatkan respons listriknya (www.mdpi.com). Pendekatan ini menggunakan virus untuk mengirimkan enzim kuat turunan ragi yang bekerja di mitokondria SGR. Perusahaan di baliknya (Vzarii Therapeutics) berencana untuk beralih ke uji coba pada manusia, tetapi ini kemungkinan masih beberapa tahun lagi. Sementara itu, suplemen umum seperti koenzim Q10 (CoQ10) atau piruvat juga diyakini dapat menangkap radikal bebas dan mendukung mitokondria. Studi awal menunjukkan mereka mungkin membantu fungsi SGR, tetapi uji klinis definitif masih tertunda.

Dukungan Neurotropik

Faktor neurotropik adalah protein alami yang “memberi makan” neuron dan menjaganya tetap hidup. Pada glaukoma, transportasi faktor-faktor ini dari otak ke mata terganggu. Memberikan sinyal neurotropik langsung ke mata adalah strategi lain. Misalnya, tetes mata faktor pertumbuhan saraf rekombinan (rhNGF) telah diuji. Dalam uji coba fase 1b baru-baru ini, 60 pasien glaukoma menerima tetes rhNGF dosis tinggi (atau plasebo) selama 8 minggu (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Tujuan utama adalah keamanan dan tolerabilitas. Berita baiknya: tidak ada pasien yang mengalami efek samping serius dari tetes tersebut, dan tidak ada lonjakan tekanan atau perubahan penglihatan berbahaya (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Efek sampingnya ringan (kebanyakan nyeri mata atau alis), dan hanya sekitar 7% pasien yang diobati menghentikan tetes karena ketidaknyamanan (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Dari sisi efikasi, mata yang diobati menunjukkan tren sedikit, tidak signifikan, menuju lapang pandang yang lebih baik dan ketebalan lapisan saraf daripada plasebo, tetapi tidak ada manfaat statistik yang terlihat dalam uji coba singkat dan kecil ini (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Para penulis mencatat bahwa studi yang lebih lama dengan lebih banyak pasien akan diperlukan untuk mengungkapkan manfaat yang jelas (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Namun demikian, hasil ini menandai langkah penting: tetes mata faktor pertumbuhan aman dan mengisyaratkan efek, menyiapkan panggung untuk uji coba neuroproteksi sejati.

Terapi gen juga sedang dipelajari untuk mengirimkan sinyal neurotropik. Salah satu pendekatan inovatif merekayasa versi aktif permanen reseptor BDNF (TrkB) untuk melewati BDNF yang rendah pada mata yang sakit (www.asgct.org) (www.asgct.org). Pada tikus, AAV intravitreal yang membawa reseptor termodifikasi ini (F-iTrkB) membantu mempertahankan SGR dan bahkan merangsang beberapa pertumbuhan kembali akson (www.asgct.org). Terapi gen ini sangat eksperimental dan masih dalam model hewan, tetapi mereka mengilustrasikan bagaimana pemberian dukungan neurotropik langsung di dalam mata suatu hari nanti dapat membantu kelangsungan hidup SGR dan perbaikan saraf. Faktor pertumbuhan lain seperti CNTF (faktor neurotropik siliaris) telah dicoba: kapsul sel yang diimplantasi yang melepaskan CNTF menunjukkan keamanan dalam uji coba awal, meskipun efikasi khusus pada glaukoma belum ditetapkan (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Modulasi Anti-inflamasi dan Mikroglia

Peradangan kronis tampaknya berkontribusi terhadap glaukoma. Secara khusus, sel imun retina (mikroglia) dapat menjadi terlalu aktif dan memangkas sinapsis pada SGR, mempercepat kehilangan sel. Salah satu terapi terkemuka di bidang ini adalah ANX007, fragmen antibodi yang menargetkan protein komplemen C1q. C1q adalah bagian dari sistem "penandaan" imun bawaan tubuh: biasanya ia menandai sinapsis yang lemah untuk dihilangkan oleh mikroglia, tetapi pada glaukoma kelebihan C1q ditemukan pada sinapsis retina, dan model eksperimental menunjukkan bahwa penghapusan C1q secara genetik melindungi SGR (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). ANX007 disuntikkan ke dalam vitreous (di dalam mata) untuk memblokir tindakan C1q.

Uji coba Fase 1 baru-baru ini menguji ANX007 pada 26 pasien glaukoma (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Diberikan suntikan dosis tunggal dan berulang (pada dua tingkat dosis). Hasilnya menggembirakan: tidak ada efek samping serius, dan tidak ada lonjakan signifikan pada tekanan mata akibat suntikan (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Yang penting, analisis menunjukkan bahwa kadar C1q dalam cairan mata (akuos) turun hingga tidak terdeteksi dalam waktu 4 minggu setelah suntikan, menunjukkan keterlibatan target penuh (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Singkatnya, ANX007 ditoleransi dengan baik dan secara efektif menjenuhkan targetnya, mendukung studi lebih lanjut. Uji coba Fase II kini direncanakan untuk melihat apakah suntikan bulanan ANX007 dapat memperlambat progresi glaukoma.

Pendekatan anti-inflamasi lainnya telah dieksplorasi. Misalnya, pengobatan anti-TNF spektrum luas (seperti infliximab) diuji dalam model peradangan saraf optik, dan obat yang lebih kecil seperti minosiklin (antibiotik yang menenangkan mikroglia) menunjukkan hasil yang bervariasi pada hewan pengerat (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Sejauh ini belum ada inhibitor mikroglia kuat yang maju jauh dalam uji coba glaukoma pada manusia. Namun, inhibitor komplemen adalah contoh konkret penerjemahan konsep mikroglia menjadi obat.

Mengapa Uji Coba Dahulu Gagal – dan Apa yang Berubah

Mengingat kebutuhan mendesak, beberapa uji coba neuroprotektif pernah dilakukan beberapa dekade yang lalu – terutama dengan memantin dan dengan brimonidin dosis tinggi – tetapi hasilnya negatif atau tidak meyakinkan. Memantin, obat Alzheimer yang memblokir reseptor NMDA yang terlalu aktif, menunjukkan harapan besar dalam uji hewan. Bahkan, dua uji coba besar selama 4 tahun merekrut 2.298 pasien glaukoma yang mengonsumsi pil memantin (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Yang mengecewakan, obat tersebut tidak memperlambat kehilangan penglihatan dibandingkan plasebo (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Kegagalan ini meredakan antusiasme terhadap neuroproteksi untuk sementara waktu. Para ahli mencatat beberapa alasan: glaukoma berkembang lambat dan bervariasi, sehingga sulit mendeteksi manfaat kecil dalam rentang waktu uji coba yang khas. Selain itu, ukuran hasil yang digunakan (lapang pandang standar dan pemeriksaan diskus optikus) bisa saja bising dan mungkin melewatkan neuroproteksi yang halus.

Uji coba saat ini lebih canggih. Para peneliti menggunakan berbagai endpoint struktural dan fungsional di luar hanya tekanan dan lapang pandang. Misalnya, banyak penelitian sekarang menyertakan pengukuran ketebalan serat saraf retina dengan OCT, elektroretinogram pola (PERG) atau respons negatif fotopik (tes listrik fungsi SGR), dan biomarker lainnya untuk menangkap perubahan awal (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Salah satu teknologi menarik adalah DARC (Deteksi Sel Retina yang Apoptosis): ia menggunakan penanda fluoresen (aneksina A5) untuk membuat gambar SGR yang sekarat pada pasien hidup (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Meskipun belum digunakan secara rutin, uji coba sedang mengeksplorasi DARC sebagai sinyal awal efek obat. Singkatnya, dengan menggabungkan pencitraan canggih dan elektrofisiologi, uji coba baru berharap dapat melihat efek neuroprotektif lebih cepat dan pada kelompok pasien yang lebih kecil.

Linimasa Realistis untuk Persetujuan

Mengingat jalur pengembangan saat ini, persetujuan langsung obat neuroprotektif independen-TIO pada tahun 2025 tidak mungkin. Banyak kandidat baru mencapai tahap uji coba menengah atau akhir. Misalnya, uji coba nikotinamida (vitamin B3) dimulai pada tahun 2022 dan akan berlangsung selama 4 tahun (www.ucl.ac.uk), sehingga hasilnya baru akan diketahui pada pertengahan tahun 2020-an. Hanya jika hasil tersebut sangat positif, pengajuan regulasi akan menyusul, kemungkinan mendorong persetujuan hingga akhir tahun 2020-an. Suplemen seperti sitikolin dan CoQ10 sudah digunakan secara off-label oleh beberapa orang, tetapi mereka belum memiliki persetujuan formal FDA untuk glaukoma; pendaftaran mereka yang luas di Eropa (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) menunjukkan AS mungkin akan mengadopsinya dalam pedoman di masa mendatang. Terapi biologis seperti NGF atau antibodi komplemen menghadapi jalur yang lebih panjang: tetes mata rhNGF akan membutuhkan uji coba Fase II/III yang lebih besar setelah sinyal keamanan yang positif (pmc.ncbi.nlm.nih.gov), dan ANX007 harus membuktikan bahwa ia benar-benar memperlambat glaukoma (Fase II) sebelum kemungkinan tinjauan FDA. Terapi gen (misalnya AAV-NDI1 atau F-iTrkB) kemungkinan akan memakan waktu satu dekade atau lebih untuk diuji pada manusia.

Singkatnya, para peneliti berhati-hati namun optimis. Jalur pengembangan sekarang menargetkan berbagai jalur glaukoma dengan desain uji coba yang lebih cerdas dan pencitraan/biomarker yang lebih baik. Jika endpoint awal seperti penipisan OCT atau fungsi SGR membaik dalam uji coba mendatang, kita mungkin akan melihat perawatan neuroprotektif khusus menjadi kenyataan. Sampai saat itu, pasien harus melanjutkan perawatan penurunan TIO yang terbukti efektif, sementara dokter dan pasien dapat membahas penggunaan off-label suplemen yang aman (seperti vitamin B3 atau sitikolin) berdasarkan kasus per kasus. Laju inovasi yang diperbarui menawarkan harapan bahwa dalam 5–10 tahun ke depan terapi baru akan muncul untuk menjaga penglihatan di luar kontrol tekanan (pmc.ncbi.nlm.nih.gov) (pmc.ncbi.nlm.nih.gov).

Kesimpulan: Melindungi saraf optik pada glaukoma tanpa mengubah tekanan mata telah lama menjadi “cawan suci” (pmc.ncbi.nlm.nih.gov). Jalur pengembangan glaukoma baru-baru ini mencakup pendekatan yang menjanjikan – mulai dari peningkat mitokondria (vitamin B3, sitikolin) hingga faktor pertumbuhan (tetesan seperti NGF) hingga modulator imun (inhibitor komplemen) – yang bertujuan untuk secara langsung mendukung kelangsungan hidup SGR. Uji coba awal menekankan keamanan dan endpoint biomarker, belajar dari kemunduran masa lalu. Meskipun belum ada penyembuhan independen-TIO yang akan segera tersedia, penelitian yang gigih dan desain uji coba yang cerdas (dengan alat pencitraan baru) pada akhirnya dapat membawa perawatan neuroprotektif yang disetujui FDA ke dalam praktik klinis dalam dekade ini.